Вы находитесь на странице: 1из 211

Научные

тренды
продления
жизни
Обзор исследований в области
биологии старения
Научные тренды
продления жизни
Обзор исследований
в области биологии старения
Цель науки –
повышение жизнеспособности человека

Этот обзор охватывает исследования сотен лабораторий, которые


Обзор подготовлен изучают механизмы старения и ведут поиск различных подходов к
по заказу продлению здоровой человеческой жизни.
Группы Росток Информация об уже полученных научных результатах и задачах на
Фондом поддержки научных исследований будущее показывает объективную, мозаичную картину экспериментов,
«Наука за продление жизни» которые ведутся на разных уровнях: молекула, клетка, ткань, орган,
организм.

Несмотря на то, что до сих не существует международной комплексной


программы изучения старения, основные направления исследований,
представленные в этом обзоре, складываются в научные тренды
продления жизни. Их реализация может привести к научному прорыву
в решении проблемы старения.

Изучение механизмов старения и поиск методов продления здоровой


жизни – не только самое перспективное научное направление, но и
самое необходимое для общества, государства и каждого человека.
Общие
вопросы
старения
Раздел 1
А О
нализ изменения функций при старении дним из центральных догматов проявляющиеся в молодости, встречают жесткое ситуации более адекватным решением является
(плодовитости, подвижности, памяти) исследования старения был и остается сопротивление отбора из-за отрицательного вклада быстрое размножение, чтобы успеть оставить
демонстрирует, что различные органы и закон Гомпертца (Gompertz, 1825). в приспособленность (оставление потомства), то потомство до своей гибели. Когда жизненные
ткани подвергаются возрастзависимым В начале XIX века Бенджамин Гомпертц показал, аналогичные мутации, проявляющиеся поздно, условия вида улучшаются (например, выход в
нарушениям с разной скоростью. Кроме что темп смертности человека возрастает относительно нейтральны, поскольку их носители новую экологическую нишу, заселение новых
того, длительность жизни варьирует от особи к экспоненциально, и предположил, что это свойство уже передали гены потомству. местообитаний) и соответственно возрастает
особи, что, по-видимому, обусловлено внешними и касается всех организмов. Он назвал это явление шанс более длительного существования, полезно

Э
стохастическими причинами. «законом смертности». В силу экспоненциальной волюционная концепция Медавара будет переключить баланс в пользу поддержания
природы гомпертцовской кривой выживания получила название «теории накопления жизнеспособности, поскольку в таком случае
Даже генетически сходные или иден- неизбежно наступает момент, когда уже нельзя мутаций», и ее смысл заключается репродуктивная жизнь увеличится.
тичные особи могут иметь различные ожидать выживания ни одного представителя вида. в следующем: поскольку гены с вредными
траектории продолжительности жизни Однако использование очень больших объемов эффектами, проявляющимися поздно, практически Идентификация десятков мутаций, увеличивающих
(например, рабочие особи и матки общественных данных по продолжительности жизни дрозофил, не встречают сопротивления естественного продолжительность жизни и стрессоустойчивость
насекомых). Различия в долгожительстве между средиземноморских мух Ceratitis capitata и людей отбора, такие мутации накапливаются и модельных систем, поддерживает еще одну
разными видами составляют несколько порядков: выявило на кривой смертности плато или даже обусловливают старение. теорию — «программу продолжительности
106 — между всеми таксонами (от дрожжей до со- спад, соответствующий пострепродуктивному жизни» (Lithgow et al., 1995; Murakami, Johnson,
сны долговечной) и 102 — внутри одного класса (от Джордж Вильямс предположил, что 1996; Guarente, Kenyon, 2000; Longo et al., 2005;
периоду жизни. аллели, увеличивающие выживаемость или
бурозубок до гренландского кита, от почвенных не- Partridge et al., 2005a). В отличие от вариантов,
матод до паразитических). Возрастные изменения Во времена Гомпертца, сформулировавшего репродукцию на ранних этапах жизненного рассматриваемых теориями накопления
могут различаться по скорости: быть медленными экспоненциальный закон смертности, цикла, но при этом снижающие их на поздних мутаций и отработанной сомы, опирающихся на
(у некоторых губок, деревьев, глубоководных рыб, это явление не было отмечено по той причине, этапах, могут накапливаться в популяциях, постоянное давление неблагоприятных условий
черепах), постепенными (у человека) или внезапны- что замедление темпов смертности наступает у поскольку селективные преимущества среды (хищников, болезней), программа
ми (у лососей). Существуют также практиче- человека после 80 лет, а плато не обнаруживается ранней пользы перевешивают поздний ущерб долгожительства могла возникнуть
ски нестареющие виды и виды с «отрица- до 110 лет. Таких данных во времена Гомпертца (Williams, 1957). Эта теория старения была в эволюции для переживания
тельным старением» — когда плодовитость и просто не могло быть (Helfand, Inouye, 2002). названа «антагонистическая плейотропия». кратковременных экстремальных внешних
размеры с возрастом увеличиваются. Теория антагонистической плейотропии воздействий (перегрев, переохлаждение,

Н
ачиная с Рональда Фишера (Fisher, получила яркие подтверждения в современных снижение калорийности питания). В условиях

Д
о середины 90-х годов XX века в 1930) эволюционные биологи выдвигают в молекулярно-генетических исследованиях природы стресса эта программа позволяет организму
геронтологии доминировала концепция качестве главной причины возникновения старения. Например, антагонистически превысить его нормальную продолжительность
износа, пассивного снижения старения возрастзависимое снижение силы плейотропным может быть старение жизни путем вступления в «режим поддержания».
функционирования с возрастом (гипотеза отбора. Данная точка зрения получила свое делящихся клеток (необратимое прекращение

П
«катастрофы ошибок», свободнорадикальная развитие в эволюционной концепции сэра делений при повреждениях), стимулируя рограмму долгожительства следует
теория, гипотеза соматического мутагенеза). Питера Медавара (Medawar, 1946, 1952), который раннюю жизнеспособность путем уменьшения отличать от эволюционной теории
Кроме того, основные эволюционные теории постулировал старение как случайное вероятности рака и в то же время ограничивая «запрограммированного старения»,
старения подразумевали, что «гены старения» не неадаптивное явление. При этом он опирался продолжительность жизни вследствие накопления которая стала исторически первой эволюционной
могут возникнуть в естественных условиях, когда на то, что популяция подвержена голоду, засухе, дисфункциональных стареющих клеток (Campisi, теорией старения. Ее сформулировал немецкий
до старости доживают единицы и их генетический давлению хищников, болезням и несчастным 2005). Механизмом такой антагонистической биолог XIX века Август Вейсман (Weismann,
вклад в популяцию минимален. случаям и что причиной смерти зачастую являются плейотропии может быть укорочение теломер при 1889). Основная идея его теории в том, что
случайные повреждения. Отсюда Медавар делает последовательных делениях соматических клеток. старение — побочный продукт реализации
Последние достижения молекулярной генетики, вывод, что старые индивидуумы в природе генетической программы онтогенеза. Цель

П
клинической эпидемиологии и демографии подго- встречаются слишком редко, чтобы влиять на редложенная Томом Кирквудом теория такой программированной гибели — освобождение
товили почву для смены парадигмы. Эксперимен- генофонд популяции как в пользу старения, так и «отработанной сомы» (disposable soma жизненного пространства и ресурсов для
тальные исследования, проведенные на модельных против него. theory) — особый случай антагонистической молодых поколений. Вейсман предложил
организмах (дрожжах, нематодах, дрозофилах, гры- плейотропии (Kirkwood, 1977). В ней постулируется биологический механизм для такой программы —
зунах), показали реальную возможность увеличения Наравне с демонстрацией неадаптивности старения существование генов, которые ограничение числа делений соматических клеток
стрессоустойчивости и продления активной жизни данная концепция обосновывает отсутствие контролируют перераспределение в отличие от неограниченно пролиферирующих
в результате гипоморфных мутаций, делеций или специализированных генов «программы старения». энергетических ресурсов от сомы к герминативных клеток. Межвидовые различия в
сверхэкспрессии отдельных генов. Медавар показал, что изменения, которым репродукции. Согласно этой теории, репарация продолжительности жизни животных он пытался
подвергается организм после остановки соматических повреждений, требующая затрат объяснить числом клеточных генераций.
Как оказалось, многие регуляторные пути, размножения, не имеют значения для энергии, конкурирует за потребности в энергии
контролирующие продолжительность жизни эволюции. Другими словами, после пика с репродукцией. С эволюционной точки зрения, Согласно известному выражению выдающиегося
модельных животных, являются эволюционно репродукции сила естественного отбора стремится бесполезно расходовать слишком много энергии на генетика XX века Феодосия Добржанского
консервативными. Картирование некоторых к нулю, а остающаяся часть жизни представляет поддержание сомы, если в результате постоянного (Dobzhansky, 1964), «биология приобретает
локусов исключительного долгожительства у собой стохастическое снижение функциональности давления на популяцию неблагоприятных условий смысл только в свете эволюции».
человека подтвердило эту точку зрения. (Helfand, Inouye, 2002). Если вредные мутации, среды шансы прожить долго невелики. В такой

| 6 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни |7|


QQ Увеличение продолжительности жизни в современном
обществе неизбежно
Эволюция. Различия
в продолжительности жизни между Старение поколения
демографического взрыва и
десятилетий будут оказывать
влияние успехи биомедицинских

видами. Нестареющие виды увеличение продолжительности


жизни стали причиной
технологий, которые либо позволят
увеличить возраст начала развития
кардинального демографического и замедлить прогрессию тяжелых
сдвига в США. В официальных возрастных заболеваний, либо
прогнозах правительства, замедлить процесс старения как
QQ Инсулиновый сигналинг играет свою роль в эволюции тем не менее, увеличение таковой.
продолжительности жизни
старения Стюарт Джей недооценивается. Ольшански
Ольшански Был сделан вывод, что продолжитель-
(Stuart Jay с соавторами были
Olshansky) проведены демографические ность жизни возрастет не на 3,1 года,
Исследования Марка Татара на- ности жизни, которые мы наблюдаем как предполагается в официальных
правлены на понимание генетики, среди индивидуумов, видов и таксо- Центр старения, прогностические исследования
Университет Чикаго продолжительности жизни прогнозах, а на 7,9 года.
механизмов и эволюции старения. нов? Ответы на эти вопросы по мне- (Center of Aging,
Особое внимание уделяется инсули- нию профессора Татара заключены в University of Chicago), в США, главным образом,
новому сигналингу. понимании того, как именно отбор США сдвигов, которые ожидаются Полученные результаты по старению
воздействует на структурированные к середине столетия на новом популяции также анализируются
Каким образом физиологические наборе популяций. Прогноз
и демографические функции мо- по возрасту популяции, и в пони- в свете экономических затрат,
мании того, как экспрессия генов был составлен с использованием а также перспектив развития
гут ухудшаться с возрастом, в то подхода когорта-компонент, с
время как естествен- влияет на здоровье организма. здравоохранения, которые помогут
Марк Татар допущением, что на риск смерти преодолеть негативные последствия
(Marc Tatar) ный отбор неустанно Результаты экспериментов на C.elegans позволяют в течение следующих нескольких
увеличивает средний демографических изменений.
Факультет экологии заключить, что сигналы, поступающие от гонад, ре-
и эволюционной уровень здоровья? И гулируют продолжительность жизни и чувствитель-
биологии (Faculty
как эволюция привела
of Ecology and
к фантастическим раз-
ность к инсулину у этого вида, а также то, что регу- QQ Все известные жизненные стратегии проявляют
Evolutionary Biology, ляция процесса старения сигналами, поступающими
Brown University), Про- личиям продолжитель- от гонад – эволюционно консервативная черта. неустойчивость к эффектам старения
виденс, США

У макроскопических организмов последовательные циклы размно-


QQ Cуществуют корреляции между продолжительностью жизни процесс старения очевиден, тогда как жения отдельных клеток Escherichia
у одноклеточных, которые являются coli, бактерии, у которой отсутствует
и различными физиологическими параметрами у рептилий потенциально очень ценными вида- ювенильная фаза, а деление симме-
ми для установления механизмов ста- трично.
Лаборатория Анне Брониковски При этом общий уровень рения, различать и оценивать
изучает механизмы действия генов метаболизма и эфективность старение очень сложно. Основ- Ученые показали, что клетка, которая на-
старения у рептилий, механизмы работы митохондрий не зависели ные результаты в этой области следует «старый» полюс, характеризуется
избегания рептилиями физиоло- от продолжительности жизни. В были получены у организмов, снижением скорости роста, сниженной
обладающих очевидно асимме- способностью к воспроизведению и по- Франcуа Таддей
гического старения. Целью иссле- последующих исследованиях было (François Taddei)
дования широко распространенных обнаружено, что врожденный тричным делением, а также лег- вышенной частотой смертности.
Лаборатория TaMaRa,
видов змей сем. Colubridae было вы- иммунитет был выше у ко различимой ювенильной фа- Центр INSERM
яснение того, отражают ли физио- короткоживущего экотипа зой развития. Так как репродуктив- Авторы пришли к выводу, что клет- (TaMaRa Laboratory,
логические параметры и уровень змей. При этом эти различия ное старение может быть связано с ки, считавшиеся равнозначными по-
INSERM), Париж,
Франция
двигательной активности (последний не объяснялись различиями в Анне неравнозначным распределением сле деления, являются функциональ-
Брониковски «старых» и «молодых» компонен-
коррелирует с выживаемостью у состоянии паразитной инвазии (Anne но асимметричными. Таким образом,
молодых змей) эволюцию продолжи- между экотипами. Кроме того, у Bronikowski)
тов между родителем и потомством, клетка, получающая «старый» полюс,
тельности жизни у этих рептилий. обоих экотипов были обнаружены Отдел экологии,
считалось, что организмы, у кото- может рассматриваться как роди-
положительные эволюции и биологии рых эта черта отсутствует, не старе- тельская. Эти результаты позволили
Было обнаружено, что долгоживущие (> 15 лет) змеи корреляции между организмов в Государ- ют, следовательно, обладают функ- авторам сделать вывод, что ни одна
ственном Университе-
обладают более высокой двигательной активностью иммунитетом и те Айовы (Department
циональным бессмертием. из известых жизненных стратегий
и сниженной скоростью образования пероксида по размером тела/ of Ecology, Evolution, При помощи автоматической микро- не является устойчивой к эффектам
and Organismal Biology,
сравнению с короткоживущими (< 10 лет). возрастом. Iowa State University) скопии Таддей с коллегами изучили старения.
Эймс, США
| 8 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни |9|
QQ Быстрое развитие на ранних стадиях приводит мог способствовать естественный
Скорость старения представляет собой ба- отбор.
к ускоренному старению ланс между «износом» и, с другой стороны,
Также Риклефс проанализировал,
генетически контролируемыми механизма-
ми предотвращения повреждений и восста- влияет ли каким-либо образом
новления организма. изъятие животного из природной
Скорость старения – это определяемую внутренними
популяции на продолжительность
генетически детерминируемый факторами, а большинство различий
жизни и репродуктивные
признак, который является в скорости старения не зависит от Очевидно, что средства для особенности. В исследовании
результатом отбора на наиболее распространенных причин восстановления значительных было использовано 12 видов птиц
продолжительность жизни. старения, таких как окислительное физиологических нарушений и 18 видов млекопитающих. Был
Различные факторы ограничивают повреждение. Особи потенциально в старческом возрасте либо не сделан вывод, что более раннее
эволюцию в сторону увеличения долгоживущих видов, в покрываются генетической размножение в неволе не влияет
продолжительности жизни, однако особенности, птиц, остаются в вариабельностью, либо, опять же, – на продолжительность жизни
они плохо изучены, и их природа функционально очень хорошем слишком дорогая цена, чтобы этому
Роберт Риклефс животного.
неясна. Риклефс с коллегами состоянии до конца жизни. Так как
(Robert E.
Ricklefs) провели анализ корреляций между большинство особей в природных
скоростью эмбрионального роста и популяциях таких видов умирают по
Отдел биологии, Уни-
верситета Миссури связанной со старением смертности причинам, связанным со старением, QQ Искусственная задержка репродукции у фруктовых мушек
(Department of Biology,
University of Missouri at
у птиц и млекопитающих. в этих популяциях генетическая приводит к замедлению старения у следующих поколений
St. Louis), Сент-Луис, Взаимоотношения между этими вариабельность по механизмам,
США. параметрами свидетельствуют, которые могут продлевать жизнь,
что быстрое развитие на ранних мала, либо эти механизмы стоят виду Задача экспериментальной эволю- раторию «эволюционной радиации»
стадиях приводит к ускоренному очень дорого. Это, а также очевидная ции – воспроизвести в лабораторных («evolutionary radiation» of Drosophila
старению, вероятно, влияя на эволюционная консервативность условиях природный эволюционный melanogaster populations).
некоторые аспекты состояния скорости увеличения смертности процесс, заставляя поколе-
взрослой особи. Они также с возрастом, свидетельствуют, что ния развиваться, произво- В 2007 г. Роуз предложил так называемую «эво-
предложили простую модель различия в скорости старения дить потомство, адаптиро- люционную версию SENS», согласно которой
оптимизации в эволюционном отражают фундаментальные ванное к стрессовым усло- старение должно интерпретироваться не как на-
развитии согласно которой изменения в строении организма, виям окружающей среды. копление повреждений, а как потеря адаптации.
преимущества, получаемые при вероятно, связанные со скоростью Подобный метод может
Майкл Роуз дать бесценный материал
увеличении продолжительности развития, а не с физиологическим (Mikchel Rose) Он предлагает следующую стратегию
жизни, должны компенсироваться и биохимическими процессами, для изучения процесса старения. изучения закономерностей
Калифорнийский уни-
растянутым во времени развитием определяемые работой генов. верситет (University of Первая серия экспериментов в этом процесса старения и влияния на
организма. California), США
направлении была реализована него: создание линий мышей, у
Многие лабораторные Понимание эволюционных различий между коротко– Майклом Роузом, ныне – одним из которых искусственно задерживается
модели, используемые и долгоживущими видами необходимо для разра- крупнейших специалистов по эво- репродукция в течение многих
в исследованиях ботки терапевтических вмешательств с учетом осо- люционной биологии старения. На- поколений, – что позволит
старения, не могут бенностей старения и долголетия у человека. чиная с 1970-х годов, он проводит пронаблюдать за эволюционным
использоваться у эксперименты по увеличению про- процессом и получить «у природы»
млекопитающих, в том числе и Итак, согласно эволюционным должительности жизни в цепочке ответ, как именно эволюция создает
человека, из-за фундаментальных особенностям, скорость старения поколений дрозофил. Искусственно долгоживущие организмы. Затем –
различий в жизненном цикле, из- должна варьировать в прямой откладывая репродукцию, Роузу уда- разработка инженерных методов,
за существования в искусственной зависимости от уровня смертности лось создать долгоживущие линии основанных на результатах этого
среде и отбора на раннее старение молодых особей (скорость фруктовых мушек, которые были на- «эволюционного эксперимента»,
и высокую скорость размножения. внутренней смертности) вне званы Methuselah flies. которые позволят создать анти
Сравнительные исследования зависимости от физиологии, Затем он провел серию «обратных» возрастную терапию для людей.
старения у птиц и млекопитающих например, уровня метаболизма. экспериментов и создал коротко- Экспериментальная база для
позволяют описать значительные Однако эти взаимоотношения не живущие линии, используя тот же подобного проекта – эксперименты с
различия в скорости старения были подтверждены в сравнительных метод. В 1981 году в Университете дрозофилами, которые показали, что
среди различных таксонов со исследованиях в природных Галифакса (Канада) он создал лабо- по мере смены многих поколений
сходной физиологией и процессом популяциях. С использованием фруктовых мушек, у которых
развития. Скорость развития у этих математического моделирования Все эти исследования в области эксперименталь- репродукция была искусственно
видов регулируется эволюцией в Риклефс показал, что накопление ной эволюции создали базу для теоретических задержана, происходит резкое
ответ на потенциально возможную мутаций как генетический механизм выводов о закономерностях процесса старения и замедление или даже остановка
продолжительность жизни, старения маловероятно. возможности повлиять на его ход.
процесса старения.

| 10 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 11 |


QQ Явление старения имеет глубокие биодемографические QQ Установлена взаимосвязь между долгожительством
последствия у грызунов и эволюцией противораковых механизмов

Несмотря на то, что Голый землекоп – небольшой


Предложенная классификация, основанная на Эти исследования, помимо более глубоко-
болезни вызываются грызун, обитающий в Кении,
генезе причин (внутренние или внешние), позво- го понимания механизмов старения, могут
многими причинами Эфиопии и Сомали. Эти стать основой для разработки дополни-
лит структурировать и направлять исследования
(например, животные не болеют раком тельной противораковой защиты у челове-
обусловленной старением смертности.
генетическими, и живут в 10 раз дольше ка и методов противораковой терапии.
токсинами и аналогичных видов (около
микроорганизмами), многие исследователи пришли к 30 лет). Именно поэтому
выводу, что предела для увеличения изучение уникальных свойств В лаборатории Горбуновой и
старение также является одной
продолжительности жизни не этого грызуна является важным для Силуянова с использованием
из таких болезней. Заболевания,
Брюс Карнс существует, как и не существует исследования механизмов старения, клеток и тканей 18 видов грызунов
вызываемые не старением,
(Bruce A. Carnes) нижнего предела для снижения а также – противораковой защиты с продолжительностью жизни от
излечимы и их патогенез известен
Отделение гериатри- уровня смертности. живых организмов. 4 до 30 лет – было показано, что
ческой медицины, (например, оспа). Старение,
репрессия теломеразной активности
Центр наук о здо- тем не менее, не преставляет Кроме того, по их оценкам, в 21 веке В 2009 году Вера Горбунова и Ан-
ровье Университета эволюционирует вместе с массой
собой одно заболевание, его продолжительность жизни достигнет дрей Силуянов обнаружили у голых
Оклахомы (Donald W. тела, а не с продолжительностью
Reynolds Department причины – стохастические 100 лет. Карнес с коллегами сделали землекопов ген p16, который делает жизни. Подавленная теломеразная
of Geriatric Medicine, (случайные) и неслучайные попытку оценки состоятельности невозможным беспрепятственное
University of Oklahoma активность и репликативное
(нестохастические). этих утверждений с биологической деление клеток в их организме. По-
Health Sciences старение появляются в процессе
Center), США. Карнес с соавторами предпринял точки зрения. Для этого были пытки вызвать мутагенез у животных
Вера Горбунова эволюции у видов с большими
попытку классификации причин исследованы временные аспекты (Vera приводили лишь к некоторому изме- размерами тела как реакция на
смертности. Особое внимание биологических явлений у трех видов Gorbunova), нению клеточного роста, в то время
Андрей
увеличение риска возникновения
уделялось внутренним причинам, млекопитающих. как у обычных мышей от такого воз-
СИлуянов рака в результате роста количества
которые являются прямым Было показано, что: (Andrei действия развивался рак. Кроме того, клеток.
следствием нарушения хода Seluanov) выяснилось, что фибробласты голого
1) физиологическое угасание репро- землекопа обладают повышенной Данное исследование стало первым
биологических процессов, и внешних Факультет биологии
дуктивной функции неизменно на- Университета Роче- чувствительностью к контактному экспериментальным подтвержде-
причин, которые вызываются
блюдается в возрасте менее, чем одна стера (Department of
торможению. нием того, что давление отбора, воз-
факторами окружающей среды. Biology University of
треть от средней продолжительности никающее в связи с угрозой
Rochester), США
С помощью данных, полученных жизни; рака, управляет эволюцией
у мышей, собак и человека, было Предполагается, что гиперчувствитель-
2) физиологические параметры у че- ность клеток голого землекопа способ- механизмов подавления опу-
показано, что эта классификация холевого роста.
ловека при старении снижаются на ствует исключительной опухолевой рези-
смертности привносит биологиче-
80% от своего функционального мак- стентности, наблюдаемой у этих животных. Было также обнаружено,
скую компоненту в математические
симума к возрасту 80 лет; что у видов с небольшими
модели, которые обычно используют
3) молодые и старые организмы Совместная лаборатория Веры размерами тела большая
для анализа обусловленной старени-
могут быть дифференцированы по Горбуновой и Андрея Силуянова продолжительность жизни связана
ем смертности, а также обогащает
патологиям, обнаруживаемым после проводит сравнительный анализ с появлением альтернативных
фактическое содержимое прогнозов
смерти. коротко- и долгоживущих видов механизмов, повышающих
уровня смертности, полученных при
грызунов; изучение противораковых чувствительность клеток к условиям
помощи этих моделей, и помогает
механизмов у двух долгоживущих роста и замедляющих пролиферацию
сравнивать смертность в
Биологические свидетельства говорят в пользу видов грызунов – голого землекопа клеток в культуре.
различных популяциях,
разделенных во времени того, что организмы нормально функционируют и серой белки, а также у китов;
в течение определённого периода времени, ко- изучение роли гомологов Долгосрочной целью исследований ла-
или географически. боратории является понимание механиз-
торый ограничивает продолжительность жизни гена Sir2 (сиртуинов) в
При использовании отдельных организмов и популяций. мов, определяющих долголетие голого
старении млекопитающих и
математических моделей землекопа.
восстановлении ДНК.

| 12 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 13 |


QQ Изучение голого землекопа показало, что на выживаемость
клетки и скорость старения могут влиять на изменения,
происходящие вследствие денатурирования белков Различия в продолжительности
Основная тема научных исследова- стресса, теорию, связанную с конеч-
жизни людей
ний Рошель Буффенштейн – изуче- ными продуктами гликирования бел-
ние голого землекопа – животного с ков и теломерную теорию.
пренебрежимым старением. Однако чувствительность клеток
Исследования включают в себя оцен- к стрессу эндоплазматического
ку возраст зависимых изменений в ретикулума указывает на то,
физиологии голых землекопов и их что изменения, происходящие QQ Ведется широкомасштабный поиск генов долголетия
основных органах. В данный момент вследствие денатурирования белков,
Рошель Буффенштейн и ее коллеги фоку- могут влиять на выживаемость
Буффенштейн сируются на связанных с возрастом клетки и скорость старения. Исследования генов долголетия,
(Rochelle изменениях в мозге, костях, струк- проводившиеся до сих пор, часто Достоинством данного проекта
Buffenstein) туре и функциональных особенно- является возможность сравнения
Рошель Буффенштейн установила, что приводили к неоднозначным
Факультет физио- стях сердечной мышцы. Также они, генома долгожителей с геномом их
логии Центра наук о фибробласты (клетки соединительной результатам из-за маленького числа
здоровье Университе- используя молекулярные и биохи- долгожителей и проблем с поиском короткоживущих сверстников.
ткани) голого землекопа устойчивы
та Техаса (department мические технологии, тестируют к воздействию кадмия, метилметан- подходящей контрольной группы
of physiology, Health на модели этих долгоживущих сульфоната, температурного стресса и сравнения. До сих пор исследования по поиску
Science Center,
University of Texas грызунов различные теории ста- среды с низким содержанием глюкозы. генов долголетия основывались на
– UTHSC), Сан- рения – теорию окислительного Поэтому ученые разных сравнении долгожителей со сравни-
Антонио, США Джоанна стран объединились в тельно молодым контролем, отно-
Мурабито исследовательский консорциум сящимся к другому поколению, что
(Joanne под названием «Когорты для вызывало сложности с трактовкой
Murabito) изучения болезней сердца
QQ Ведется поиск различий в клеточных и молекулярных Медицинская школа
и старения в геномной
полученных результатов и создавало
предпосылки для появления арте-
механизмах, влияющих на скорость старения у различных Бостонского уни-
верситета (Boston эпидемиологии» (Cohorts for Heart фактов. Наличие генетического мате-
видов University School of
Medicine), Бостон,
and Aging Research in Genomic риала, полученного задолго до про-
Epidemiology, CHARGE). ведения геномного анализа, решает
США.
Исследования по сравнительной Результаты экспериментов с долго- Исследователям удалось объединить данную проблему.
биогеронтологии, которые прово- живущими линиями червей, дрозо- данные геномных исследований
дит профессор Стивен Остад из фил и мышей дают основания пред- пяти крупных проспективных Ученые уже приступили к поиску
Университета Техаса, направлены положить, что стрессоустойчивость когортных исследований США генов, ответственных за дожитие
на поиск различий в клеточных и клетки является одним из основных и Европы, включая знаменитое до девяноста и более лет, проводя
молекулярных механизмах, которые факторов долгожительства. Фрамингхэмское исследование. сравнение геномов долгожителей
влияют на скорость старения и лиц из того же когортного иссле-
у различных видов. дования, проживших менее 80 лет.
Развитие этих сравнительных исследова- В общей сложности были собраны дан-
В лаборатории исследуется ний лаборатории – в идентификации новых ные о геноме 38000 человек.
Стивен Остад Участниками консорциума является
клеточный материал корот- долгоживущих видов для использования в (Steven Austad)
ко и долгоживущих видов: качестве моделей для медицины. Размер полученной несколько десятков ученых.
Факультет клеточной
летучих мышей (которые и структурной био- выборки позволил грамотно Исследованием генов долголетия
могут прожить более 40 лет), белок, Другой проект Стивена Остада – логии Центра наук о спланировать эксперименты по занимаются Джоанна Мурабито
здоровье Университе- (медицинская школа Бостонского
мартышек, бабуинов, а также тра- изучение мартышки обыкновенной, та Техаса (Department
широкомасштабному сканированию
диционных лабораторных крыс и которая может послужить прекрас- of Cellular & Structural генома в поиске ассоциаций генов с университета), Майкл Провинс
мышей. Проводится сравнительный ной моделью для изучения когни- Biology, University of различными болезнями старения, а (Университет Вашингтона в Сент-
анализ уровней стрессоустойчивости тивного старения, роли питания в
Texas Health Science
также с долголетием. Луисе) и Элад Зив (университет
Center), Сан-Антонио,
клеток и механизмов, определяющих процессе старения, терапевтического США Калифорнии в Сан Франциско).
эту стрессоустойчивость, в особен- воздействия различных препаратов
ности – как сильно эти виды разли- и изучения роли ранних событий и
чаются по устойчивости к поврежде- факторов в возникновении старче-
ниям экзогенной ДНК и способности ских патологий.
быстрой починки этих повреждений.

| 14 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 15 |


QQ Ведется поиск биомаркеров долголетия и идентификация QQ Ведется поиск факторов долголетия, действующих
генов, ответственных за продолжительность жизни человека на ранних этапах жизни человека

Целью исследований Нира Барзи- проводит более детальное исследо- Основное направление Помимо факторов, связанных
лая является поиск биологических вание обнаруженного явления с ис- исследований Леонида и Натальи с условиями жизни, проект
маркеров долголетия и иденти- пользованием методов генетического Гавриловых – поиск факторов Гавриловых также включает
фикация генов, ответственных за анализа. долголетия, действующих на в себя поиск биологических
долголетие человека. Исследова- ранних этапах жизни человека. факторов долголетия, используя
ния проводятся на генетически Было обнаружено монотонное по- популяционные данные – то,
гомогенной популяции евреев Аш- вышение частоты определенных ге- Многие из таких факторов могут быть что составляет предмет науки,
кенази, доживших по крайней мере нов с возрастом (гены транспортного изменены, поэтому их идентификация называемой биодемографией.
до 95 лет и сохранивших хорошее белка  холестеринового эфира, CETP, может реально помочь в разработке
В частности, создание обширной
Нир Барзилай здоровье. аполипопротеина С-3, APOC-3, ади- воздействий, увеличивающих продол-
(Nir Barzilai) базы данных на долгожителей
понектина ADIPOQ), что указывает на жительность жизни человека.
Медицинскй коледж США (несколько тысяч людей
Так, было обнаружено, что у дол- селективную выживаемость индиви-
имени Альберта Эн- доживших до ста лет), позволит
штейна (Albert Einstein гожителей, а также их детей чаще дуумов, несущих эти гены.
Например, у молодых мужчин, прояснить направление и тип
College of Medicine), наблюдается более крупный раз-
Нью Йорк, США. имеющих плотное телосложение, наследования продолжительности
мер частиц липопротеинов высо-
кой и низкой плотности, а также Другое направление исследований вероятность дожить до ста лет жизни, влияние долголетия
повышенный уровень липопро- ученого связано с изучением генных существенно ниже по сравнению родителей на траектории
теина высокой плотности («хоро- полиморфизмов метаболизма гормо- со сверстниками, имеющими смертности потомства, а также
шего» холестерина) в крови. на роста и инсулин-зависимого фак- Леонид и Наталья худощавое или нормальное выяснить роль репродуктивного
тора роста. Исследования низших Гавриловы телосложение. возраста родителей в достижении
У детей долгожителей, имеющих организмов (нематод и плодовых му- Центр по проблемам Условия жизни в раннем детстве исключительного долголетия у
болезни старческого возраста, раз- шек) показали, что этот путь метабо- старения при Универ-
(например, детство, проведенное на потомства.
ситете Чикаго (Center
мер частиц липопротеинов оказался лизма является эволюционно одним on Aging, NORC ферме) также влияют на долголетие. Одно из исследований,
меньше, чем у здоровых детей. В из наиболее древних путей метабо- and The University Некоторые факторы можно проведенных Леонидом и Натальей
настоящее время доктор Барзилай лизма, связанных с долголетием. of Chicago), Чикаго,
изменить только при Гавриловыми, было посвящено
США.
планировании рождения ребенка. различным демографическим
Одним из таких факторов оказался сценариям и прогнозам
QQ Изучаются долгожители, избежавшие заболевания возраст матери в момент рождения численности населения. Целью
онкологическими и сердечно-сосудистыми заболеваниями ребенка. исследования было прояснить
демографические последствия
Основным направлением исследо- кинов, как IL-10 и TGF-beta, а также Шансы людей, родившихся от моло- успешной биомедицинской борьбы
ваний Клаудио Франчески является пониженный ответ на IGF-1. При дых матерей (20-25 лет), дожить до ста со старением.
роль иммунной функции в возник- этом и воспалительная реакция и от- лет почти вдвое превышают таковые
новении рака и при старении чело- вет на IGF-1 влияют на активность для людей, родившихся от матерей бо- Исследователи обнаружили, что
века. Изучение долгожителей, кото- супрессора рака p53. лее старшего возраста. победа над старением, радость
рым удалось избежать общения с детьми и устойчивая
численность населения не являют-
рака и болезней сердца Ученые предполагают, что существуют особые ге- В настоящее время исследователи
ся взаимоисключающими.
является одним из пер- нетические варианты супрессора рака p53, которые начали масштабный проект по
спективных подходов в приводят к долголетию, защищая людей от рака. изучению долголетия в США.
этом направлении. Клаудио
Этот проект позволит более Это очень важный вывод,
Клаудио Франчески и Франчески потому что он может изменить
В настоящее время Клаудио Фран- (Claudio детально выяснить влияние условий
его научные коллеги исследовали, чески является одним из ведущих Franceschi) жизни в детстве, юношестве и существующее общественное
почему некоторым людям удается исследователей в Европейском про- Отдел эксперимен- среднем возрасте на достижение мнение о том, что продление
дожить до 100 лет, и при этом не за- екте «Генетика здорового старения в тальной патологии
возраста исключительного жизни неизбежно приведёт к
болеть раком. Они проанализирова- Европе» (GEnetics of Healthy Aging,
Университета Боло-
долголетия (100 лет). перенаселению.
ньи (Department of
ли роль хронического воспаления, GEHA). Этот проект включает в себя Experimental Pathology,
а также фактора IGF-1 и супрессора 24 организации из стран Европы University of Bologna),
рака p53 у долгожителей. плюс Пекинский институт генома в
Болонья, Италия.
Оказалось, что у долгожителей на- Китае. Задачей проекта является по-
блюдается повышенная активность иск генов, ответственных за здоровое
таких противовоспалительных цито- долголетие.

| 16 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 17 |


QQ Подтверждается роль ограничения калорийности питания и
генов в долголетии человека

Основное направление Другое направление исследований


исследований братьев Вилкоксов – Брэдли и Крэйга Вилкоксов
изучение долгожителей-японцев заключается в поиске генов,
на Окинаве и Гавайских островах. связанных с долголетием.
Так, изучение супердолгожителей Особый интерес ученых вызывают
(людей, проживших 110 лет и более) гены, связанные с метаболизмом
на Окинаве показало, что эти люди инсулина, включая фактор IGF-1.
даже в таком исключительном
возрасте практически не имеют Ученые обнаружили, что генетиче-
болезней сердца, рака и диабета. ская вариация гена FOXO3A, свя-
зана с долголетием человека.
Вплоть до достижения 105 лет су-
пердолгожители жили независимо
и не нуждались в посторонней по- Долгожители также

Системные
мощи. Таким образом, эта группа демонстрировали существенно
долгожителей демонстрирует воз- более низкую заболеваемость
можность здорового долголетия при раком, болезнями сердца, а также
отсутствии возрастных заболеваний. более высокую чувствительность

подходы
Другое исследование долгожителей к инсулину, что было связано
Крейг Виллкокс
и Брэд Окинавы, проживших сто и более с гомозиготностью по гену
Виллкокс лет, подтвердило идею о пользе низ- FOXO3A GG. В настоящее время
(Craig and Brad
кокалорийной диеты для достиже- исследователи продолжают поиск

в изучении
Willcox) биологических, поведенческих
Исследовательский
ния долголетия.
и психологических
Центр Окинавы по
изучению продол- Исследование показало, что долгожители факторов, связанных с
жительности жизни
испытывали нехватку калорийной диеты в метаболизмом инсулина среди

старения
(Okinawa Research
молодости и имели низкий относительный долгожителей.
Center for Longevity
Science, Okinawa, вес в течение всей жизни.
Japan) Окинава,
Япония

Раздел 2

| 18 | Научные тренды продления жизни


П
од биологическими системами Существует огромное количество
обычно понимают совокупность и направлений исследований в
способ взаимодействия единиц, системной биологии, таких как:
работающих вместе для того, чтобы • метаболические сети,
выполнить определенную биологическую • генные сети,
задачу. Этими единицами могут быть • анализ экспрессионных данных,
белки, малые молекулы, молекулы ДНК, • биологические онтологии,
органеллы, клетки, органы или какие-то • моделирование различных
другие объекты. биологических процессов и т.п.

Таким образом, системными Каждое из этих направлений мо-


можно назвать подходы, жет быть исключительно важным
рассматривающие сложные для диагностики или лечения тя-
биологические процессы, такие желых заболеваний. Многие иссле-
как старение, в контексте систем, дователи и фармацевтические компании
обеспечивающих протекание этих уже включили в стандартную практику
процессов. применение системной биологии, несмо-
тря на то, что в этой области до сих пор
При этом понимание этих подходов может не существует стандартов представления
быть различное – как редукционистское, информации, программного обеспечения и
когда систему разбивают на подсистемы, используемых методов.

О
чтобы изучать их по-отдельности, так и днако, в области борьбы со
холистическое, когда подразумевается, старением системная биология
что описание подсистем не может применяется пока довольно редко,
полностью определить поведение и существенных результатов в увеличении
системы в целом, т.е. внутри системы продолжительности жизни при помощи
существуют сложные связи. методов системной биологии еще не
достигнуто. При этом многие научные

С
истемная биология – разви­ группы принимают во внимание различные
вающаяся наука, объединяющая биологические процессы, существенные
достижения в области биологии, для понимания механизмов старения, но
математики, химии, физики и инженерии. изучают взаимодействия этих процессов
В сочетании с биоинформатикой, без учета цельной картины.
системная биология позволяет
использовать огромные объемы Для того, чтобы изменить эту си-
имеющейся биологической туацию, необходимо детальное
информации для того, чтобы описание и систематизация имею-
в десятки раз увеличить щихся биологических данных по
эффективность поиска лекарств, старению (т.е. определение, соб-
биомаркеров и способов ственно, системы), а также разви-
профилактики того или иного тие, обобщение и применение име-
заболевания. ющихся подходов к этой системе.

| 20 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 21 |


QQ Анализ профилей экспрессии возраст-зависимых генов
человека, мыши и крысы
Системная биология старения
В настоящее время группой доктора черпывающую информацию по гене-
Магалхаса ведется несколько проек- тике старения GenAge database, вклю-
тов по следующим темам: чая собственно профили экспрессии
1) эволюционная и сравнительная разных генов, белок-белковых взаи-
геномика – попытка найти ответ- модействий, фенотипических дан-
ственные за старение/долгожитель- ных, а также разработку математи-
ческих методов для моделирования
QQ Создание схемы механизмов старения ство гены и построение модели эво-
старения.
люции таких генных комплексов и
Жао Педро путей их конвергенции/дивергенции 4) биология долгоживущих живот-
Джон Фурбер занимается де Магалхас при видообразовании. ных – изучение биологии голого зем-
изучением проблемы старения уж (Joao Pedro de лекопа Heterocephalus glaber.
2) клеточные модели и стволовые
на протяжении более 20 лет. Джон Magalhaes)
клетки – обнаружение маркеров 5) теоретическая биология старе-
Фурбер – основатель компании Группа Интегративной
геномики старения долгожительства на клеточном уров- ния – сопоставление и объединение
Legendary Pharmaceuticals, Школы биологиче- не с использованием технологии полученных данных для выработки
занимающейся разработкой ских наук Ливерпуль-
short hairpin RNA (РНК с короткой единой теории причин возникнове-
лекарств и методов генной ского университета
(Integrative Genomics петлей, shRNA), аналогичной RNA ния феномена старения в эволюции
терапии, восстановления of Ageing group, interference (RNAi), для выключения живых организмов.
нормальной работы клеточных School of Biological
Джон Д. Фурбер экспрессии отдельных генов
органелл при расстройствах, Sciences, University of
(John D. Furber) Liverpool). анализа полученных измене- Анализ и сравнение профилей экспрессии
связанных со старением.
Legendary ний фенотипа. возраст-зависимых генов человека, мыши
Pharmaceuticals, Приоритетными направлениями и крысы указывают на потенциальные ми-
Гейнсвиль, Флорида, является изучение 3) системная биология старе-
шени для модулирующего воздействия при
США
терапевтического воздействия на ния – создание базы данных,
лечении возраст-зависимых заболеваний.
митохондрии, лизосомальный содержащей максимально ис-
аппарат, ламин А (прогерин)
и восстановление белков QQ Моделирование процессов старения клетки
внеклеточного матрикса.
Огромный вклад в развитие
2) моделирование физиологиче-
изучения старения внесла
Схема является основой для создания ком- ского уровня развития (физиома),
схема cистемной биологии
пьютерных моделей процессов старения. 3) создание новых расчет-
старения.
ных структур для изучения
пространственно-временных взаи-
QQ Построение компьютерных моделей процессов старения моотношений на разных уровнях
на основании схемы Джона Фурбера организации, от клетки до орга-
низма в целом.
В сферу интересов профессора Лэнг- проблем. Группа Профессора Крита использует Поскольку данные, с помощью Андрес Крит
разнообразные экспериментальные ме- которых описываются биологиче-
ли входят следующие области: Интерес доктора Лэнгли к про- тоды для изучения механизмов клеточно-
(Andres Kriete)
1. Искусственный интеллект, блеме старения продиктован про- ские объекты, мультимодальные, Школа биомеди-
го старения у людей.
2. Создание адаптированных интер- фессиональным интересом. Объем необходима интегрированная мо- цинского инжене-
ринга, Университет
фейсов для пользователей, информации, имеющий отношение Ученые интегрируют эксперимен- дель. В основе предлагаемой кон- Дрексела (School
3. Когнитивная архитектура, к старению, огромен и чрезвычайно тальные данные с новейшими теоре- цептуальной основы лежит рассмо- of Biomedical
4. Расчетные модели человеческого разнороден. Построение компью- тическими концепциями с помощью трение элементов (мотивов) петель Engineering, Drexel
University), Филадель-
поведения, терных моделей процессов старения компьютерных симуляций для пред- обратных связей. Способ обработки фия, США
5. Расчетные модели в биологии и является одной из научных задач сказания функциональных измене- данных – использование нечеткой
Пэт Лэнгли логики.
экологии, профессора Лэнгли. (Pat Langley)
ний. Группа доктора Крита сосредо-
6. Открытия в науке с помо- Государственный
точена на трех проектах: С помощью таких моделей можно
щью вычислений, Профессор Лэнгли разрабатывает компью- Университет Ари- описывать, например, замкнутый
терную модель процессов старения клетки, 1) построение модели клеточного
7. Обучаемые машины, зоны (Arizona State
старения с использованием экспери- круг митохондрия-активные формы
8. Стандартизация методов опираясь на схему Системной биологии Джо- University), Темп, США
ментальных и расчетных методов, кислорода или воспаление.
решения и планирования на Фурбера. Уже создана модель лизосомы.
| 22 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 23 |
донесения результатов исследований населения и исследовательских
QQ Стратегия исследования старения и внедрения полученных в области старения до общества. групп.
данных в жизнь 8) развитие информационных 10) Важно, чтобы исследования
технологий, позволяющих в области старения управлялись
Центральной идеей работы не жестко фиксирована, она использовать результаты и производились как единое
доктора Кирквуда является идея достаточно гибка и поддается исследований при проектировании целое, без разбивки по научным
о старении как о комплексном влиянию внешних воздействий. окружающей среды обитания дисциплинам. Именно такой
явлении, зависящем от пожилого населения. подход обеспечит прогресс в
генетики, окружающей 9) ясная и четкая политика решении проблемы старения
Одним из направлений работы профессора
среды и случайных финансирования и распределения как на индивидуальном, так и
Кирквуда является приложение математиче-
явлений. Ключевым ского моделирования к биологии старения и служб поддержки пожилого общественном уровне.
моментом эволюционного стандартизация биологических данных.
формирования феномена
Томас Кирквуд долгожительства
(Thomas По мнению профессора Кирквуда
является приобретение видом
Kirkwood)
пула клеточных механизмов,
сама концепция современного QQ Стратегия достижения пренебрежимого старения
Институт старения и развития науки о старении может
здоровья, Универси- обеспечивающих наибольшую быть сформулирована в 10 выводах инженерными методами
тет Ньюкасла (Institute устойчивость к стрессовым или замечаниях, подытоживающих
for Ageing and Health
Newcastle University), воздействиям. Данная парадигма современные знания и
Ньюкасл, Велико- хорошо прослеживается при предлагаемые в качестве базиса для Обри ди Грей является 2) аналогичные мутации
британия сравнении физиологии и биохимии дальнейших исследований: разработчиком концепции митохондриальной ДНК;
коротко– и долгоживущих видов. SENS — «стратегии достижения 3) накопление в клетках продуктов
1) старение – это высоко­ пренебрежимого старения
В сфере научных интересов доктора дифференцированный и жизнедеятельности («мусора»),
Кирквуда находится изучение инженерными методами» неспособных повторно включиться в
модифицируемый процесс. (Strategies for Engineered Negligible
эволюционных и генетических Необходим поиск способов влияния клеточный метаболизм;
аспектов старения. В качестве Senescence).
на его течение. 4) аналогичное накопление
предпосылок развиваемой им теории продуктов жизнедеятельности,
выдвигается: 2) инвестиции в исследования в Системный подход к решению проблемы
области старения должны быть Обри ди Грей старения по мнению доктора ди Грея за- но уже вне клеток;
1) старение является эволюционным (Aubrey de Grey)
значительно увеличены в связи ключается в необходимости «починки» 7 ти- 5) уменьшение в организме
ограничением (чем-то вроде налога) Фонд SENS (SENS
с развитием проблемы старения Foundation), Кэм-
пов повреждений, которые накапливаются пула клеток некоторых тканей,
на возможности соматической населения. бридж, Великобри- в организме человека в следствие метабо- имеющих ограниченную
регенерации и целостности тания лических процессов. способность к восстановлению;
организма для смещения акцента 3) необходимо направленное
жизнедеятельности в направлении формирование общественного 6) появление устойчивых к
репродуктивной функции, мнения для осознания социумом В качестве мишеней для воздействий смерти клеток, неблагоприятным
важности повышения уровня жизни выбраны именно сами повреждения, образом влияющих на окружающую
2) старение развивается как пожилых людей. а не процессы, которые к ним ткань;
накопление с течением жизни приводят, в силу сложности
повреждений клеток и тканей, 4) исследования в области старения 7) потеря функциональной гибкости
и огромного количества этих клетками тканей под влиянием
должны становиться все более
3) старение обусловлено набором процессов, непредсказуемости клеточного окружения.
комплексными для адекватного
механизмов подобно тому, как последствий таких вмешательств,
отражения сущности проблемы. Периодическое очищение организма
поддержание соматической а также благодаря тому, что
целостности также осуществляется 5) исследователи должны периодическая «починка» от накопившихся повреждений
разными путями, концентрировать внимание на повреждений сама по себе и будет может снижать риск побочных
ранних, обратимых этапах развития являтся решением проблемы эффектов от хронической терапии.
4) генами, определяющими скорость старения для создания методов старения.
старения и долгожительство, предотвращения возникающих
являются гены, отвечающие 7 типов нарушений
патологических изменений. Целью регенеративной инженерии является восста-
за поддержание гомеостаза в функционирования
6) особое внимание следует новление структурно-функционального состояния
организме, организма:
уделять части популяции, которая молодости, не через замедление накопления по-
5) процесс старения в принципе сто- 1) мутации ядерной вреждений старения, но с помощью периодических
характеризуется выраженным
хастичен, тогда как долгожительство ДНК, приводящие удаления, восстановления, замещения или обезвре-
долгожительством.
программируемо генами, к различным живания этих факторов, до того как они будут спо-
7) необходимо создание служб дисфункциям органов собны перерасти в патологию.
6) максимальная максимально быстрого и полного или напрямую к раку;
продолжительность жизни

| 24 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 25 |


QQ Старение является древнейшим феноменом эволюции

маркеров старения и приложение


Биомаркеры старения
их как демографических маркеров
старения,
4. Половой отбор и его роль в
эволюции старения.

Использование методов срав-


нительной генетики позволи- QQ В качестве биомаркера старения предложен «ген стресса»
Даниэл
Промислоу
ло количественно сравнить
степень консервативности
HSP-16.2
(Daniel
Promislow) генов «долголетия» двух эво-
В лаборатории доктора Промислоу была люционно далеко отстоящих
Отделение генетики
изучена проблемы сохранения генами В лаборатории доктора Томаса отдельных организмов более успеш-
Университета Джор- друг от друга видов: дрожжей Джонсона были созданы генетиче- но переносить повышенный темпера-
джии (Department «долголетия» своей функции в течении
Saccharomyces cerevisiae и не-
of Genetics, The эволюционного развития от одних видов ские конструкции, позволяющие турный режим.
матоды Caenorhabditis elegans.
University of Georgia) к другим, и каким образом это может про- изучать активацию промотора гена В ходе исследования под флуорес-
Афины, США исходить. белка теплового шока HSP-16.2. центным микроскопом можно опре-
Сферой интересов доктора Полученные данные прямо Оказалось, что в ответ на сублеталь- делить, какие особи нематоды менее
Промислоу являются вопросы свидетельствовали, что гены, ные дозы теплового стресса экспрес- чувствительны к тепловому шоку.
эволюционной демографии, модулирующие протекание сия HSP-16.2 может значительно раз- Особи, флуоресцирующие зеленым,
эволюционного развития старения, старения, высококонсервативны не личаться. экспрессируют GFP-белок под кон- Томас Джонсон
биологии пола. только по последовательности, но тролем промотора белка HSP- (Thomas E.
и функционально на протяжении При этом повышенный уровень экспрес- 16.2. Если у этих особей промо- Johnson)
Работы доктора Промислоу можно тор HSP-16.2 активен, то с него Институт Поведен-
миллиардов лет эволюции. сии HSP-16.2 положительно соотносится с
сгруппировать по следующим экспрессируется не только GFP, ческой Генетики
выживаемостью особей после облучения.
тематикам: Ценность полученных данных при Университете
но и собственно белки теплово- Колорадо в Боулдере
еще и в том, что их можно
1. Эволюционная генетика Эти различия не наследуются и, по- го шока нематоды, дающие ей (Institute for Behavioral
экстраполировать и на человеческий Genetics, University of
старения. Основное внимание видимому, связаны со способностью устойчивость при тепловом стрессе.
геном, тем самым подтверждая Colorado at Boulder)
уделяется степени и форме Боулдер, США
фундаментальную применимость
проявления генов «долгожительства»
данных, полученных на модельных
на фоне имеющегося у исследуемого
организмах, к человеку.
вида общего пула генетического QQ Свободные радикалы накапливаются при старении
материала.
Особенное внимание доктор Про-
2. Встречающиеся в природе мислоу уделяет построению ген- В лаборатории Джона Тауэра по- Джона Тауэра исследовали на чипах
вариации проявления феномена ных сетей старения и выделению казано, что снижение чувствитель- полногеномную экспрессию генов
старения в пределах одного вида и модулей (подсетей). ности организма к окислительному Drosophila melanogaster при окисли-
изучение сопутствующих вариаций
стрессу приводит к увеличению про- тельном стрессе и при старении.
генотипа в популяциях с разной
По его предположению поведение должительности жизни. Оказалось, что в обоих случаях про-
продолжительностью жизни,
таких модулей может объяснять по- исходит повышение экспрес-
3. Изучение возрастных изменений ведение реальных физиологических Введение старым животным специально- сии белков теплового шока,
физиологии и поведения как функций организма. го вещества-ловушки свободных радика- генов иммунного ответа и
лов приводило к нормализации некоторых антиоксидантных генов.
Джон Тауэр
(John Tower)
биохимических параметров до уровня со-
стояния молодых животных. Кроме того, в ряде лабора-
Факультет био- торий, в том числе и Тауэра,
логических наук
Университета Южной было показано, что, искус-
Калифорнии (Depar­
Зависимость накопления свобод- ственно повысив экспрессию ряда
tment of Biological ных радикалов от старения хорошо генов, участвующих в антиоксидант-
Sciences, University продемонстрирована и на модель- ном ответе, можно повысить продол-
of Southern California)
Лос-Анджелес, США
ных организмах. В лаборатории жительность жизни организма.

| 26 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 27 |


QQ Уровень гормона роста снижается при старении QQ Идентифицированы четыре белка, которые активируются
при повреждении теломер и ассоциированы со старением
В процессах старения участвует мышечной ткани, а также
ряд гормонов. Они связываются со уменьшение содержания минералов
Теломеры – это комплексы белков с длины теломер на практике
своими рецепторами, специфично в костях.
РНК, защищающие концевые участки затруднено.
влияя на экспрессию генов. Возраст- Таким образом, можно заключить, хромосом. При каждом цикле
зависимые изменения в сигнальных что пониженный уровень гормона деления клетки происходит Тем не менее, повреждения теломер мож-
каскадах этих гормонов, начиная роста ведет к ускоренному укорачивание теломер, что но определять косвенным способом, из-
от концентрации гормона в крови старению. Однако, вполне возможно, приводит к «репликативному меряя биомаркеры, уровень которых кор-
и заканчивая состоянием ткани, что снижение уровня гормона роста старению» клетки. У людей, релирует с нарушениями теломер.
затрагивают функции клеток может быть обусловлено некими
Андрез Бартке как и у других организмов,
и тканей, проявляя тем самым процессами, активирующимися
(Andrjez Bartke) при старении отмечено Под руководством профессора
фенотипические признаки старения. при старении. Так, в лаборатории Карл Рудольф
Факультет физио- накопление повреждений ДНК. Рудольфа были идентифицированы
(Karl Lenhard
логии Медицинской Одним из возможных биомаркеров Андреза Бартке было показано, В нескольких научных работах
школы Университета Rudolph) 4 белка (LL-37/CRAMP, STMN-1,
старения является гормон роста, что мыши с нарушенной функцией показано, что мыши с дефектами в
Южного Иллинойса Отдел молеку- EF-1α, Chi3L3), экспрессия которых
(School of Medicine поскольку хорошо известно, что гипофиза (именно в этой железе лярной медицины генах, кодирующих репарационные повышалась при повреждениях
Southern Illinois уровень этого гормона снижается синтезируется гормон роста) при Университете белки, склонны к ускоренному
University) Спринг- Ульма (Department of теломер. Ученые, исследовав
при старении. живут дольше контрольных, старению. Одним из таких белков
филд, США Molecular Medicine, большую разнородную группу
а сверхпродукция гормона University of Ulm) Ульм, является теломераза, частично пожилых людей, обнаружили,
Секреция гормона роста снижа- роста приводит к сокращению Германия восстанавливающая поврежденные что уровень этих биомаркеров
ется примерно на 14% за 10 лет, продолжительности жизни. теломеры. увеличивается в плазме крови
начиная с возраста 20-25 лет. А Теломеры укорачиваются при здоровых пожилых людей и
его рецепторы при старении ста- Кроме того, в работах Андреза старении в различных органах и продолжает расти при старении.
новятся менее восприимчивы к Бартке и ряда других ученых про- тканях, и их длина может выступать Точные механизмы повышения
нему. демонстрировано, что дефекты в
в качестве биомаркера старения. экспрессии этих белков еще
генах гормона роста и некоторых
Однако непосредственное измерение предстоит выяснить.
других гормонов, а также наруше-
Полагают, что подобное снижение
ния в рецепторе гормона роста
уровня гормона роста ответственно
увеличивают продолжительность
за возраст-зависимые накопления жизни. QQ Аллостатическая нагрузка может выступать в качестве
жировой ткани и снижение
комплекса биомаркеров старения
GH deficiency
or Термин «аллостатическая адреналина; содержание в сыворотке
GH resistance нагрузка» обозначает крови дегидроэпиандростерона,
разрегулированную постоянную гликозилированного гемоглобина,
выработку гормонов-медиаторов липопротеинов высокой
стресса (адреналин, норадреналин, плотности и общего холестерина.
допамин). Постоянная выработка Аллостатическая нагрузка
Reduced Improved
Insulin Insulin
Reduced Hepatic and
Peripheral IGF-1
этих гормонов может происходить исследовалась дважды с интервалом
Secretion Sensitivity
в течение долгого времени и в 2,5 года.
причинять большой вред организму.
? Тереза Симен
Для изучения влияния Оказалось, что процент смертности пациентов (Teresa Seeman)
аллостатической нагрузки с высоким уровнем аллостатической нагрузки Медицинская
Reduced Reduced
на смертность 70-летних выше, чем у пациентов с низким уровнем.
школа Университета
Reduced Metabolism Калифорнии в Лос-
Blood and ROS Generation ? Cancer людей в ближайшие
Glucose Incidence Анджелесе (School of
4,5 года в лаборатории Medicine, University of
доктора Терезы Симен использовали По данным исследования, California, Los Angeles)
Лос-Анджелес, США
набор из 10 биологических увеличение каждого из 10
маркеров: индекс талия-бедро; биомаркеров повышает риск
систолическое и диастолическое смертности в ближайшие 4,5 года
Delayed Aging and кровяное давление; содержание в на 3,3%.
Prolonged Longevity
моче кортизола, норадреналин и

| 28 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 29 |


QQ Накопление AGE может рассматриваться как биомаркер
старения и возраст-зависимых заболеваний
Поиск геропротекторов
AGE (конечные продукты
гликирования) способны по- В то же время обнаружено, что AGE спо-
вреждать клетки различными собны накапливаться и у здоровых, но ста-
способами: нарушения функ- реющих людей.
ций белков за счет модифика-
ции, сшивки белков, индукция
образования свободных радикалов, Более того, исследователи из лабора-
активация иммунного ответа. На- тории доктора Монниера (Кливленд, QQ Бигуаниды демонстрируют геропротекторные свойства
копление AGE продемонстрировано США) показали, что накопление
Андреас Симм
на примере разных тканей у людей, AGE может быть использовано как Основная тема исследований антиокислительном действии
(Andreas Simm)
больных диабетом. маркер ранней гибели мышей. Центр медицин- профессора Анисимова – изучение антидиабетических бигуанидов и их
ских исследований процессов старения и взаимосвязь прямом действии на митохондрии.
Университета имени
Мартина Лютера
их с опухолевыми процессами в Одним из направлений исследований
Schematic reaction scheme of AGE formation Галле-Виттенберг, организме, профилактика, лечение. Владимира Анисимова стало
(Medical Research
Антидиабетические бигуаниды изучение бигуанидов в качестве
Center, Martin Luther
Protein
Schiff University of Halle обладают способностью снижать геропротекторов.
Glucose Base Fructosamine
Wittenberg) Галле, уровень глюкозы в тканях, снижать
Германия
концентрацию холестерина Владимир
Namiki
Pathway
в крови, триглицеридов, В клинических наблюдениях было установ- Анисимов
Wolff
Pathway инсулина, уменьшать массу лено, что применение метформина и других (Vladimir N.
тела. бигуанидов снижает более чем на треть об- Anisimov)
ROS ROS ROS
щую смертность, смертность от инфарктов Отдел канцерогенеза
Эти свойства и дали и онкогеронтоло-
миокарда и от осложнений сахарного диабе-
основания использовать та, улучшает выживаемость онкологических
гии НИИ онкологии
им. Н.Н. Петрова
Glycolysis
эти вещества в качестве больных и снижает риск рака молочной же- (Cancerogenesis
Metabolism
Fatty acid degradation
Glyoxal
Methylglyoxal AGEs геропротекторов. лезы у больных сахарным диабетом 2-го типа. and oncogerontology
Amino acid degradation ROS Protein Имеются данные об Department, N.N.Petrov
Research Institute of
Oncology), Санкт-
Петербург, Россия

QQ Уровень интерлейкина-6 повышается при старении QQ Ведется скрининг медицинских препаратов на эффект
продления жизни мышей
При старении существенно активи- цитокина IL-6. При этом не было
руются воспалительные цитокины: обнаружено связей с другими
Интерлейкин-6 (IL-6), фактор не- маркерами воспаления. Основная тема исследований эффект на продление жизни
кроза опухолей TNF-a, IL-1. Алексея Рязанова – сигнальные вещества не нужно будет заново
молекулы, синтез белков и их сертифицировать, так как их и так
В то же время происходит Таким образом можно заключить, что повы-
взаимосвязь с клеточным ростом, используют в лечебной практике.
уменьшение в крови уровня шение активности IL-6 связано не с воспа-
дифференцировкой и старением. Данные по исследованию еще не
гормона тестостерона. лительными процессами (поскольку другие
опубликованы.
маркеры воспаления «молчат»), а с возраст-
В работе доктора Ферруччи зависимыми изменениями. В настоящий момент под руководством про- В дальнейшем этот
Луиджи была исследована популяция фессора Рязанова проходит масштабный научный проект
Ферруччи из 473 пожилых мужчин и скрининг более тысячи препаратов на эф-
(Luigi Ferrucci) В других лабораториях были планируется расширить
проанализированы взаимодействия Алексей Рязанов фект продления жизни у мышей.
Отдел клинических получены данные о связи (Alexey Ryazanov) и провести клинические,
исследований госпи-
между уровнем тестостерона и паталогоанатомические,
IL-6. Была обнаружена обратная повышенной экспрессией IL-6 с Отделение фармако-
таля Харбор (Clinical
возраст-обусловленной катарактой, логии Медицинской Проверяются уже гистологические анализы для
Research Branch, зависимость между уровнем школы Роберта Вуда сертифицированные медицинские выявления влияния веществ на
Harbor Hospital) Бал-
тестостерона и рецептором IL-6, а также связи увеличения риска Джонсона (Depart-
тимор, США смертности в группе пожилых людей ment of Pharmacology, препараты. В случае обнаружения развитие рака и болезней, связанных
увеличивающим активность самого Robert Wood Johnson веществ, имеющих положительный со старением.
и повышением уровня IL-6. Medical School), Прин-
стон, США
| 30 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 31 |
QQ Ведется скрининг химических веществ на эффект
продления жизни мышей
веществ, обладающих
Профессор Спиндлер в данный момент ру-
геропротекторными
ководит проектом по скринингу нескольких
тысяч химических веществ для выявления свойствами у грызунов,
соединений, продлевающих жизнь. Скрининг имело много недостатков.
производится на мышах. В частности, многие их
них смешивали результаты
Данные скрининга в настоящий с эффектом ограничения
момент еще не опубликованы. калорий.

Стивен В своих устных выступлениях Основная тема исследований


Спиндлер Стивен Спиндлер говорит о Стивена Спиндлера –
(Stephen нескольких многообещающих молекулярные основы старения,
Spindler) взаимосвязь между питанием
кандидатах. Также профессор
Отделение биохимии, (диетой), здоровьем и
Университет Кали- Спиндлер утверждает, что
форнии (Department of большинство предыдущих продолжительностью жизни на

Изучение
Biochemistry, University исследований по поиску молекулярном уровне.
of California), Ривер-
сайд, США

QQ Рапамицин является препаратом, положительно влияющим


на продолжительность жизни
старения
Ингибирование пути mTOR, так
же как и активация сиртуинов,
некоторые модуляторы сиртуинов
и TOR, которые являются
на уровне
клеток
FOXO, PTEN и AMPK продлевает миметиками ограничения калорий
жизнь представителям различных и также облегчают некоторые
видов – от дрожжей до мышей. возрастные патологии.
Геропротекторный эффект В Roswell Park (США) планируется
ограничения калорийности питания провести клинические исследования
также частично объясняется
ингибированием сигнального пути
рапамицина как препарата для
предотвращения рака груди, Михаил Благо-
Раздел 3
TOR. появления полипов толстого склонный
Во множественных доклинических кишечника, а также использование (Mikhail
исследованиях показано, что малых доз препарата для BlАgosklonny)
рапамицин (его мишенью профилактики рака. Кроме того, Отделение био-
логии клеточного
является TOR) рекомендован рапамицин имеет доклинические стресса, Исследо-
для терапии различных возраст­ показания к применению для вательский институт
зависимых патологий. Это говорит большинства возрастных болезней рака Росвелл Парк
(Department of Cell
о том, что это вещество обладает (таких как атеросклероз, возраст­ Stress Biology, Roswell
геропротекторным эффектом. зависимая макулярная дегенерация, Park Cancer Institute),
Метформин как антидиабетический нейродегенерация). Баффало, США
препарат, который
задействован в TOR, И сегодня есть возможность в любой момент на-
также замедляет старение чать вторую фазу клинических испытаний рапа-
и продлевает жизнь мицина на людях.
мышам. Открыты

| 32 | Научные тренды продления жизни


С С
тарение — сложный процесс, уществует много причин, из- качестве ответной реакции на
А
обусловленный множеством Полиплоидия Многоядерность
за которых клетки расщепляют повреждение ДНК (предотвращая тем
факторов, каждый из которых F большие молекулы и структуры самым развитие рака).
вносит свой вклад в изнашивание на составные компоненты, используя для
нашего организма. Одноклеточные G 2 этого много различных способов. Порой Как правило, в таких тканях массовый
2n ДНК
и многоклеточные организмы живут
4n ДНК
такие полученные соединения имеют апоптоз является признаком возрастания
в постоянной адаптации к внешним и
2n
ДНК настолько необычную структуру, что с ними числа повреждений клеток. С другой стороны,
внутренним повреждающим стимулам. не справляется ни один из механизмов в других тканях ответом на возрастание
Неизбежное накопление повреждений самоочищения клетки. уровня повреждений может быть арест клеток
приводит к ухудшению состояния на определённой стадии клеточного цикла
Подобные изменения весьма редки, но с для прекращения деления. Баланс между
компонентов клеток, к ухудшению клеточных
S G1 течением времени они аккумулируются. апоптозом и арестом повреждённых
функций и к изменениям в тканевом
Это не имеет существенного значения, клеток наиболее важен как

И Н
гомеостазе, что в конечном итоге оказывает
если клетки продолжают регулярно компромисс между старением и
влияние на весь организм. Т
Е делиться, поскольку деление понижает раком. То есть, или организм должен
Таким образом, старение в настоящее Р Ф А З А концентрацию шлаков, однако неделящиеся убить повреждённые клетки, или дать им
время рассматривается как клетки постепенно наполняются шлаками возможность существовать, увеличивая риск
естественное ухудшение различного типа в различных типах клеток. возникновения рака.
организма с течением времени, Таким образом, «биологический
предположительно, в результате G0 мусор» мешает нормальному Таким образом, клеточное старение
накопления невосстанавливаемого Дифференцировка функционированию клеток. определяется тремя процессами:
ущерба. 1) невозможностью деления и, как следствие,
Так, например, в нейродегенеративных
снижением «работоспособности» клеток,

В
Клеточная смерть патологиях, таких как болезнь Паркинсона,
ажным вопросом старения на
болезнь Альцгеймера и Хантингтона, которым не положено делиться (большинство
уровне клеток и ткани является Ограниченное количество делений клетки
агрегирование белков является следствием нервных и мышечных клеток)
клеточный ответ на повреждения. Из- Клетки человеческого организма могут делиться
за стохастической природы повреждений ограниченное число раз. Это явление получило недостаточного удаления окисленных, 2) снижением «работоспособности» клеток,
название лимит Хейфлика. После 50-70 делений неверно сконформированных или которые утратили способность делится,
отдельные клетки стареют, например в связи клетки переходят в неделимое состояние. Ино-
с достижением границы Хейфлика, быстрее гда при этом они становятся нечувствительными аномальных белков в мозге. В этом
3) старение клеток в результате различных
остальных клеток (см. рис.). Такие клетки к апоптическим сигналам, которые заставляют контексте, аутофагия является основным
старую ненужную клетку самоликвидироваться. генетических мутаций.
потенциально могут угрожать здоровью путём для обеспечения нормальной функции

П
Такие старые клетки накапливаются, достигает-
всей ткани. В наибольшей мере такая угроза ся некий пороговый уровень, когда утрачивается повреждённой ткани. о современным представлениям,

Н
проявляется среди стволовых клеток, у прежнее здоровье тканей. клетка стареет в результате
аряду с вышеописанными
которых происходит быстрое деление, таких накопления повреждений. Скорость
процессами, в процессе
как клетки костного мозга или эпителия этого накопления определяется, в первую
В целях сохранения организма, старения в результате
кишечника, в связи с большим потенциалом очередь, генетически определёнными
повреждённые клетки опираются на два различных повреждающих факторов
таких тканей в создании мутантных, затратами на ремонт и поддержку
различных механизма. Они могут либо войти в генах накапливается большое
возможно раковых, клеток. Известно, что клеточных структур, которые в свою
в состояние ареста клеточного цикла количество повреждений или
именно клетки этих тканей быстро отвечают очередь определяются организмом для
(процесс, известный как «сенесценция») или мутаций. Накопление с возрастом таких
на повреждения инициацией программы удовлетворения своих экологических
вызвать генетически-заложенные программы мутаций в различных органах и тканях во
апоптоза. В частности, низкие дозы радиации потребностей. Долгоживущие организмы
клеточной гибели, которые позволяют многом и определяет развитие возрастной
(0,1 Gy) вызывают апоптоз в клетках эпителия имеют большие затраты (иногда более
клетке элиминировать себя, не затрагивая патологии, включая рак. Рак способен
кишечника, слабый химический стресс – длительный метаболизм), что приводит
при этом соседние клетки (путем апоптоза убить человека, даже если в одной клетке
апоптоз стволовых клеток старых мышей. к более медленному накоплению
и аутофагии). Некоторые типы клеток, произойдут соответствующие мутации, в то
повреждений.
Старение на клеточном уровне включает в например нейроны или кардиомиоциты, время как любые потери функциональности
себя: имеют только одну возможность. Поскольку в генах, не имеющих никакого отношения Для борьбы с риском, который
• адаптацию клеток к внешним их клеточный цикл уже остановлен в к раку, относительно безвредны, пока они представляют собой повреждённые
воздействиям, фазе G0, они не могут войти в состояние не затрагивают множество клеток данной клетки, организм создал систему
• регуляцию клеточного цикла и покоя, в сенесценцию. Не имея такого ткани. защитных механизмов. Изучение
запрограммированной смерти, преимущества как пролиферативное Повреждения и мутации ДНК могут служить этих механизмов является
• накопление «клеточного мусора», обновление, постмитотические клетки, причиной двух проблем: клетки либо основной базой для понимания
• регуляцию внутриклеточного транспорта, вынуждены адаптироваться к стрессу в целях «кончают жизнь самоубийством», механизмов старения на клеточном
• накопление генетических изменений. обеспечения жизненно важных функций всего либо прекращают делиться в уровне.
организма.

| 34 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 35 |


QQ Ингибитор протеин-киназы р38 предотвращает ускоренное
старение клеток при синдроме Вернера
Регуляция клеточного цикла,
роль репликативного старения Отдел Давида Киплинга изучает ме-
ханизмы репликативного старения
который подавляет стресс-киназу
p38, ответственную за нестабильность
клеток человека, раковые заболева- генетического материала. Биохи-
ния, а также синдром Вернера, кото- мический механизм с экспрессией
рый представляет собой состояние стресс-киназы p38 приводит к оста-
преждевременного старения организ- новке деления клетки. Некоторые
ма с предрасположенностью к раку. ингибиторы р38 уже проходят кли-
QQ Открытие защитного механизма хромосом было удостоено
Нобелевской премии Давид Киплинг
(David Kipling) Exonuclease
Helicase WPN
Отдел патологии
Университета Кар-
показано, что при более низких диффа (Department
концентрациях теломеразы of Pathology, Cardiff
University), Кардифф, No helicase activity Инактивация полимеразы β
и меньшей длине теломер в Великобритания.
лимфоцитах крови у человека в
несколько раз увеличивается риск G-quadruplex not degraded Disrupted repair mechanism
сердечно-сосудистых заболеваний,
которые, как известно, составляют
главную причину старческой Telomere Shortening Premature Aging Genomic instabity
смертности.

Она перекинула «мостик» от клетки к че- Основным методом изучения являет- нические испытания, а результаты
ловеку, из лаборатории в клинику, и сей- ся использование биочипов. работы группы Давида Киплинга
Элизабет
В 1980 году Блэкберн с коллега- открыли возможный механизм для
час исследует молекулярные механизмы Фибробласты организма человека,
БЛЭКБЕРН ми показали экспериментально, медикаментозного вмешательства.
старения и продолжительности жизни на страдающего синдромом Вер-
(Elizabeth что уникальная последова- уровне организма.
Blackburn) тельность ДНК в теломерах нера, обладают повышенной Полученные данные свидетельствуют об
Лаборатория по защищает хромосомы от раз- способностью к росту и продол- эффективности использования ингиби-
изучению теломер в
рушения. Затем, в 1985 году Блэкберн Было показано, что у людей, жительностью жизни после об- тора SB203580 для лечения преждевре-
Университете Кали-
форнии (University of впервые экспериментально иденти- находящихся под воздействием работки ингибитором SB203580, менного патологического старения.
California), США. фицировала теломеразу – фермент, длительного стресса, теломеры
образующий теломеры. За эту работу укорачиваются гораздо быстрее,
Блэкберн была удостоена Нобе- чем у их ровесников, находящихся в QQ Открыт механизм альтернативного удлинения теломер
обычной ситуации. Длина теломер у
левской премии по медицине и
женщин, испытывающих длительный без участия теломеразы
физиологии 2009 г. Эти открытия
объяснили, как именно теломеры хронический стресс, эквивалентна их
защищают хромосомы и как они об- длине у тех, кто на 10 лет старше, но Группа ученых под руководством тельца (promyelocytic leukemia (PML)
разуются при помощи теломеразы. ведет нормальную жизнь. профессора Редделя открыла, что bodies), которые включают теломер-
В данный момент проводятся в раковых клетках помимо экспрес- связывающие белки (т.е. TRF1 и TRF2)
Однако их роль в процессе старения
исследования длины и активности сии теломеразы (hTERT) существует и теломерную ДНК. Данные тельца
долго оставалась гипотетической.
теломер у людей с различными ещё один механизм поддержания присутствуют только в клеточных ли-
Известно было лишь, что
заболеваниями, которые являются длины теломерных участков, так на- ниях и опухолях, где работает такой
теломераза перестает работать в
основными причинами смерти. зываемое альтернативное удлинение механизм. Есть некоторые данные, что
дифференцированных соматических
теломер (Alternative Lengthening of такой же или подобный ему механизм
клетках взрослого человека, сохраняя Главная задача Блэкберн и ее лабора-
Telomeres или ALT). работает в нормальных клетках.
свою активность в половых и тории – понять, как теломеры ведут Роджер Реддель
стволовых клетках, а также в клетках себя в организме живого человека, Этот механизм, возможно, вклю- (Roger Reddel)
большинства опухолей. Однако какова их роль на молекулярном, чает гомологичную рекомбинацию Детальное понимание механизма аль- Медицинская школа
недавно группой Блекберн было клеточном, организменном уровне. теломерных участков сестринских тернативного удлинения теломер не- Университета Сиднея
(Medical school the
хроматид. Более того, установлено, обходимо для разработки в будущем
University of Sydney),
что данному механизму сопутствуют противораковых препаратов. Сидней, Австралия.
промиелоцитные лейкемические
| 36 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 37 |
QQ Курение и ожирение приводят к укорочению теломер QQ Участник белкового комплекса «шелтерин» TRF 1
поддерживает длину теломер
физическую активность на
работе.
Лаборатория под руководством Этот подход может применяться
Теломеры у наиболее ак-
де Ланге открыла теломер- для удлинения теломер, не
тивных была на 200 п.н.
специфичный протеиновый используя повышенную экспрессию
длиннее, чем у наименее
комплекс, названный шелтерином теломеразы.
активных. Таким образом,
(shelterin) и показала, что
сидячий образ жизни в
этот комплекс защищает Возможно, что с помощью данного ме-
совокупности с курением,
двуцепочечные концы хромосом. ханизма возможно увеличить продол-
Тим Спектор избыточным весом и соци-
жительность жизни клетки без риска
(Tim Spector) оэкономическим статусом Без шелтерина концы хромосом
неоплазии.
Отдел исследования влияет на длину теломер и Тития де Ланге идентифицируются как
близнецов и гене- продолжительность жизни. (Titia de Lange) двуцепочечные разрывы и эти
тической эпидемио- Гипоактивность является фактором Лаборатория «повреждения» репарируются. Однако данная работа
логии, Лондонский Кроме того, ученые исследовали
старения, а скорость укорочения те- клеточной биологии ориентирована пока на клетки
королевский колледж 1122 женщин европеоидной расы в и генетики Универ- Проведенные в лаборатории Титии
(Department of Twin ломер – показателем старения, по- иммунной системы.
возрасте 18-76 лет и выяснили, что ситета Рокфеллера де Ланге работы по изучению
Research & Genetic этому сотрудники лаборатории под
Epidemiology, King’s длина теломер стабильно уменьша- (Laboratory for Cell белков TRF1 и TRF2 показали, В лаборатории также продолжается
руководством Спектора проверили Biology and Genetics,
College London), Лон- лась с возрастом с частотой 27 пар The Rockefeller что снижение уровня экспрессии работа по изучению белков
дон, Великобритания. гипотезу, что физическая активность
нуклеотидов (п.н.) в год. Теломеры University), Нью-Йорк, теломер-связывающего белка TRF1, шелтерина. Ученые хотят выяснить,
вне рабочего времени (за 12 месяцев)
женщин, страдающих ожирени- США способно удлинять теломеры в каким образом концы хромосом
связана с длиной теломер в лейкоци-
ем, были на 240 п.н. короче, чем у теломераза-позитивных клеточных защищаются от «репарации».
тах здоровых людей.
стройных. Была установлена следую- линиях при использовании Ответ на этот вопрос прольёт свет
Было исследовано 2401 белокожих щая зависимость, что одна пачка интерферирующих РНК для на механизм ответа клетки на
близнецов, из них 2152 женщины, сигарет в год укорачивала теломеры ингибирования экспрессии белка повреждения ДНК.
и 249 – мужчины. Ученые установи- дополнительно на 5 п.н. TRF1 в культуре клеток.
ли, что длина теломер была
прямо связана с физической Таким образом для предотвращения старе-
активностью после поправок ния клеток важно поддерживать организм
на возраст, пол, вес, курение, в тонусе с помощью физических упражне- QQ Интенсивная терапия по снижению липидов в крови
социоэкономический статус и ний и вести здоровый образ жизни.
при ишемии замедляет укорочение теломер

QQ Инфекция провоцирует укорочение теломер Одним из направлений работы оказывает защитное действие
лаборатории Мамору Сато является против окислительного стресса.
изучение взаимосвязи старения Это облегчает течение коронарной
Целью исследования лаборатории заражений с помощью ПЦР в режи- клеток и патогенеза ишемической болезни и предотвращает укорочение
Петтери Илмонена было найти ответ ме реального времени. Результаты болезни. теломерных концов.
на вопрос – является ли инфекция показали, что многократное зараже-
наряду с окислительным стрессом и ние Salmonella вызывает укорочение Ученые ищут механизмы, которые После проведения терапии были
воспалением фактором укорочения теломер в БКТ, особенно у особей могли бы противостоять развитию обнаружены более значительнее
теломер? Ученые экспериментально мужского пола по сравнению с сам- патологических процессов в тканях изменения в липидных профилях,
проверяли, является ли Salmonella ками. Также было установлено, что сердца. чем в контрольной группе. Мамору Сато
enterica причиной укорочения тело- более быстрое укорочение теломер Укорочение теломер в У пациентов, получавших терапию, (Mamoru Satoh)
предшественниках эпителиальных окислительный стресс был выше, Отделение кардиоло-
мер у одомашненных диких мышей. повышало риск смертности, однако гии Отдела внутрен-
Мышей несколько раз заражали пя- эти результаты были статистически Петтери клеток, которое может быть но длина теломер не изменилась, ней медицины,
Илмонен
тью различными штаммами S. enterica незначимы. (Petteri Ilmonen) ключевым фактором старения а в контрольной группе – Медицинская школа
эпителия, очень чувствительно к окислительный стресс был ниже, но Университета Иватэ
в течение несколько Институт этологии (Division of Cardiology,
месяцев. В контрольной Таким образом, результаты исследований показали, им. Конрада Лоренца окислительному стрессу. теломеры уменьшались. Department of Internal
группе были родствен- что инфекция провоцирует укорочение теломер и (Konrad Lorenz Institute Medicine, Iwate
for Ethology), Вена, Результаты последних Medical University
ные им мыши. подтвердили предположение о том, что длина тело-
Австрия исследований показывают, Возможно, интенсивная терапия по сни- School of Medicine),
мер может быть использована как биомаркер для
Длину теломер опреде- что интенсивная терапия по жению липидов может быть применена Иватэ, Япония.
оценки контакта организма с инфекцией и способ-
ляли в белых кровяных снижению липидов в крови у и для борьбы с укорочением теломер.
ности справляться с ней.
тельцах (БКТ) после больных ишемической болезнью
| 38 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 39 |
QQ На длину теломер влияют возраст и факторы QQ Воздействие на длину теломер в клетках человека –
окружающей среды возможный путь к победе над старением
Уильям Эндрюс был одним из перво- нако ген теломеразы уже существует
открывателей одновременно РНК и во всех наших клетках, поскольку
Старение белкового компонентов в теломеразе ДНК всех клеток идентична – мыш-
человека, и был удостоен за эту рабо- цы, кожа, печень содержат одну и ту
ту Национальной премии за лучшую же генетическую информацию. При-
Генетика
Дисфункция Болезнь / инновацию. Сейчас он сфокусирован чина, почему соматические клетки, в
теломеры Рак на исследованиях, направленных на отличие от репродуктивных, не про-
индуцирование экспрессии генов, за- дуцируют теломеразу, в том, что у
действованных в работе теломеразы. них этот ген подавлен. Есть один или
Окружающая среда Уильям Эндрюс
Давид Гилли Возраст, наследственность и среда способствуют Под его руководством проводится два участка ДНК, соседствующих с
(David Gilley) укорочению теломер (William
Andrews) скрининг веществ, которые способ- геном теломеразы, которые связыва-
Отдел медицинской
Биотехнологическая ны активировать ген, препятствую- ют продуцируемый ими белок, и если
и молекулярной ге-
нетики Университета компания Сьер- щий укорочению теломер в сомати- это происходит, то клетки не могут
Лаборатория доктора Гилли изучает окружающей среды и длиной тело-
Индианы (Department ра Сайенс (Sierra ческих клетках человека. создавать теломеразу.
of Medical & Molecular корреляцию укорочения теломер с мер. Дополнительно было установле- Sciences), Невада,
Genetics, Indiana воздействиями окружающей среды, но, что у страдающих гипертензией США Несколько лет назад Эндрюс и его
University), Индианапо- включая физические и психологи- и ишемической болезнью теломеры коллеги внедрили ген теломеразы Однако подавленный белок можно
лис, США в клетки кожи человека, у которых «выманить», используя маленькие
ческие факторы. были значительно короче. Резуль-
таты показывают важность влияния были очень короткие теломеры. За- молекулы, которые воздействуют на
Была исследована длина теломер у этот супрессор и не дают ему атако-
факторов окружающей среды на дли- тем эти клетки имплантировали
686 (однояйцевые и разнояйцевые вать ДНК. Если будет найдено под-
ну теломер у пожилых людей. для выращивания в кожу на спине
близнецы) ветеранов Второй миро- ходящее вещество, содержащее эти
мыши. Кожа, сформированная из
вой и Корейской войн в возрасте молекулы, то это, возможно, «вклю-
Оценка средней длины теломерных клеток без гена теломеразы, выгладе-
73–85 лет. Длина теломер в лей- чит» теломеразную активность в
участков поможет понять основные ме- ла старой, морщинистой, хрупкой.
коцитах уменьшалась на 71 п.н. каждой клетке человеческого тела.
ханизмы динамики теломер человека в Кожа, выращенная из клеток, в кото-
с каждым годом старения. Также
процессе развития, старения, а также с рые был внедрен ген теломеразы, вы-
была выявлена корреляция целью разработки методов лечения. глядела молодой. Показатели уровня Подобные вещества недавно были
между сходными факторами
экспресии генов соответствовали мо- открыты. Один из них ТА-65 – в Кор-
лодому возрасту. порации Герон и на данный момент
В ноябре 2008 года была опубликова- лицензирован Sierra Sciences. Эта
QQ Хромосомная нестабильность при язвенном колите связана на работа, в которой описывался про- компания, используя роботизиро-
с укорочением теломер цесс создания клонированной мыши ванный высокоскоростной метод
из клеток, содержащих внедренный сканирования веществ, обнаружила
ген теломеразы и продуцирующих около 200 веществ в 29 различных
Лаборатория Питера язвенном колите могут приводить к группах лекарственных препаратов,
Рабиновича ведет исследования ускоренному укорочению теломер и, фермент теломеразы. Было показано,
что эти мыши жили дольше на 50%, которые индуцируют теломеразную
неопластических процессов, в конечном счете, к хромосомным активность в нормальных клетках.
которые сосредоточены на нарушениям и раку. по сравнению с клонированными мы-
шами, созданными из клеток, не со- Но «совершенное» лекарство, под-
предраковом состоянии при Хромосомные аберрации и теломеры ходящее человеку, еще не найдено.
язвенном колите, с целью поиска держащих этот ген. Тогда стало ясно,
изучали у пациентов с язвенным что предотвращение укорочения Ни одно из веществ не индуцируют
биомаркеров развития опухоли. колитом с дисплазией или без теломеразу в достаточно больших
теломер, возможно, лучший путь для
Неспецифический язвенный колит – или в стадии рака с помощью создания антивозрастной терапии. количествах, чтобы увеличить про-
это хроническое воспалительное гибридизации in situ. При биопсии должительность жизни клетки. Неко-
Питер Рабинович Внедрение гена напрямую в ДНК,
заболевание толстого отдела кишеч- теломеры пациентов с дисплазией (Peter Rabinovitch) торые – токсичны (кроме ТА-65).
ника, ассоциированное с высоким были короче, чем у пациентов без используя вирусные векторы, – не
Центр исследова-
очень жизнеспособная идея, по- Предполагается продолжить скри-
риском развития колоректальной дисплазии. ния рака им. Фреда
нинг (примерно 4000 веществ в
карциномы вследствие генетической Хатчинсона, Отделение скольку это может вызвать рак. Од-
патологии Медицинской неделю), провести сравнительные
нестабильности клеток. школы Университета исследования отобранных веществ
Таким образом, результаты исследова- Вашингтона (Department На данный момент отобрано 33 вещества, которые могут
Ученые группы Питера и на основе этого создать препарат,
ния показывают взаимосвязь длины те- of Pathology the University стать основой для препарата, блокирующего супрессию
Рабиновича предположили, что of Washington School of продлевающий жизнь соматическим
ломер и хромосомной нестабильности «гена теломеразы».
быстрое обновление клеток в предраковом состоянии.
Medicine, Fred Hutchin- клеткам человека.
son Cancer Research
и окислительный стресс при Center), Сиэтл, США.
| 40 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 41 |
Также было установлено, что репли- рованию локусов поврежденной
кативное старение и раздевание тело- ДНК(DNA damage loci) вокруг «раз-
Стрессы и их влияние мер (telomere uncapping) индуцирует
образование тех же сигналов, что и
детых» теломер, которые активируют
киназы и p53–путь.

на старение клеток повреждения ДНК.


Теломеры без белковой защитной Результаты исследований предпо-
лагают, что возможно использовать
оболочки (uncapped telomeres) ак-
антитела против данных локусов ДНК,
тивируют протеинкиназы и другие
которые будут являться маркерами
ферменты. Фосфорилирование
старения клеток in vivo.
гистонов способствует форми-

Влияние окислительного стресса на старение клеток, Схема защиты от старения клеток


антиоксиданты
Chronic inflammation
Anti-inflammatory
treatment
? Impaired telomerase
Increased ROS production activity
QQ Окислительный стресс укорачивает теломерные концы и Anti-oxidant
defence
вызывает старение на молекулярном уровне Increased base oxidation
Enhanced DNA repair,
PARP enzymes
Persistent damage to telomeres
Теломеры, по-видимому, являются В ходе исследований группы про-
важным звеном между ограничен- фессора Зглиницки было показано,
ным жизненным циклом клетки или что одним из ключевых факторов Faster rate of telomere shortening

бессмертием. Укорочение теломер- укорочения теломерных участков


ных участков постепенно запускает является окислительный стресс, Cell senescence
процесс, который приводит к ре- который сильнее воздействует на
пликативному старению клетки. укорочение теломер, чем реплика-
Faster rate of biological aging
Группа учёных под руководством тивное старение.

Томас фон Томаса фон Зглиницки активно за- По причине высокого содержания
Зглиницки нимается изучением действия окис- гуанина в теломерах, последние
(Thomas von лительного стресса на организм на очень чувствительны к активным
Zglinicki) молекулярном уровне. формам кислорода (АФК). АФК вы-
Лаборатория ис- зывют одно-цепочечные разрывы в
следования старения, В настоящее время профессор
теломерах, которые не могут быть
QQ Физические упражнения стимулируют Nrf2 и NFkB и
Институт старения и Зглиницки участвует в следующих
здоровья Универси-
проектах: устранены, вследствие отсутствия не- уменьшают последствия окислительного стресса при
тета Ньюкасла (Ageing
Research Laboratories, – Оценка роли антиоксидантной за-
обходимых ферментов. старении
Institute for Ageing
and Health, Newcastle щиты клетки и всего организма в
Также продемонстрировано, что анти-
University), Ньюкасл, уменьшении длины теломер и в В лаборатории доктора что в результате физических
оксидантная терапия способна проти-
Великобритания. защите теломерных участков от Локандвала изучается роль упражнений у старых крыс
востоять укорочению теломер и замед-
укорочения, а также оценка экс- окислительного стресса повышается содержание
лять старение, защищая их от АФК.
прессии белков в различных типах в сердечно-сосудистых транскрипционных факторов,
клеток одного организма в ответ на заболеваниях. индуцирующих экспрессию
стресс с использованием биочипов. Таким образом, снижая действие
окислительного стресса на организм Ученые изучили воздействие белков защиты от активных форм
– Исследования влияния определён- можно избежать ускоренного разру- физической нагрузки (с помощью кислорода.
ных теломер-связывающих белков на шения теломер. специальной беговой
эффективность репарации одноцепо- дорожки) на маркеры Таким образом, ученые сделали вывод,
чечных разрывов. Сотрудниками лаборатории также Мустафа Локандвала
(Mustafa Lokhandwala) окислительного стресса у что физические упражнения уменьша-
продемонстрировано, что реплика- ют последствия окислительного стрес-
– Прогностические исследования тивное старение фибробластов чело- Фармацевтический колледж старых крыс.
возможной связи длины теломерых Университета Хьюстона (Col- са при старении.
века в значительной степени зависит lege of Pharmacy, University of Исследователи показали,
участков с возрастными дегенератив- от стрессовых факторов. Houston), Хьюстон, США
ными заболеваниями человека.

| 42 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 43 |


QQ Разработан SkQ1 – митохондриальный антиоксидант QQ Хитозан обеспечивает защиту от активных форм кислорода
в нейронах с помощью фактора Nrf2
Одной из многочисленных причин многократного действия. Результаты
Одной из многих причин,
старения, является накопление исследований показали, что SkQ1 Хитозан не только защищает ней-
приводящих к прогрессии и
активных форм кислорода (ROS), способен тормозить апоптоз клеток роны от клеточной смерти, но и
развитию болезни Альцгеймера,
и наибольшая их концентрация HeLa и фибробластов человека, уменьшает образование амилоид-
является увеличение количества
наблюдается в митохондриях – вызванный Н2О2, увеличивать ных бляшек.
активных форм кислорода в
энергетических системах клетки. медианную продолжительность
нейронах.
Одним из направлений работ жизни у грибов Podospora anserina, Исследователи показали, что хито-
рачков Ceriodaphnia affinis, дрозофил, В исследованиях иранских
Владимира Скулачева является зан осуществляет свои нейропро-
а у мышей – до двух раз. ученых под руководством Надера
Владимир разработка новых геропротекторов – текторные функции, влияя на ряд
Махсуди использовалась линия
Скулачев митохондриальных антиоксидантов. На мышах и крысах было Надер Махсуди факторов: Hsp-70, гамма-GCS и Nrf2.
(Nader Maghsoudi) нервных клеток NT2 и хитозан.
(Vladimir P.
Наиболее известным являются показано, что SkQ1 замедляет
Skulachev) Отделение нейробио- В ходе исследований было
вещество SkQ1, сконструированное развитие таких признаков
Факультет Био- логии Медицинского показано, что смерть клеток, Таким образом, хитозан и его произво-
и синтезированное на основе старения, как инволюция тимуса и университета медицин- дные могут иметь потенциальную цен-
информатики и индуцированная пероксидом,
Биоинженерии МГУ пластохинона – вещества фолликулярных клеток селезенки, ских наук Шалид Бе-
ность, как нейропротекторные агенты.
хешти (Shalid Beheshti может быть остановлена с
им.Ломоносова.
хлоропластов. уменьшение соотношения
(Bioinformatics and university of medical помощью хитозана.
лимфоцитов и нейтрофилов в sciences), Тегеран, Иран
Bioengineering
Department, Moscow крови, остеопороз, катаракта,
State University), Мо-
SkQ1 – это эффективный антиок- ретинопатия, глаукома, облысение,
сидант. Его задача – удаление из
сква, Россия
митохондрий избытка АФК, возни-
поседение, исчезновение QQ Колостринин регулирует оксидативный стресс и
эстральных циклов у самок и
кающих в процессе старения.
полового влечения у самцов и предотвращает старение
гипотермия.
На сердечных митохондриях
Стареющие клетки накапливают по- Группа Иствана Болдоу также за-
in vitro было показано, что Исследователи пришли к выводу, что анти- вреждения не только в ядерной, но нимается исследованием специфи-
SkQ1 может восстанавливаться оксидант SkQ1 снижает смертность на
и в митохондриальной ДНК. Они ческих гликозилаз, ответственных за
дыхательной цепью, то есть ранних и средних этапах старения и пре-
содержат большое число модифи- репарацию ядерной ДНК. Недавно
служить возобновляемым дотвращает появление большой группы
цированных азотистых оснований, ученые доказали, что в репарации
антиоксидантом старческих дефектов.
например, таких как 7,8-дигидро-8- одноцепочечных разрывов ДНК
оксогуанин. Ученые считают, что та- преимущественно участвуют гликози-
кие нарушения связаны с дефектами лазы NEIL1 и NEIL2.
репаративных систем, возникающих Еще одно перспективное направ-
QQ Сульфорафан активизирует фактор Nrf2, чем индуцирует с возрастом. ление появилось после открытия
Истван БолдоУ
(Istvan Boldogh)
экспрессию белков – защитников от канцерогенов и Исследования показали, что уровень действия колостринина на культуру Отдел микробиологии
и активность ДНК-гликозилазы, клеток. Известно, что колостри-
оксидантов ответственной за репарацию нин играет стабилизирующую роль
и иммунологии Меди-
цинского факуль-
тета Университета
7,8-дигидро-8-оксогуаниновых осно- при болезни Альцгеймера. Ученые Техаса (Department
Основными научными интересами Несколько лет назад Пол Талалай ваний, была выше в митохондриаль- группы Болдоу определили, что ко- of Microbiology &
Пола Талалая являются показал, что у грызунов под ных экстрактах печени не молодых, лострин в культуре клеток снижает Immunology,The
University of Texas
хемопротекция против активных воздействием сульфорафана а старых мышей. Но in vivo, в живой уровень активных форм кислорода, Medical Branch), Гал-
форм кислорода, вызывающих активируется синтез белков второй митохондрии старых особей, этот регулирует уровень антиоксидантов вестон, Техас
рак, и поиск растительных фазы детоксификации. фермент прикреплен к мембране и функции митохондрий. У мышей,
хемопротекторов. митохондрии в форме предшествен- которым давали колостринин, уве-
Впоследствии Талалай вместе с ника и не способен к действию. Точ- личивалась продолжительность
Ямамото выяснили механизм но так же ведет себя и урацил-ДНК- жизни и активность работы органов
Таким образом, сульфорафан, кото- этого процесса: сульфорафан гликозилаза, которая репарирует чувств.
рый, в частности, содержится в брок- вызывает диссоциацию фактора Пол Талалай модифицированный урацил. Эти
коли (Brassica oleracea italica), способен keap1 от Nrf2. «Освобожденный» (Paul Talalay) данные говорят о снижении количе-
индуцировать защиту против активных от keap1 фактор Nrf2 Школа медицины ства импортируемых фер-
форм кислорода. активизируется и индуцирует Университета Джона
ментов репарации внутрь Развитие исследований в этом направлении по-
Хопкинса (School
экспрессию защитных белков. of Medicine, Johns митохондрии при старе- зволит разработать методы контроля процес-
Hopkins University), нии клеток. сов деградации клеток и тканей при старении.
Балтимор, США

| 44 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 45 |


QQ Инсулин ингибирует фактор SKN-1 и снижает QQ Белок Ras индуцирует старение путем изменения
эффективность защиты клеток от активных форм кислорода внутриклеточного уровня активных форм кислорода

Одной из основных тем C. elegans показали, что подавление Работа лаборатории Торена Финкела При нормальных условиях (20%
исследований в лаборатории Кита инсулинового сигналлинга сосредоточена на изучении роли кислорода) нейтрализаторы
Блэквелла является фактор SKN-1 и усиливало активность FOXO активных форм кислорода (АФК) супероксида не оказывают влияния
защитные механизмы, направленные (DAF-16) и приводило к повышению как внутриклеточных сигнальных на вызываемое ras старение,
на борьбу с активными формами стрессоустойчивости и увеличению молекул. Свободные радикалы, однако оно предотвращается при
кислорода. продолжительности жизни. А ученые как известно, участвуют в развитии добавлении нейтрализаторов
группы Кита Блэквелла выяснили, ряда патологических состояний, от пероксида водорода.
Ученые показали, что инсулин ока- что SKN-1 – второй важный ген, старения до атеросклероза.
зывает неожиданное и до сих пор который ингибируется инсулином. Однако мало известно Эти результаты свидетельствуют, что в нор-
Кит Блэквелл неизвестное влияние на продол- Торен Финкел
(Keith о том, как в клетках мальных диплоидных клетках белок ras ре-
жительность жизни. (Toren Finkel)
Blackwell) Таким образом, манипулируя экс- происходит регуляция гулирует синтез оксидантных молекул, а по-
Отдел кардиологии
Отделение патоло- прессией SKN-1 у червей, можно Национального синтеза АФК, таких как вышение уровня внутриклеточного H2O2
гии Диабетического Инсулин ингибирует синтез продлить их жизнь. института сердца, супероксид и пероксид представляет собой критический сигнал для
центра Э. Джослина легких и кро- запуска репликативного старения.
(Department of Pathol- регуляторного белка SKN-1, водорода. Недавно было
ви (Department of
ogy Joslin Diabetes активность которого повышает Эти эксперименты должны быть Cardiology, National обнаружено, что перенос
Center), Бостон, США устойчивость к активным повторены на млекопитающих, Heart, Lung, and Blood активированного гена ras В других экспериментах Финкел
Institute, NHLBI) Бетез- в первичные фибробласты при
формам кислорода и увеличивает у которых инсулин и да, США с соавторами показали, что
продолжительность жизни. инсулиноподобный фактор роста 1 помощи ретровирусов значительно воздействие гомоцистеина на
принимают участие в регуляции ускоряет старение клеток. Финкел с культивируемые эндотелиальные
Уже было известно, что инсулин
экспрессии ряда белков в разных коллегами использовали эту in vitro клетки значительно увеличивает
также ингибирует регуляторный
тканях. Однако многие модели, систему для выявления медиаторов скорость старения. При
белок FOXO, контролирующий
испытанные на C. Elegans, уже опосредованного Ras старения. Они исследовании длины теломер они
ряд генов, отвечающих за
полностью повторились при показали, что экспрессия гена ras обнаружили, что гомоцистеин в
стрессоустойчивость.
исследованиях на мышах и человеке. вызывает возрастание продукции два раза увеличивает потерю длины
Более ранние исследования на внутриклеточных и, в особенности, теломерами в популяции клеток.
митохондриальных АФК. Однако эти эффекты снимаются
при добавлении нейтрализатора
INSULIN/IGF-1 INSULIN/IGF-1
Кроме того, было обнаружено, что способ- пероксида – каталазы. Хроническая
ность гена ras вызывать остановку роста обработка клеток гомоцистеином
клеток и старение, частично ингибируется со- повышает экспрессию двух
вместной экспрессией гена rac1. мембранных молекул, участвующих
P
P в развитии сосудистых болезней,
PI3K
P FOXO
P Финкел с соавторами показали при этом уровень их экспрессии
PDKI
также, что при помещении клеток коррелирует со степенью
P P
в среду с низким содержанием эндотелиального старения.
P P
кислорода (т.е. среду, в которой
SGK AKT угнетается образование
Таким образом, гомоцистеин ускоряет кле-
FOXO
АФК – например, 1%) ras
точное старение окислительно-зависимым
не способен вызывать
способом. Кроме того, можно заключить, что
повышение уровня хронический окислительный стресс в сосудах
ингибитора циклин- может ускорять старение и что старение эн-
Гены-мишени Гены-мишени
зависимых киназ p21 и дотелиальных клеток может предшествовать
Долголетие Старение
активировать программу развитию атеросклероза.
запуска старения.
Один из примеров генетических механизмов управления старением. Регулятор старения FOXO
ингибируется инсулином. Когда этого не происходит, FOXO не активирует гены антистарения.

| 46 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 47 |


QQ Терапия коэнзимом Q10 улучшает митохондриальную QQ Открыты три новые киназы, активирующие фактор SKN-1
функцию и сократимость миокарда
перемещается в ядро
клетки и там активирует
Целью исследований научной недель перед проведением операции транскрипцию ряда ге-
группы Франклина Розенфельдта на сердце улучшает эффективность нов, которые кодируют
было изучение механизмов возраст- работы митохондрий в миокарде белки, принимающее
зависимого снижения устойчивости и состояние миокарда (как in vitro, самое непосредствен-
сердца к стрессам и поиск так и in vivo). Затем в пилотном ное участие в защите от
возможных путей борьбы с ними, а исследовании на 14 пациентах активных форм кисло-
именно, возможность использования было изучено действие различных рода.
компонента дыхательной цепи с пищевых добавок (альфа-липоевая Томас Джонсон
(Thomas E. Открытые исследова-
митохондриях – коэнзима Q (CoQ) и кислота, оротат магния и омега-3-
Франклин Johnson) Томас Джонсон в 2008 году был избран президентом
телями киназы MKK-4,
других антиоксидантов. жирные кислоты) при их введении
Розенфельдт Отделение интегра- Американской ассоциации старения (American Aging IKKe-1, NEKL-2, PDHK-2
(Fanklin В экспериментах на крысах в состав диеты, уже содержащей тивной физиологии
Association). необходимы для того,
Rosendeldt) Розенфельдт с коллегами показали, CoQ. У получавших их пациентов Института поведен-
чтобы фактор SKN-1
Отделение кардиото- что в стареющем сердце снижается укорачивалось время пребывания ческой генетики при
Университете Коло- С помощью ингибирования ряда переместился в ядро.
ракальной хирургии
устойчивость к аэробному в госпитале, улучшалось качество
госпиталя Альфре- радо (Department of генов интерферирующими РНК
стрессу, вызываемому быстрым жизни после операции, и снижался Integrative Physiology,
да (Department of группой Джонсона были открыты Ингибирование двух из этих киназ при-
Cardiothoracic Surgery, сокращением, однако CoQ окислительный стресс. Institute for Behavioral
водит к укорочению длительности жиз-
Alfred Hospital) Прах- Genetics, University of три новых киназы, необходимые
ран, Австралия обладает специфическим Colorado), Боулдер, для активации SKN-1. В условиях ни нематод и увеличивает их чувстви-
защитным действием в этой США тельность к окислительному стрессу.
Таким образом, авторы пришли к выводу, что окислительного стресса SKN-1
ситуации. В клинических снижающаяся при старении организма устой-
исследованиях с участием 100 чивость к стрессу может восстанавливаться
пациентов (средний возраст при добавлении определенных веществ в ра- QQ При понижении уровня CoQ повышается экспрессия
68 лет) было показано, что
прием CoQ в течение 2
цион питания.
защитных генов и количество митохондриальной ДНК
Коэнзим Q – незаменимый жирора- обнаружено, что такими свойствами
QQ Глутатион проявляет антиоксидантные свойства створимый антиоксидант. Включение обладают также Q9 и Q10.
в пигментном эпителии сетчатки при окислительном его в рацион помогает предотвра- Эти результаты свидетельствуют, что
щать прогрессию нейро– и мышечно-
повреждении дегенеративных заболеваний. Однако
clk-1 необходим для биосинтеза CoQ,
и с его уровнем могут быть связаны и
у более простых организмов, напри- старение, и замедление развития.
Группа Дина Джонса изучала образо- при старении. Кроме того, было мер, С. elegans, CoQ, напротив, спо-
вание митохондриями супероксида доказано, что окисление глутатиона собствует сокращению про-
должительности жизни. Это, Средняя и максимальная продолжительность
при апоптозе, а также антиоксидант- связано с повышением риска разви-
по всей видимости, связано, жизни нематод дикого типа удлиняются на Кэти Кларк
ные функции глутатиона в пигмент- тия заболевания сетчатки. Исследо-
с его участием в образовании 60% при снижении количества CoQ в пище. (Cathy Clark)
ном эпителии сетчатки при окисли- вания in vitro на пигментных клетках
тельном повреждении и защитную сетчатки в культуре показали, что АФК. Мутации в гене clk-1 Отдел химии и биохи-
мии университета Ка-
роль аскорбата при гипероксии в введение определенных веществ в C. elegans приводят к увеличению лифорнии (Department
продолжительности жизни и замед- Причем эти результаты очень устой- of Chemistry &
легких. рацион увеличивает уровень глута- чивы и воспроизводятся для всех
тиона и снижает окислительные по- ляют развитие. Гомология гена clk-1 Biochemistry, University
Возраст-зависимая дегенерация сет- Дин Джонс и генов CoQ дрожжей позволила мутантов с измененной продолжи- of California, Los
чатки является одной из основных вреждения. тельностью жизни. При понижении Angeles) Лос-
(Dean Jones) предположить, что долгоживущие Анжелес, США
причин потери зрения. Уче- Легочное отделе- clk-1-мутанты нематод имеют нару- уровня CoQ повышается экспрессия
ные обнаружили, что окси- Таким образом, вмешательства, направлен- ние медицинского
шения биосинтеза CoQ. защитных генов и количество мито-
факультета универ-
данты индуцируют апоптоз ные на поддержание уровня глутатиона, могут ситета Эмори (Lungs
хондриальной ДНК. Этот ответ схо-
в эпителии сетчатки путем При отсутствии CoQ в рационе му- ден с таковым у дрожжей и человека
быть полезны для предотвращения возраст- Department, Emory
активации проницаемости зависимой дегенерации сетчатки. University School of тантных нематод наблюдается пре- при ингибировании дыхания. Таким
митохондрий. Medicine) Атланта, кращение роста на ранних стадиях образом, влияние на митохондрии
США развития и стерильность в зрелости.
Последние данные многоцентрового Кроме того, научная группа Дина активирует сходные транскрипци-
Джонса показала, что аскорбат и глу- Группой Кларк было показано, что оннные и физиологические меха-
испытания с использованием анти- этот фенотип можно изменить до-
оксидантов также показали, что уро- татион защищают первичные куль- низмы у разных организмов и раз-
туры клеток легкого от апоптоза. бавлением Q8 в пищу, позднее было ными способами.
вень глутатиона в плазме снижается
| 48 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 49 |
QQ Разрабатываются методы генетической терапии заболеваний, QQ Ингибиторы протеасом с помощью фактора Nrf2
вызванных мутациями в митохондриальной ДНК увеличивают защиту клеток от окислительного стресса
У зеленых водорослей Chlamydo­monas
Известно, что «мягкое» действие ма- против Nrf2. В то же время в тех ста-
и Polytomella sp. некоторые гены ко-
лых количеств ингибиторов протеа- реющих фибробластах, которые экс-
дирующие белковые субъединицы
сом увеличивает устойчивость клеток прессировали Nrf2, наблюдалась по-
дыхательной цепи кодируются ядром,
к повреждениям в результате деятель- вышенная устойчивость к активным
а не мтДНК. Структура этих белков
ности активных форм кислорода. формам кислорода при действии
отличается от структуры их гомологов
Учеными группы Суреша Раттана ингибитора протеасом.
из митохондрий: гидрофобность ко-
дируемых ядром белков уменьшена в была исследована роль фактора
Nrf2 в этом процессе. Таким образом, управляя активностью
тех участках, которые не отвечают за
Майкл Кинг Nrf2 с помощью небольших количеств
взаимодействие между субъединицами Суреш Раттан Выяснилось, что стимуляция про- ингибиторов протеасом, можно разра-
(Michael King)
белковых комплексов в митохондриях. (Suresh I.S. теасомы малыми количествами ботать эффективную и долговремен-
Университет Томаса
Джефферсона Мутации митохондриальной ДНК Кроме того у этих белков необычно
Rattan) MG-132 может быть сильно умень- ную стратегию защиты от окислитель-
(Thomas Jefferson являются причиной ряда заболе- большие сигнальные последователь-
Лаборатория кле-
шена с помощью малых интерфе- ного стресса.
точного старения
University), ваний. Большим потенциалом для ности, помогающие их транспорту в Отдела молекулярной рирующих РНК, направленных
Филадельфия, США
лечения таких болезней обладает митохондрии. биологии (Department
метод, основанный на перенесении of Molecular Biology) в
Университете Орхуса
нормальной копии мути- (University of Aarhus),
ровавшего гена в ядро. Информация, полученная в результате этих ис- Орхус, Дания.
При этом белок, который следований, может впоследствии быть примене-
будет кодироваться в ядре на для разработки генетической терапии челове- а) Цитоскелет
должен будет транспорти- ческих заболеваний, причиной которых являются
Ядро клетки
мутации в митохондриальной ДНК.
роваться в митохондрии. Keap1
Nrf2
Киназы
ARE
Протеасома
QQ Ацетил-карнитин и альфа-липоевая кислота улучшают
функционирование митохондрий

Изменения, происходящие у старых Также на состояние митохондрий


животных с митохондриями, вклю- влияла альфа-липоевая кислота. Как
чают существенное уменьшение и карнитин она увеличивала мембран-
мембранного потенциала. В мем- ный потенциал старых крыс и устра-
бране митохондрий уменьшается няла часть повреждений, связанных с
уровень кардиолипина – важного возрастными изменениями организма b) Цитоскелет

фосфолипида, который является у старых животных. И кроме того Ядро клетки


Keap1
кофактором для ряда важных мито- при получении подопытными жи- Nrf2 Phase II Enzyme
Proteasome
Nrf2
хондриальных транспортных белков, вотными альфа-липоевой кислоты Киназы
ARE
Nrf2

уменьшается количество коэнзима увеличивалось в митохондриях ко- Брюс Эймс


(Bruce Ames)
Q10 и карнитина который важен личество глутатиона и витамина С –
Калифорнийский уни-
для бета-окисления жирных кислот. естественных антиоксидантов. верситет (University
В лаборатории возглавляемой про- Изоформа альфа-липоевой кислоты: of California), Беркли, Протеасома
фессором Эймсом было показано, США Mg132
R-альфа-липоевая кислота – оказы- Nrf2
что ацетил-карнитин улучшает со- валась эффективней обычной альфа-
стояние старых животных непосред- липоевой кислоты в десять раз.
ственно влияя на митохондрии.
Ингибирование протеасом Mg132 препятствует разрушению Nrf2 и приводит
R-альфа-липоевая кислота может к его «возвращению» в ядро и активации генов ARE обеспечивающих защиту
Ацетил-карнитин восстанавливает у старых мы- от окислительного стресса
быть простым и эффективным пу-
шей мембранный потенциал до такого же уровня
тем для улучшение общей метабо-
как у молодых животных, облегчает транспорт
лической активности и борьбы с
жирных кислот в митохондрии и увеличивает ин-
повреждениями, наносимыми ак-
тенсивность клеточного дыхания.
тивными формами кислорода.

| 50 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 51 |


QQ Метаболизм NAD(+) и ограничение калорийности регулируют
Влияние ограничения калорий на старение клеток активность сиртуинов дрожжей

Белки семейства Sir2 (сир- Понимание механизмов действия ограни-


туины) представляют из
QQ Манногептулоза выступает ингибитором гликолиза и себя эволюционно консер-
чения калорийности и регуляции сиртуи-
нов предоставит возможность проникнуть
миметиком ограничения калорийности питания вативные NAD(+) (нико­тин­ в суть молекулярных основ возрастных
а­мидаденинди­нук­леотид)- метаболических заболеваний.
зависимые деацетилазы белков
Основной темой исследований док- торый оказывает действие на те же и АДФ-рибозилазы, играющие нов и метаболизма NAD(+) на генети-
тора Рота является исследование метаболические пути, что и калори- важную роль в стрессовых реакци- чески податливой модельной системе,
влияния калорической рестрикции ческая рестрикция. Однако он менее ях, транскрипции генов, клеточном пекарских дрожжах Saccharomyces
на старение у приматов. Кроме того, токсичен. Мышам вводили до 300 Су-Джу Лин метаболизме и долголетии. Новей- cerevisiae. Эти исследования выявили
группа доктор Рота ведет разработку микрограмм этого миметика кало- (Su-Ju Lin)
шие исследования также позволяют ключевые метаболические факторы
миметиков калорической рестрик- рической рестрикции на грамм веса Факультет
микробиологии, предположить, что сиртуины яв- долголетия в сигнальных процессах
ции. животного. При этом у мышей повы- Колледж ляются нижележащими мишенями ограничения калорий и путях био-
Первый миметик калорической шалась чувствительность к инсулину биологических ограничения калорийности, которые синтеза NAD(+), которые также могут
и повышалась скорость выведения наук, Университет
рестрикции – 2-деоксиглюкоза, от- Калифорнии играют свою роль в увеличении вносить вклад в регуляцию активно-
Джордж РоТ глюкозы из крови. Кроме того, ман-
(George Roth) крытый более десяти лет назад, при (Department of продолжительности жизни NAD(+)- сти сиртуинов. Многие компоненты
повышенных дозах обладает токсич- ногептулоза увеличивала скорость Microbiology, College зависимым образом. этих путей являются консервативны-
Национальный of Biological Sciences,
институт старения, ностью. Джордж Рот и его коллеги «сжигания» жиров в мышцах. ми как у дрожжей, так и у высших
Национальный
University of California), Ограничение потребления калорий
обнаружили альтернативу Дэвис, США
повышает продолжительность эукариот, включая человека.
институт здоровья
(National Institute on 2-деоксиглюкозе – простой Мыши, которым была введена манногепту- жизни у многих видов и улучшает
Aging, National Institute углевод манногептулоза, со- лоза, без ограничения питания жили на 30% состояние при многочисленных Таким образом, эти открытия по-
of Health), Балтимор, дольше, чем контрольная группа животных.
США
держащийся в авокадо, ко- возрастных заболеваниях, таких как могут пролить свет на механизмы,
различные типы диабета и рака. лежащие в основе метаболических
возрастных заболеваний и, возмож-
Работа группы Су-Джу Лин была но, старения человека в целом.
сфокусирована на изучении сиртуи-
QQ Ограничение калорийности уменьшает окислительные
повреждения ДНК
Влияние ограничения калорийности питания на продолжительность жизни
Ограничение калорий уменьшает менениями повреждений ДНК и/или
сферу действия и прогрессирование репарации ДНК.
спонтанных и индуцированных опу- Лаборатория Эрлана Ричардсона
холей у лабораторных грызунов при исследовала влияние ограничения Голод
Запах и вкус еды DI- and TRIPEPTIDE
Глюкоза
увеличении средней и максималь- калорийности на целостность генома
ной продолжительности жизни. и способность клеток к репарации
Insulin/IGF-1
Предполагается, что ограничение ДНК. Большинство выполненных NAD+ signalling RAPTOR

калорийности продлевает жизнь и исследований указывает, что воз-


уменьшает возрастные патологии растное увеличение окислительного Эрлан
путем уменьшения уровня поврежде- повреждения ДНК значительно Ричардсон DAF-16/FOXO TSC1 TSC2 TOR

ния ДНК и мутаций, которые нака- уменьшается благодаря ограниче- (Arlan G


SIR-2/SIRT1
пливаются с возрастом. Неоднократ- нию калорийности, повышающей Richardson)
но показано, что и рак, и иммуноло- репарацию ДНК. Научный центр Гены Синтез структурных и
здоровья антистрессового метабилических белков
гические дефекты, которые Университета Техаса
ответа на рибосомах

значительно увеличиваются с Геномные технологии и понимание опреде- (University of Texas


возрастом и могут быть отсро- ленных путей репарации позволили пока- Health Science Center
зать, что ограничение калорийности воз- at San Antonio's), Сан-
чены с помощью ограничения Антонио, США
АНТИСТАРЕНИЕ КЛЕТОЧНЫЙ РОСТ и СТАРЕНИЕ

калорийности, связаны с из- действует на главные пути репарации ДНК.

| 52 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 53 |


QQ Первым открытым миметиком ограничения калорийности QQ Ограничение калорийности влияет на биогенетику
была 2-деоксиглюкоза протеасом в сердце
Миметики ограничения калорий- глюкозы в крови, являясь ингиби- Ограничение калорийности Интересно, ограничение калорий-
ности позволяют воздействовать на тором гликолиза. Однако 2-деокси- питания в отсутствие недоедания ности значительно не увеличивало
метаболические пути, не уменьшая глюкоза токсична в высоких дозах, является единственным известным выражение протеасомных подъеди-
количества потребляемых калорий. поэтому в качестве миметика огра- вмешательством, которое ниц 20S или протеасомного фактора
Под руководством доктора Ингрэ- ничения калорийности она широко надежно увеличивает среднюю и созревания (POMP-1). Эти данные
ма впервые была отрыта 2 деокси- не применяется. максимальную продолжительность демонстрируют влияние старения и
глюкоза – первый извест- жизни разнообразных организмов, ограничение калорийности питания
ный миметик ограниче- В лаборатории доктора Ингрэма продолжа- включая млекопитающих. на биогенетику протеасом и сумоили-
Дональд Ингрэм ния калорийности. ется поиск миметиков ограничения калорий- Группа профессора Келлера рование в сердце.
Джеффри
(Donald K. Ingram) Это вещество увеличивает ности с целью идентификации компонентов, исследовала влияние
Келлер
Школа экологии человека, Уни- чувствительность к инсу- имитирующих влияние ограничения кало- (Jeffrey Keller) ограничения калорийности на Можно предположить, что сохранение
верситет Луизианы (School of
лину и уменьшает уровень рийности питания. Пеннингтонский пути убиквитин-протеасомы UPP может быть потенциальным меха-
Human Ecology, Louisiana State
University), Батон-Руж, США.
Биомедицинский
(UPP) в сердце. низмом положительного воздействия
исследовательский ограничения калорийности на сердечно-
центр, Исследователи сделали сосудистую систему.
QQ При уменьшении потребления калорий активируется Государственный
университет
вывод, что ограничение
калорийности значительно
молекула AMPK – регулятор уровня энергии внутри клеток Луизианы (Louisiana
State University, уменьшило возрастные ухудшения Кроме того, исследования группы
Pennington Biomedical
в зависимой от протеасом профессора Келлера показали, что
Research Center), при старении повышаются уровни
Группе профессора Визерса удалось чувствительности к инсулину, и поэ- Батон-Руж, США деградации белка, и уменьшило
продлить продолжительность жиз- тому они были защищены от диабета возрастные увеличения количества убиквитилированного белка в селе-
ни мышей на 20% и сократить число 2-го типа, а их Т-клетки оказались бо- в убиквитинилированного, зенке, а ограничение калорийности
возрастных заболеваний, которыми лее «молодыми», что означает замед- окисленного, и сумоилированного питания способствует значительно-
страдают животные. Исследования ление темпов снижения иммунитета белка в сердце. му снижению этих показателей.
включали блокировку ключевого с возрастом. Самцы нокаут-мышей
молекулярного пути, имитируя воз- были меньше, чем в контрольной
действие на здоровье снижения по- группе, имели меньшую устойчи-
требления калорий. вость к инсулину и более здоровые
Ученые обнаружили изменения в Т-клетки. Доминик Визерс QQ Ограничение калорийности влияет на экспрессию генов
(Dominique John
процессе старения в штамме нокаут- В среднем, у нокаут-мышей сам- Withers)
мышей, которые не могли произво- ки жили 950 дней, что на 160 дней Медицинское
Новая научная область микромассива и обработке данных,
отделение
дить специфический белок, извест- больше, чем в контрольной группе – нутригеномика использует геномные так же как и предоставление
Университетского
ный как S6 киназы 1 (S6K1). Этот другими словами, их продолжитель- колледжа Лондона инструменты, способные, подобно биологического обоснования к
белок участвует в реакции организма ность жизни увеличилась на 20%. (Division of Medicine,
микромассивам, анализировать статистически надежным данным.
на изменения в количе- University College
London,), Лондон, метаболическую адаптацию, Исследовательская группа
стве потребляемой пищи. Таким образом, результаты показывают, что огра- Великобритания. вызванную изменениями в пищевом
ничение калорий действует через путь S6K1. выдвигает на первый план
Группа профессора Ви- статусе. свои недавние результаты
зерса показала, что уда- Группа профессора Панкратза транскрипционного регулирования
ление белка S6K1 у мышей вызывает Дальнейшие исследования показали, описала, как образцы генов, представляющих
эффект, аналогичный ограничению что положительный эффект блоки- Майкл Панкратз
транскрипционной регуляции, определенную передачу сигналов (Michael
калорий. Блокирование действия ровки S6K1 был опосредован повы- вызванные пищевыми и метаболические пути в печени Pankratz)
белка S6K1 помогло предотвратить шением активности другой молекулы, изменениями, могут быть мыши при голодании. Институт наук о
целый ряд возрастных патологий AMPK, которая регулирует уровни идентифицированы, используя жизни и медицинских
у самок мышей, которые жили энергии внутри клеток. В частности, копирование
наук, Университет
Бонна (Life & Medical
дольше, их размеры были меньше, он активируется, когда уровень энер- экспрессии гена. Результаты показывают сильные корреляции с пред- Sciences (LIMES)-
они вели более активную жизнь и в гии клетки падает (например, при варительно идентифицированными ответами на Institute, University
целом были здоровее, чем мыши из уменьшении потребления калорий). Это включает of Bonn), Бонн,
ограничение калорийности, которое может быть свя-
контрольной группы. технические Германия.
зано с увеличением продолжительности жизни.
Кроме того, у них не замечания по анализу
Лекарства, которые активируют AMPK, уже исполь-
было обычного воз- зуются для лечения диабета 2-го типа у человека.
растного снижения
| 54 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 55 |
QQ Ограничение калорийности питания изменяет экспрессию QQ Краткосрочное потребление резвератрола имитирует
генов быстро и обратимо в сердце мыши экспрессию генов долгосрочного
ограничения калорийности
Для старых животных ограничение генов, связанных с повышенной
калорийности считалось менее эф- долговечностью. Это гены,
фективным средством постепенного связанные с увеличением Лаборатория Томаса Проллы Результаты исследований
замедления или предотвращения чувствительности к инсулину, ведет исследования старения, позволили предположить, что RES
возрастных изменений в экспрессии глюкагону и катехоламинам, направленные на выявление и NСМ способны имитировать
генов. Однако профессор Спиндлер глюконеогенезу, обороту белка, соединений, обладающих краткосрочное ограничение
с коллегами обнаружили, что мыши, бета-окислению липидов, апоптозу, способностью имитировать калорийности, которое однозначно
которым ограничили калории в кон- метаболизму ксенобиотиков действие ограничения повлияло на некоторые пути
це среднего возраста, почти сразу и окислителей; уменьшению калорийности питания. В ходе иммунной функции. При этом
Стивен испытали преимущества этой диеты. пролиферации клеток, синтеза исследования самцы мышей RES однозначно повлиял на
Спиндлер B6C3F (1) получали либо диету с различные пути стрессовой реакции.
(Stephen Ограничение калорийности, начатое липидов и холестерина, а также Томас Пролла
Spindler) в конце жизни, позволило увеличить экспрессии шаперонов. ограничением калорийности на 40% Путем анализа установлено, что (Tomas Prolla)
Отделение биохимии, срок жизни мышей на шесть меся- (контрольная диета, дополненная NСМ регулируется несколькими Университет
Университет цев, и обусловило задержку смерти питательной смесью (NСМ), метаболическими путями, которые Висконсин-Медисон
Калифорнии Эти исследования определили це- содержащей резвератрол, кверцетин также были изменены долгосрочным (University of
(Department of от рака, возможно, за счет снижения Wisconsin – Madison),
Biochemistry, University темпов роста опухоли. левую группу новых генов, которые и инозитолгексафосфат (ИГФ), ограничением калорийности, в том Медисон, США.
of California, Riverside), могут быть мишенью терапевтиче- либо диету с эквивалентной дозой числе обмен глюкозы и липидов,
Риверсайд, США ских средств, оказывающих влия- химического резвератрола (RES; окислительное фосфорилирование и
У мышей, переведенных на низко-
ние на старение, а также препа- 1,25 мг резвератрола на кг в день) скопление хроматина.
калорийную диету в конце жизни,
ратов для лечения связанного со от 2-х до 5-месячного
работала та же модель экспрессии
старением ожирения. возраста. Профиль
генов печени, как и у мышей, кото- Рассмотрение ключевых генов и путей, зави-
рым калорийность питания ограни- экспрессии генов сердца симых от NСМ, позволяет предположить, что
чили в раннем возрасте. у мышей был сопоставлен Foxo1 является важным восходящим посредни-
В исследовании, проведенном
с их ровесниками из ком действия NСМ.
Спиндлером, изучалось изменение
контрольной группы.
При восстановлении обычного паттерна экспрессии тех или
режима питания животные быстро иных генов, в ответ на различные
вернулись на свои предыдущие вещества, претендующие на
модели экспрессии генов. роль миметиков ограничения
калорийности. В частности –
QQ Резвератрол может помочь в борьбе с метаболическим
Поскольку рак печени является
наиболее распространенной исследовались мелатонин, альфа- синдромом
причиной смерти этих мышей, липоевая кислота, аминогуанидин,
результаты указывают на причинно- коэнзим-Q и метформин.
Исследование производилось с Доктор Царзуэло исследует влияние резвератрол активирует АМФ-
следственную связь между полифенолов на различные зависимую протеинкиназу и биогенез
количеством потребляемых калорий, помощью ДНК-микрочипов (DNA
microarray). Подопытные мыши физиологический процессы, митохондрий.
темпами старения и моделью происходящие в организме, в том
экспрессии генов печени. Ни одно получали упомянутые миметики В исследовании ученых
ограничения калорийности в течение числе – на инсулиноустойчивость, а под руководством Царзуэло
из предыдущих исследований на также выясняет их роль в защите от
млекопитающих не связывало так 8 недель. исследовалось влияние
активных форм кислорода. резвератрола на метаболический
тесно эти явления.
В результате исследования выяс-
Полифенол резвератрол – синдром, искусственно вызванный
Группа профессор Спиндлера также фитоалексин в последнее время у крыс. Крысы, страдавшие
провела исследования экспрессии нилось, например, что метформин Антонио
активирует 75% тех же генов, кото- Царзуэло привлекает все больше внимания как искусственно вызванным ожирением
генов на мышах с нарушениями (Antonio миметик ограничения калорийности. и метаболическим синдромом,
рые активируются в ответ на огра-
передачи сигнала инсулин-подобного Zarzuelo) Это вещество является получали резвератрол.
ничения калорийности.
фактора роста-1 (IGF). Эти мыши Факультет потенциальным
либо получали диету с ограничением фармакологии,
Кроме того, группа профессора Университет Гранады активатором НАД(+)
калорийности (ОК), либо питались После этого в плазме крови крыс уменьшилось со-
Спиндлера исследовала влияние
(Faculty of Pharmacy, зависимых деацетилаз, держание триглицеридов, холестерола, свободных
свободно. Эксперименты University of Granada), сиртуинов, от которых
показали, что ОК и IGF аддитивно низкокалорийной диеты на сердце Гранада, Испания жирных кислот, инсулина и лептина – гормона, вы-
мыши. зависит увеличение деляемого жировой тканью, а также уменьшилось
действуют на экспрессию группы продолжительности количество жиров в печени.
жизни. Кроме того,

| 56 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 57 |


QQ Карнозин инактивирует карбонильные группы белков
Синтез, модификация и деградация В ходе исследований группы уровне. Результаты исследования
белков в процессе старения. Алана Хипкиса установлено, что
карнозин (β-аланил L-гистидин)
показывают, что в дополнение к
профилактической роли карнозина,

Борьба с «клеточным мусором» способен замедлить старение


и стимулировать обновление
он может участвовать в инактивации
или устранении «старых белков»,
клеток в культуре человеческих возможно, путем непосредственной
фибробластов. реакции с карбонильными группами
Механизмы, с помощью которых белков.
такая простая молекула способна Для названия этой реакции
Алан Хипкис
(Alan Hipkiss) вызывать такие эффекты, до конца исследователи предложили
Карбонилирование белков при старении Школа не выяснены за исключением ее термин «карнозинилирование»
биомедицинских антиоксидантных свойств. («carnosinylation»).
наук Королевского
колледжа в Лондоне Возможно, что посттрансляци­
(GKT School of онная модификация белков Не исключено, что «карнозилирован-
Biomedical Sciences, ные» белки превращаются в инертный
в клетке включает в себя
QQ Аминогуанидин, пеницилламин и цистеин предотвращают King’s College London),
присоединение карбонильных липофусцин, расщепляются и выбрасы-
Англия
карбонилирование белков остатков с помощью активных ваются в межклеточное пространство.
форм кислорода и гликирование.
Кумулятивный эффект данных В настоящее время карнозин уже
Одно из направлений исследований B1/B6. Установлено, что тиамин (В1) используется как антиоксидант и
группы Питера О`Брайена – поиск лучше предотвращает гибель клеток, изменений проявляется в виде
старения клеток на биохимическом хелатирующий агент.
механизма, благодаря которому вызванную карбонильным стрессом
карбонил-удаляющие препараты пре- и митохондриальными токсинами,
пятствуют токсичности глиоксаля. тогда как В6 более эффективен в от-
Диабет является одним из заболева- ношении окислительного стресса и
перекисного окисления липидов. В The metabolic pathway of carnosine
ний, которое связано с накоплением
карбонилированных белков в тканях. более ранних работах, выполненных
Предполагается, что препараты, на крысах, было продемонстрирова-
Питер Дж.
содержащие тиоловые или амино- но, что дефицит тиамина приводит β-alanine Anserine, Ophidine Methylhistidines
О`Брайен к увеличению карбонильных соеди-
(Peter J. O'Brien) функциональные группы, способны к
удалению карбонильных групп путем нений.
Кафедра фарма- Methylation
цевтических наук, захвата дикарбонилов глиоксаля
Факультет фармацев-
тики, Университет
и метилглиоксаля с образовани- Ученые делают вывод о целесообразности
применения витаминных коктейлей с тера- Interaction with the free
Торонто (Department ем нетоксичных соединений. Carnosine
radical products
of Pharmaceutical певтической целью для предотвращения Carnicine
Sciences, Faculty of Группа Питера О`Брайена оце-
негативных последствий карбонильного
Pharmacy, University нила цитопротекторное дей- стресса, наблюдаемого при диабете. Enzyme Hydrolysis
of Toronto,)Торонто, ствие некоторых фармакологи-
Канада
ческих препаратов и витаминов
группы В при карбонильном и окис- Также Питером О`Брайеном с колле-
лительном стрессах, имеющих место гами проведено исследование оценки Synthesis of CoA,
Histidine β-alanine
при диабете. цитопротекторных свойств экстрак- nucleic acids,
stimulation of collagen
тов грецкого и лесного орехов. По synthesis
В результате было показано, что аминогуанидин, пе- выраженности защитных свойств от Decarboxylation
ницилламин и цистеин в концентрациях, эквимоляр- перекиси водорода, вызывающей ги-
Mediator function,
ных концентрации глиоксаля, предотвращают карбо- бель клеток, исследователи располо- participation in the allergic
нилирование белков. жили экстракты в следующем поряд- Histamine and
ке: метаноловый экстракт грецкого inflammatory reactions
Также было показано, что количество ореха > водный экстракт грецкого
конечных продуктов усиленного ореха > липофильный экстракт грец-
гликозилирования в тканях и связан- кого ореха > водный экстракт лесного
ные с ними патологии уменьшаются ореха > метаноловый экстракт лесно-
благодаря применению витаминов го ореха.
| 58 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 59 |
QQ Фермент MsrA влияет на количество карбонилированных QQ Гидралазин инактивирует активные карбонилированные
белков в клетках белки и защищает клетки от гибели

Фермент метионин-сульфоксид- чувствительными к окислительному Группа Саймона Пайка изучала нейтрализовать токсичное действие
редуктаза А (MsrA) является стрессу, имели меньшую способность гидралазина защищать акролеина. Ранее были сделаны
главным компонентом механизма продолжительность жизни, а также клетку от высокотоксичного наблюдения, что гипотензивный
восстановления метионин- накапливали большее количество альдегида акролеина. препарат 1-гидразинофталазин
сульфоксидных модификаций белков карбонилированных белков при Акролеин – высокотоксичный (гидралазин) в значительной
в организме. Джейкоб Московитц окислительном стрессе. Кроме того, альдегид, имеющий связь с степени ослабляет токсичность
и его коллеги предположили, что у мутантных мышей наблюдались большим количеством заболеваний предшественника акролеина –
эти модификации белков могут неврологические нарушения в виде и токсичностью лекарств. аллилового спирта.
предшествовать формированию атаксии. Взаимодействуя с белками, он В связи с этим учеными была иссле-
Джейкоб Саймон Пайк способен образовывать аддукты
белок-карбонильных производных. Снижение активности MsrA (Simon Pyke) дована возможность реакции гидра-
Московитц (продукты присоединения),
(Jackob С целью выяснения биологической наблюдается также в мозге у людей, Кафедра химии, лазина с акролеиновыми аддуктами
Moskovitz) Университет Аде- содержащие электрофильные белков сначала в изолированных
роли MsrA в метаболизме страдающих болезнью Альцгеймера,
Кафедра фармаколо- лаиды (Department of карбонильные группы. Эти группы гепатоцитах мыши, а затем с аллило-
исследователи изучали и это также приводит к накоплению Chemistry, University of
гии и токсикологии, затем участвует в следующей вым спиртом in vivo.
Факультет фармацев- нокаутированные по данному карбонилированных белков. Adelaide), Австралия
реакции, приводящей к образованию
тики, Университет гену линии дрожжей и мышей.
Канзаса (Department поперечных сшивок. Саймон
Выяснилось, что в клетках В ходе исследований было доказано, что
of Pharmacology and
Таким образом, метионин-сульфоксид- Пайк и его коллеги высказали
Toxicology, School of дрожжей активность фермента гидралазин действительно инактивиру-
редуктаза А, вероятно, играет важную предположение о том, что
Pharmacy, University of снижалась с возрастом культуры, ет активные карбонилированные белки,
Kansas, United States), роль в процессе старения и неврологи- реакционноспособные белковые формируемые акролеином, и таким обра-
что, очевидно, и приводило к
Канзас, США. ческих нарушениях у человека. аддукты можно инактивировать зом предотвращает вторичные реакции,
накоплению карбонилированных
при помощи нуклеофильных приводящие к гибели клеток.
белков.
препаратов, и таким образом
Аналогичные результаты были Дальнейшее исследование этой
получены при исследовании ферментной системы может
функций MsrA у мышей. По быть перспективным для поиска
сравнению с мышами дикого путей воздействия на процесс QQ Карбонил-редуктаза может защищать нейроны человека от
типа, мутанты были более карбонилирования белков. карбонильного стресса

QQ Эдаварон ингибирует карбонилирование белков с помощью Уменьшение количества В частности, исследователи изучали
механизма прямого захвата карбонилов карбонильных групп играет возможную нейропротекторную
важную роль на начальных этапах роль карбонил-редуктаз. Некоторые
метаболизма многих эндогенных заболевания нервной системы
Джанкарло Алдини и его коллеги исследователи подтвердили соединений (биогенные альдегиды, (например, болезнь Альцгеймера)
исследовали способность хорошо способность эдаварона удалять стероиды, простагландины, связаны с процессом накопления
известного радикал-удаляющего предшественников как конечных продукты перекисного окисления аномальных белковых аддуктов
соединения эдаварона (3-метил-1- продуктов гликозилирования, липидов и др.), а также с альдегидами. Это приводит к
фенил-2-пиразолин-5-он) захватывать так и перекисного окисления ксенобиотиков (фармакологические ингибированию роста клеток и
активные карбонильные продукты, липидов, таких как глиоксаль. И препараты, канцерогены, токсиканты индукции апоптоза. Эдмунд Мазер
(Edmund Maser)
возникающие при перекисном продемонстрировали, что эдаварон и др.). Этот процесс связан
Институт токсиколо-
окислении липидов, а также также является мощным гасителем с активностью в клетках Предполагается, что карбонил-редуктаза гии и фармакологии,
его способность предотвращать альфа– и бета-ненасыщенных определенных ферментов, может играть потенциальную физиологи- Университет Кристиа-
карбонилирование белков. альдегидов. Джанкарло в числе которых и коротко- на Альберта (Christian-
ческую роль для защиты нейронов у че- Albrechts-University,
Алдини цепочечные дегидрогеназы/
В качестве in vitro модели (Giancarlo Aldini)
ловека от карбонильного стресса. Institute of Toxicology
ученые использовали редуктазы. Эдмунд Мазер and Pharmacology
В ходе исследования было показано, Отделение фарма- for Natural Scientists),
модифицированный цевтических наук, и его коллеги занимаются Подобные исследования
что эдаварон обладает большей актив- Университет Милана, исследованием карбонил-редуктаз
Киль, Германия
гемоглобин. При помощи ностью, чем ряд хорошо известных пре- (Dipartimento di
на дрозофиле проводились
высокоэффективной различных организмов: бактерий, профессором Стефаном Шньюли и
паратов, блокирующих активные карбо- Scienze Farmaceutiche
жидкостной хроматографии “P Pratesi”, University of млекопитающих (мышь, крыса, его коллегами (Stephan Schneuwly).
нильные соединения.
и масс-спектрометрии Milan), Милан, Италия кролик), а также человека.

| 60 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 61 |


QQ Капрофен и фенилбутазон обладают способностью QQ Активные формы кислорода в физиологических
ингибирования карбонил-редуктазы концентрациях могут регулировать экспрессию и активность
белков теплового шока
Йоришиге Имамура и его тяжелые металлы, кумарины и
коллеги занимаются изучением другие соединения. Области научных интересов для лечения большого числа
ферментов карбонил-редуктаз, профессора Калабриза: изучение заболеваний.
Группой Йоришиге Имамура роли оксидативного стресса и
функционирующих в различных исследован механизм ингибирования В его лаборатории также было
органах (печень, почки, сердце) нарушения функции митохондрий показано, что активные формы
карбонил-редуктазы из почек в старении, нейродегенерации
у млекопитающих (кролик, кролика препаратом фенилбутазон. кислорода (АФК), которые, как ранее
крыса, свинья). Ими произведены и продолжительности жизни, считалось, крайне вредны, так как
Ингибирующее действие было клеточного ответа на стресс,
исследования особенностей показано для нестероидного служат причиной оксидативного
структурной организации и в том числе и клеток мозга, в повреждения биологических
противовоспалительного препарата особенности, регуляция функций
функционирования данных Йоришиге структур (оксидативного стресса),
капрофена. Имамура белками теплового шока. Витторио
ферментов. Большое внимание (Yorishige
оказывают также и положительное
Кроме того, ученые исследовали Недавно было показано, что Калабриз
учёные уделяют анализу соединений, Imamura) влияние на организм – в (Vittorio
оказывающих воздействия особенности гормональной пищевые антиоксиданты, такие физиологических концентрациях Calabrese)
Кафедра биофарма-
на активность карбонил- регуляции активности карбонил- цевтики, Университет как полифенолы и L-карнитин/ они могут регулировать ключевые Отделение биохимии
редуктаз. Активно исследуются редуктаз у крыс и выяснили, что Кумамото (Department ацетил-L-карнитин, обладают процессы метаболизма клетки, и молекулярной
механизм регуляции различается of Biopharmaceutics, биологии
их ингибиторы – флавоноиды Kumamoto University),
нейропротекторным эффектом, например, регулировать медицинского
(кемпферол, мирицетин, морин, как у особей разных полов, так и Кумамото, Япония так как способны активировать экспрессию и активность важных факультета
кверцетин, кверцитрин и др.), в тканях разных органов (печень, экспрессию витагенов. Профессор антиокислительных ферментов и Университета
сульгидрильные соединения, почки). Калабриз предлагает использовать транскрипционных факторов, в том
Катании (University of
Catania, Италия).
известные по этому вопросу числе и hsp.
данные для проведения
клинических
Профессор Калабриз считает, что, большой интерес представляет по-
исследований и подбора
иск препаратов, индуцирующих hsp-ответ на стресс, поскольку он об-
Репарация и деградация модифицированных белков оптимальных доз ладает огромными цитопротекторными свойствами. В частности, hsp70
при старении – шапероны, протеасомы лекарственных средств и hsp90 возможно использовать в качестве мишеней.

QQ Адаптогены повышают концентрацию белков теплового QQ Перенос генов белков теплового шока снижает гибель
шока нейронов у мышей с болезнью Паркинсона
воспринимается
Отдел доктора Азеа изучает активность hsp с це- Известно, что дисфункция Поэтому Бюелер с коллегами
лью разработки эффективных иммунотерапевтиче- организмом как
митохондрий, окислительный исследовали возможность
ских подходов с использованием этих белков. Эта своеобразный стресс,
стресс, неправильное сворачивание применения hsp70 для генной
группа впервые обнаружила, что экзогенный hsp70 при этом повышается
обладает высокой цитокиновой активностью.
белков, их агрегация и дисфункция терапии модели болезни Паркинсона
устойчивость организма
протеасомной системы участвуют в у мышей (вызванной с помощью
к реально возникающим
развитии болезни Паркинсона. нейротоксичного вещества MPTP).
Ученые установили, что широко стрессовым ситуациям.
Шаперон hsp70 снижает С помощью аденоассоциированного
используемые адаптогены
Также ими была оценена роль hsp вируса ген hsp70 был перенесен
могут оказывать влияние на уровень белков с неправильной
в долголетии. Они предположили, в дофаминергические нейроны.
Александр Азеа плазменный уровень hsp. Экстракты Гансруэди
конформацией, замедляет их
(Alexzander что уровень hsp70 у долгожителей и В результате было обнаружено
элеутерококка, родиолы розовой Бюелер агрегацию и защищает клетки от
A. Asea) их потомков должны отличаться от значительное снижение гибели
и лимонника китайского при (Hansruedi окислительного стресса. Кроме того,
Отделение таковых у контрольных индивидов. Büeler) нейронов и прекратилось снижение
исследования постоянном приеме (опыты он обладает антиапоптотической
Университет Цюриха, активностью и способен уровня дофамина.
патологических проводились на мышах)
(University of Zurich),
состояний (Division of
приводят к возрастанию Швейцария. блокировать
Investigative Pathology)
и Отдел протеомики плазменного уровня При определении средних плазменных концен- токсичность альфа- Ученые пришли к выводу, что повышение активно-
(Proteomics Core hsp72. Таким образом, траций hsp70 было показано, что низкий уровень синуклеина в модели сти шаперонов может быть использовано для ле-
Facility) в Scott & White
прием адаптогенов hsp70 в сыворотке коррелирует с долголетием. болезни. чения идиопатических форм болезни Паркинсона.
Hospital.

| 62 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 63 |


QQ Белки теплового шока могут защищать сосуды и QQ Усиление экспрессии белков теплового шока отменяет
способствовать процессу разрушения опухолей ингибирование протеасомы

Кинсинг Динг и Джеффри Келлер из Учеными из этой же исследователь-


Университета Кетукки показали, что ской группы в экспериментах с ис-
Возможный механизм терапии рака
протеасома играет ключевую роль пытуемыми, страдающими болезнью
с помощью белков теплового шока
в процессах старения, а также, что Альцгеймера, было показано, что на-
уменьшение протеасомной деграда- рушения функций протеасомы про-
ции белков приводит к уменьшению исходят на ранних стадиях болезни,
inflammotory Hsp vaccine продолжительности жизни. и во многом вызваны окислительной
signal инактивацией. Следовательно,
Ученые получили данные, что усиление уменьшение окислительного
Джеффри Келлер экспрессии белков теплового шока при- статуса протеасомы, например,
Стюарт (Jeffrey Keller)
Калдервуд водит к отмене ингибирования протеа- с помощью белков теплового
Университет Кентукки сом за счет окислительного стресса.
(Stuart
DRAINING (University of Kentucky), шока, может дать положитель-
Calderwood) США ный эффект.
LYMPH NODE Hsp secretion
Гарвардская
медицинская школа
(Harvard Medical
School), Бостон, США. CD8+ cell QQ Регуляция уровня экспрессии протеасомных субъединиц
может препятствовать старению кожи человека
CD4+ cell

Предполагается, что накопление уровень металлопептидазы не повы-


Activated окисленных белков при старении свя- шался.
CD8+ cell
зано с нарушениями протеасомной
TUMOR
деградации. Известно, что облуче- Требуется дальнейшее изучение воз-
ние ультрафиолетом фибробластов можности регулировки интенсивности
кожи человека запускает в них сиг- старения кожи человека с помощью
нальный каскад, приводящий к по- воздействия на активность протеасом.
вышенной экспрессии металлопеп-
Область научных интересов что этот белок обладает
тидазы 1 матрицы (MMP-1), которая Ученые группы Фриге исследовали
Стюарта Калдервуда – биология атеропротекторными свойствами.
вызывает разрушение внеклеточных возможность растительных экстрак- Бертран Фриге
свободных радикалов и природных Кроме того, Калдервуд изучает (Bertrand
белков (в том числе, коллагена), при- тов препятствовать трансформации
антиоксидантов. роль hsp в развитии опухолей, а Friguet)
водящее к старению кожи. белков при облучении, чтобы в пер-
Несмотря на то, что белки теплового также их возможную роль как Лаборатория
Группой Фриге было показано, что спективе использовать препараты на биохимии и
шока (hsp) считались исключительно мишеней и кандидатов для создания клеточной биологии
эти процессы сопровождались на- их основе для замедления старения
внутриклеточными белками, лекарственных средств. старения, Парижский
коплением c-Jun и активацией AP-1 кожи.
в работах группы Калдервуда В лаборатории Стюарта Калдервуда
Университет
– транскрипционных факторов, Исследования показали, что экстракт (University Paris),
было показано, что они могут было показано, что в предстательной Франция.
регулирующих экспрессию метал- водоросли Phaeodactylum tricornutum
высвобождаться из клеток в железе белок hsp70 индуцирует синтез лопептидазы. Такие же процессы способен активировать протеолити-
отсутствии некроза. интерлейкина-6. Он в свою очередь, наблюдались при ингибировании ческую активность протеасом. Обра-
Белки hsp60 и 70 присутствовали запускает CD4– и CD8-аутоимуные протеасом белками, вызывающими ботка клеток экстрактом водоросли
в кровотоке человека в норме, реакции, которые могут обеспечить формирование поперечных сшивок позволила им сохранить уровень
а у тех, у кого сывороточный разрушение возникающих опухолей и лактацистином. Это говорит о том, активных протеасом при облучении.
уровень hsp70 был высоким, было предстательной железы. что механизмы у данных процессов Более того, уровень окисленных
менее выраженным усугубление общие. В свою очередь, суперэкспрес- белков при обработке экстрактом и
атеросклероза – сия субъединиц протеасом приводи- последующим облучением был значи-
распространенного Эти результаты важны с клинической точки зрения ла к тому, что в ответ на облучение тельно ниже, чем у необработанных.
возраст-зависимого для разработки иммунотерапии для подобных опу-
заболевания. холей (индукция аутоиммунных реакций с помощью
Известно, что в апоптотических сигнальных каскадах, происходящих при облучении
Это позволяет hsp70).
клеток, принимают участие белки, регулирующие активность протеасом. Дальней-
предположить,
шие исследования эффектов экстракта Phaeodactylum tricornutum – перспективное
направление в области повышения жизнеспособности кератиноцитов кожи при воз-
действии солнечной радиации.

| 64 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 65 |


QQ Стимуляция экспрессии субъединиц протеасомного
комплекса увеличивает продолжительность жизни клеток
«Free»/not assembled Expression levels?
Function? D
B PROTEASOME
REGULATORS

сти жизни клеточных линий PROTEASOME

за счет активации экспрессии α-subunits


ASSEMBLY ATPases
activities?
+ POMP
субъединиц протеасомного (hUMP1)
19S

комплекса (белкового ком- Reduced expression levels


Loss or malfunction
плекса, осуществляющего of transcription
INACTIVE
+ Hsc73
Reduced abundance
INTERMEDIATES
разрушение белков в конце их factor(s)? 11S Reduced ability
to assemble
+?
жизненного цикла).
В лаборатории Гоноса осу- ACTIVE PA 200
PROTEASOME
Эстафиос Гонос
ществляли суперэкспрессию E
(Efstathios S. субъединицы beta-5 в клетках
β-subunits Other proteins? AGE-RELATED
Gonos) различных линий. Age-specific-ones? PRODUCTS/PROTEINS
Институт
биологических Группа доктора Гоноса занимается разработкой «Rate-limiting» Reduced activities • INHIBITION by lipofuscin/

исследований и способов увеличения продолжительности жизни Эксперименты показали, (reduced expression levels) Reduced assembled proteasome
ceroid and oxidized products
(directly on catalytic sites)
биотехнологий клеточных линий за счет активации экспрессии что суперэкспрессия субъ- PROTEIN EXPRESSION LEVELS
Altered subunits (post-translational
• INHIBITION by age-related
modifications)
(Institute of Biological субъединиц протеасомного комплекса. единицы beta-5 повышала proteins?
Research and
Biotechnology),
активность протеасом и А C
Греция. В лаборатории доктора Гоноса была приводила к увеличению
разработана бессмертная клеточная продолжительности жизни.
Принципиальные воздействия на функциональную активность протеасом могут осуществляться
линия фибробластов, полученная из на нескольких уровнях (Chondrogianni and Gonos, 2005):
На уровне экспрессии белков субъединиц, входящих в состав протеасом (A);
эмбрионов крыс. Клеточная линия Кроме того, на линии фибробластов На уровне сборки субъединиц в готовую к выполнению своих функций протеасому (B);
начинает проявлять признаки старе- эмбрионов человека WI38/T, было по- На уровне регуляции ферментативной активности как самой протеасомы, так и ее белков-
ния при инактивации Т-антигеном казано, что возрастание уровня сбор- регуляторов (C, D);
На уровне белков-ингибиторов протеасом, накапливающихся с возрастом (E).
вируса SV40. Благодаря этому были ки и функциональной активности
клонированы несколько ассоции- протеасом можно добиться суперэк-
рованных генов старения. Исследо- спрессией hUMP1/POMP белка. Как
вания показали особо важную роль известно, данный белок участвует в
одного из них – гена, кодирующего сборке протеасомного комплекса. QQ Белки теплового шока могут использоваться в лечении рака
кластерин (аполипопротеин J). Стимуляция его экспрессии также
В настоящее время группа доктора приводила к увеличению устойчиво-
сти клеточной линии к различным Профессор Прамод холевых клеток эпитопов, которые в
Гоноса занимается разработкой спо-
оксидантам. К. Сривастава был настоящее время проходят активное
собов увеличения продолжительно-
одним из первых ис- тестирование на предмет использо-
следователей роли вания их в качестве иммунотерапии
белков теплового шока при заболевании различными форма-
QQ Блокирование ингибирования протеасомы может уменьшить в функционировании ми рака.
синтез провоспалительных молекул иммунной системы. На основании этих исследований
Белки теплого шока от- профессор Сривастава создал компа-
Окислительный стресс и вечают за образование нию Antigenics, которая занимается
воспаление вовлечены в развитие Был обнаружен сигнальный ка- и правильный фолдинг большинства дизайном вакцин на основе hsp, по-
скад, который приводит к уве- Прамод К. пептидов внутри клеток. Ассоции- лученных из опухолей пациентов.
различных возраст–зависимых Сривастава
патологий. личению концентрации интер-
(Pramod K.
рование белков теплового шока с
Исследовательская группа доктора
лейкина-8 в ответ на ухудшение Srivastava) пептидами является критичным Так, недавно были завершены два не-
работы протеасомы. моментом во взаимодействии бел- зависимых клинических испытания,
Фу Шенга из Университета Тафтс Директор Центра
(Бостон) продемонстрировала, что
иммунотерапии рака ков MHC I класса с эпитопами. которые с успехом продемонстриро-
и инфекционных вали высокий потенциал использова-
окислительная инактивация про- Блокирование любой из стадий заболеваний при Было показано, что комплексы
ния комплексов HSP-пептид в каче-
теасомы является молекулярным этого каскада, приведет к отмене Университете HSP-пептид, выделенные из рако-
Фу ШЕНГ (Fu Shang) Коннектикута стве иммунизирующей сыворотки для
связующим звеном между окис- ингибирования протеасомы и, вых клеток, представляют из себя
Исследовательский центр (University of раковых пациентов.
питания человека и старения, лительным стрессом и интерлей- что может уменьшить синтез Connecticut), США. репертуар специфических для опу-
Университет Тафтс (Human кином-8 (цитокин, вызывающий провоспалительных молекул в
Nutrition Research Center on
Aging, Tufts University), США
воспаление). клетке.
| 66 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 67 |
QQ Ограничение калорий способствует осуществлению (musculus plantaris) крыс. Оказалось, активность протеасом с возрастом
что при ограничении калорийности увеличивалась только в случае огра-
протеасомного сигнального пути при старении с возрастом у крыс не наблюдалось ничении калорийности, при том, что
накопления карбонилированных бел- экспрессия протеасомной субъедини-
ков, характерных для крыс без огра- цы С2 возрастала одинаково в обеих
Результаты исследований группы
ничения кормления. Параллельно с группах.
профессора Эппле показывают, что
возрастом в обоих случаях возраста- Также интересно, что у самых старых
снижение эффективности работы
ли уровни убиквитин-лигаз MuRF1 и животных обеих групп мышечная
митохондрий (но не их количества)
MAFbx, хорошо известных участни- масса была ниже, чем этого можно
играет важную роль в ухудшении
ков сигнального каскада, приводяще- было бы ожидать исходя из уровня
аэробных функций скелетной муску-
го к развитию мышечной атрофии. их протеасомной активности.
латуры при старении. Интересным
фактом является то, что длительные С другой стороны, химотрипсиновая
ограничения калорийности снижают
сокращение скелетной мышечной
Основные научные интересы лабора- Результаты исследований показали, что ограничение калорийности способствует
Рассел Томас тории Рассела Томаса Эппле – при- массы и ее аэробной функции по
мере старения. снижению уровня модифицированных белков и осуществлению протеасомного
Эппле (Russ чины уменьшения скелетной мышеч-
Thomas Hepple)
сигнального пути. Это может иметь большое прикладное значение, так как проде-
ной массы, которое наблюдается Группа Рассела Эппле сравнивала
при старении и развитии возрастных
монстрирована связь ограничения калорийности и замедления развития мышечной
Факультет
кинезиологии,
уровень окисления белков и ком- атрофии. Необходимо дальше изучать молекулярные механизмы этих эффектов.
заболеваний, таких как сердечно-
Университет Калгари сосудистые патологии, болезни лег-
понентов протеасомного пути при
(University of Calgary),
ких, кахексия, саркопения, рак др. избыточном кормлении и при огра-
Канада
ничении калорийности питания
на примере подошвенной мышцы QQ Механизмы развития атрофии зависят
от типа мышечных волокон
Таким образом, одной из главных задач является выявление молекулярных меха-
низмов, посредством которых ограничение калорийности защищает функции ми-
тохондрий при старении. Также предстоит выяснить в какой степени физические Группа Блу исследовала механизмы протеолитичеких
нагрузки могут имитировать этот защитный эффект. апоптоза мышечных клеток, процессах. Для этого
которые наблюдаются при развитии исследовали уровень
саркопении, на модели крыс протеолитической
линии F344/N x BN. Известны деградации мышечного
апоптотические сигнальные белка α-фодрина.
Possible targets
механизмы, которые осуществляются Выяснилось, что
Circulating
factors
Anabolic factors
(IGF-1)
Atrophic factors
(TNFα, IL1)
Unknown
stimuli
за счет высвобождения с возрастом у всех
митохондриальных факторов при типов мышц уровень
участии различных каспаз, белков калпайн-зависимого
PI3K Bax, Bcl-2 и др. протеолиза возрастал,
Reactive oxygen species

IKK Целью исследователей было а уровень протеолиза,


Intracellular
Akt
проверить, играют ли
effectors
они решающую роль Основные научные интересы лаборатории Эрика Эрик Блу
p38 MAPK Блу – исследование молекулярных механизмов, (Eric Blough)
NF-kappaB при дегенерации разных
связанных с сократительными сигналами в ске-
FoxO типов мышечных волокон летной и гладкой мускулатуре, их изменение с воз-
Лаборатория
Молекулярной
AP-1 (быстро и медленно растом и возможность их регулировки с помощью Физиологии,
сокращающихся), упражнений. Факультет
UPS Atrogin 1/MAFbx MuRF1 Other UPS components (proteasome, EαII, Ub...) сопровождающейся биологических
components наук, Университет
фрагментацией ДНК, возникающей осуществляемого каспазами Маршалла (Marshall
с возрастом. Изучали также, возрастал только у медленно University), США.
принимает ли участие белок сокращающегося типа мышц (soleus)
Muscle atrophy калпайн в возраст-зависимых у очень пожилых крыс.
tentative stimulation
multistep stimulation
direct stimulation
Результаты исследований говорят о том, что в разных типах мышечных волокон
механизм их возраст-зависимой дегенерации различается, и это необходимо учи-
Факторы, влияющие на атрофию мышц тывать при лечении разных типов мышечных атрофий. Характер этих различий
требует дальнейших исследований для адекватного подбора лекарств и терапии.

| 68 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 69 |


QQ Основные формы протеасомных субъединиц различаются
у молодых и старых особей Drosophila melanogaster Аутофагия при старении. Деградация компонентов клетки
в лизосомах. Внутриклеточные белковые скопления
Группа Марии Фигейредо-
Мария
Перейра исследовала роль на-
ФИГЕЙРЕДО-
рушений активности протеасом Перейра Шаперон-зависимая
митохондрия
при развитии старческих нейро- (Maria E. аутофагия

дегенеративных заболеваний. Figueiredo- Hsp73


Pereira) Микроаутофагия
В частности, предметом изуче- Кафедра биологии
Hsp73
Макроаутофагия
ния было нарушение убиквитин- старения Хантерского ранняя
эндосома
лизосома
Колледжа H+
протеасомного пути на модели H+
Университета Нью- H+
старения Drosophila melanogaster. Йорка (Hunter College слияние
Оказалось, что у старых особей of City University of поздняя
New York), США. эндосома
(43-47 дней) основной формой
транспортные аутофагосома
протеасом является менее актив- визикулы
уровень АТФ более чем на 50%, в то ?
ная 20S, в то время как у молодых
особей (1-32 дней) – 26S. Кроме того, время как сборка 26S протеасомы
у старых особей снижался общий является АТФ-зависимой. Это также Terman et al., 2007
аппарат Гольджи

подтверждает снижение двигатель-


ной активности у старых особей.
убиквитин
Кроме этого, воздействие ингибито- QQ Изучение роли отдельных белков позволяет понять
регуляторная ром протеасом PSI на молодых мух молекулярные основы шаперон-зависимой аутофагии
частица
не влияло на продолжительность их
жизни, в отличие от старых.
развернутый
белок
Проводимые под руководством мотива (фрагмента), способных стать
Эти исследования показывают, что нарушение доктора Данна исследования мишенью для узнавания сигнального
коровая
белкового обмена и накопление ошибочных бел- сосредоточены на комплексном пентапептида hsc70: Q12KKEL, Q58FREL,
частица
ков, которое наблюдается в старости, обуслов- изучении молекулярных основ и IKLDQ111. При замене остатков глу-
лено, в частности, снижением уровня сборки аутофагии с использованием методов тамина в указанных последователь-
26S протеасомы. Важную роль в этих процессах генетики, клеточной и молекулярной ностях на остатки аспарагина обнару-
играет понижение уровня АТФ в клетке. биологии для установления роли живается, что в случае первых двух
отдельных белков. мутантов ускорение деградации аль-
регуляторная
Некоторые полученные доктором долазы В сохранялось на естественном
частица Генетические механизмы, являющие- уровне, тогда как в случае третьего му-
Данном результаты представляются до- Уильям Данн
ся причиной данных событий – пред- танта происходило полное подавление
статочно интересными для понимания (William Dunn)
мет дальнейших исследований. деградации альдолазы.
функционирования аппарата шаперон- Отделение анатомии
зависимой аутофагии. Данный пример говорит о том,
и клеточной биологии,
Университет
Одним из белков, чье количество что, во-первых, мы можем оценить
QQ EGCG способствует увеличению продолжительности жизни в клетке контролируется шаперон- относительную значимость разных
Флориды, Флорида
(Department of
через стимуляцию синтеза стрессовых белков зависимой аутофагией, является аминокислотных остатков для Anatomy and Cell
Biology, University of
альдолаза В. Это гликолитический узнавания сигнального пентапептида Florida, College of
фермент, в норме находящийся в ци- hsc70, и во-вторых, некоторые
Известно, что эпигалокатехин жизни Caenorhabditis elegans Medicine, Gainesville,
топлазме клетки. Известно, что в усло- участки могут присутствовать в Florida)
галлат (EGCG) – главный в условиях стресса – теплового
виях голодания этот белок активно последовательности белка более чем
активный компонент чая, (35°С, максимально на 13,1%) и
транспортируется в лизосомы, где под- однократно, хоть и не все могут быть
участвует в противодействии окислительного (максимально на вергается расщеплению. Такой путь функционально активны.
опухолеообразованию, ожирению, 177,7%). утилизации аль-
способствует нормализации долазы В может Регуляторные механизмы, определяющие функционирование
кровяного давления. быть подавлен
Дальнейшие исследования показали, что белкового аппарата шаперон-зависимой аутофагии, демон-
Группа исследователей этот эффект связан с нейтрализующим 3-метиладени- стрируют достаточную степень вариабельности в зависимо-
под руководством Баолу действием на свободные радикалы и сти- ном – ингибито- сти от структурной организации вовлеченных молекул. Это
Баолу Зао
Зао показала, что EGCG мулирующим действием на синтез стрес- (Baolu Zhao) ром аутофагии. В позволяет с большей эффективностью реагировать на внеш-
способствовал увеличению совых белков, в том числе и hsp-16.2. Институт Биофизики самой альдолазе ние воздействия и изменения внутриклеточного гомеостаза.
продолжительности г. Пекин (Institute of В выявлено три
Biophysics), Китай.

| 70 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 71 |


QQ Управлением комплексом Atg4D-Atg4A позволит клеткам QQ Блокировка генов аутофагии atg7 и atg12 сокращает жизнь
делать нужный выбор между аутофагией и апоптозом нематодам

Целью исследования группы ученых, Atg4A-Atg4D регулирует образование продолжительность жизни


под руководством Лэйна было аутофагосом. А при расщеплении нематод дикого типа значительно
выяснение роли, которую играет белка Atg4D каспазой три белок снизилась – до 9 дней, в то время как
белок Atg4D при апоптозе и аутофагии. становится проапоптотическим. Для продолжительность жизни нематод
Известно, что апоптоз может быть как того чтобы выяснить роль Atg4D, мутантного типа уменьшилась совсем
благом, так и «бедой» для организма. ученые заблокировали синтез этого немного – до 14 дней.
Например, апоптоз желателен для белка. В результате этого нарушилось Помимо изучения влияния
уничтожения опухолевых клеток. образование аутофагосом. блокировки генов на аутофагию
Однако при нейродегенеративных в лаборатории изучают влияние
заболеваниях апоптоз, напротив, Шенгхан ДЖИН аутофагии на продолжительность
Джон ЛЭЙН
вреден для организма, и в таком случае От того, какой путь выберет клет- (Shengkan Jin) жизни. Известно, что генерация
(Jon Lane)
в клетках желателен запуск аутофагии. ка – апоптоз или аутофагию – за- Медицинская поврежденными митохондриями
Бристольский
университет В результате исследований было висит продолжительность жизни школа Роберта активных форм кислорода является
организма. Управление комплек- Вуда Джонсона Эксперименты группы доктора одной из основных причин
(University of Bristol), показано, что белок Atg4D может (Robert Wood
отделение биохимии, сом Atg4A-Atg4D может помочь Джина показали, что в результате старения.
существовать в двух изоформах. Johnson Medical
лаборатория
клеточной биологии Одна из них индуцирует апоптоз направить клетку по нужному School), США блокировки генов аутофагии atg7 Поврежденные митохондрии
(Великобритания) а другая – аутофагию. Комплекс пути. и atg12 интерферирующими РНК уничтожаются в процессе аутофагии,
уменьшается продолжительность поэтому нарушения аутофагии ведут
жизни нематод как дикого, так и к выделению АФК и к старению,
мутантного типа. Таким образом поскольку дефектные митохондрии
была подтверждена роль аутофагии в выделяют вещества, которые
регуляции старения.
QQ Введение рецептора LAMP2A позволило «омолодить» печень вызывают апоптоз клетки.

старых мышей
В результате нарушения
электронного транспорта образование активных
в стареющих митохондриях форм кислорода
было показано, что введение они выделяют все больше
22–месячным мышам (этот супероксида и все меньше
возраст соответствует 80 годам АТФ.
Окислительный накопление
для человека) рецептора LAMP2A накопление
поврежденных
стресс в свою очередь липофусцина
уменьшает количество дефектных стимулирует образование митохондрий
белков в клетках и восстанавливает липофусцина, который
деятельность органов мышей. негативно регулирует затухание
процесс аутофагии аутофагии
Таким образом, ученым удалось
(вызывает его затухание) и
в буквальном смысле слова приводит к еще большему
Ана Мария «омолодить» печень. накоплению поврежденных
митохондрий: ведь если высвобождение высвобождение
Куэрво (Ana Доктор Куэрво надеется, что ее уменьшение
Maria Cuervo) скорость аутофагии лизосомальных митохондриальных
открытие поможет создать препарат, низка, то поврежденные проапоптотических проапоптотических продукции АТФ
Медицинский который поможет справиться с митохондрии не факторов факторов
колледж имени
В группе доктора Куэрво основное уменьшением рецептора LAMP-2A расщепляются. Они
Альберта остаются в цитоплазме
Эйнштейна внимание уделяется белку LAMP-A. с возрастом и предотвратить или и выделяют сигналы,
(Albert Einstein Этот белок является рецептором по крайней мере облегчить ход вызывающие апоптоз в
смерть клетки
College of Medicine), лизосом и способствует шаперон- различных заболеваний, связанных со клетке.
США
зависимой аутофагии. старением.
С возрастом количество этого
рецептора падает и, следовательно, Для опытов были выбраны нематоды
эффективность шаперон-зависимой Дальнейшей целью работы док- дикого типа, а в качестве контрольной Сейчас ученых интересует, каким
аутофагии снижается, а в цитоплазме тора Куэрво является создание группы использовались нематоды- образом при аутофагии уничтожа-
клеток накапливается мусор – лекарственных препаратов, кото- мутанты, у которых процесс ются дефектные митохондрии, и
дефектные белки. рые помогут приостановить ста- аутофагии был нарушен. При как уничтожение дефектных мито-
рение органов человека. введении червям интерферирующих хондрий влияет на старение.
В результате работ доктора Куэрво
РНК было показано, что

| 72 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 73 |


QQ Лентивирусная генная терапия замедлила накопление QQ Активация аутофагии с помощью белка Atg8a продлевает
липофусцина в сетчатке жизнь дрозофилам
В лаборатории клеточной нейробиоло- модифицированных мушек, у которых
Одна из научных задач лабора- Векторы вводились мышам под сет-
гии, возглавляемой Дэвидом Шубер- содержание белка Atg8a в нейронах доль-
тории доктора Алликметса – раз- чатку в количестве 1 мкрмоля. Кон-
том, было произведено исследование ше оставалось на высоком уровне, чем у
работка методов лечения болезни трольной группе мышей вводился фи-
влияния активации аутофагии на мух дикого типа.
Старгардта (STG1) – дистрофии зиологический раствор без вектора. состояние нейронов у дрозофил. Во В результате оказалось, что у таких
жёлтого пятна, вызываемая мутаци- время исследования ученые сосредо-
В ходе работы было показано, что мушек не только исчезли агрегаты по-
ей в гене ABCA4 (ABCR). При этой точили свое внимание на белке Atg8a,
даже единственная инъекция век- врежденных белков в нейронах, но и
болезни липофусцин накапливается который необходим для образования значительно увеличилась продолжи-
тора значительно уменьшала на-
в пигментном эпителии сетчатки. новых аутофагосом. Они обнаружили, тельность жизни. Это в свою очередь
копление липофусцина в сетчатке
Ученые группы доктора Алликметса больных мышей по сравнению с Дэвид ШУБЕРТ что содержание белка Atg8a снижается в показывает, что «уборка клеточного
Рандо Л.
Алликметс попытались выяснить, будет ли до- животными контрольных групп. (Dave Schubert ) клетках дрозофилы к середине ее жиз- мусора» с помощью аутофагии увели-
(Rando L. ставка нормального человеческого Институт Солк (Salk ни (к 4-й неделе). К этому же самому чивает продолжительность жизни.
Allikmets)
гена ABCA4d в сетчатку мышей с Обработанные вектором больные institute), лаборатория времени в клетках
Факультет клеточной начинает накапли- Разработка метода поддержания в стареющей нервной
нокаутной мутацией в гене Abca4 животные за год накопили по 8-12 нейробиологии
офтальмологии ваться «клеточный системе экспрессии гена, кодирующего необходимый для
Колумбийского -/-способствовать коррекции феноти- пкмоль липофусцина на глаз, что аутофагии белок, может позволить значительно увели-
мусор» – агрегаты из
университета, па болезни Старгардта, что должно сравнимо с показателями здоровых чить продолжительность жизни и повысить устойчивость
США (Department дефектных белков.
of Ophthalmology,
проявляться как уменьшение нако- животных. Мыши из контрольной к окислительному стрессу, вызванному старением клетки.
Исследователи соз-
Columbia University), пления липофусцина в сетчатке. группы имели в 3-5 раз большее коли-
дали генетически
New York, USA
На основе вируса инфекционной ане- чество липофусцина в сетчатке.
мии лошадей (EIAV) были сконструи-
рованы лентивирусные векторы, экс- Возможно предположить, что лен- QQ Болезнь Альцгеймера связана с нарушением работы
прессирующие или человеческий ген тивирусная генная терапия явля-
ется потенциально эффективным
эндосомно-лизосомной системы
ABCA4 или репортерный ген LacZ,
средством для лечения заболева-
находящиеся под контролем консти- ция эндосомно-лизосомной систе-
ний, ассоциированных с дефектами
тутивного (CMV) или фоторецептор- мы, а именно изменения эндоцито-
гена ABCA4.
специфического (Rho) промотеров. за и нарушение транспорта протеаз
в эндосомы. В модельных экспери-
ментах было
QQ Открыт белок beclin1 – основной активатор аутофагии Основная тема исследований показано, что
группы Ральфа Никсона – ранние эндосо-
нейродегенеративные забо- мы являются
В лаборатории исследуется роль белка белка с антиапоптотическими левания, связанные с нако- основными про-
beclin 1 и аутофагии в супрессии гомологами белка Bcl-2. Таким образом, плением белков в нейронах.
дуцентами ток- Ральф Никсон
развития опухолей и в увеличении при образовании комплекса Beclin-1 /Bcl Основные нейродегенеративные сичного бета- (Ralph Nixon)
продолжительности жизни. В ингибируется аутофагия. Beclin1 играет заболевания, такие как болезнь Аль- амилоидного пептида, что говорит об Отделение
перспективе: исследования роли центральную роль при образовании психиатрии и
цгеймера и болезнь Паркинсона, их вкладе в накопление бета-амилоида клеточной биологии
аутофагии в антимикробной защите, в аутофагосом, а комплекс Bcl-2/Bcl-XL
характеризуются патологическим при спорадической форме болезни медицинской школы
биологии рака, в регуляции клеточной играет важную роль как регулятор Нью-Йоркского
накоплением одного или более по- Альцгеймера. Методами генной ин-
смерти, в предотвращении старения и Beclin-1 зависимой аутофагии. университета
нейродегенеративных заболеваний. Комплекс Bcl-2/Bcl-XL-beclin-1 –
липептидов внутри или снаружи женерии и на моделях клеточных (Departments of
терапевтическая цель для активации нейронов. Важной задачей является культур были выявлены последствия Psychiatry (Brain Aging
В лаборатории профессора Левин Бет ЛЕВИН исследование регуляции протеоли- влияния дисфункции эндосомно- COE-Fac) and Cell
аутофагии. Biology, The New York
был открыт белок Beclin1 – основной (Beth Levine)
тического процессинга и контроли- лизосомной и кальпаиновой системы University School of
активатор аутофагии. Техасский
рования экспорта белков в аксоны и на процессинг белков, связанных с Medicine ) Нью-Йорк,
При использовании веществ, университет США.
У нематод белок beclin-1 необходим разрушающих такой комплекс можно (The University of синапсы. Это два ключевых аспекта, болезнью Альцгеймера, рецептор-
для выживания при голодании. активировать аутофагию (например Texas ), отделение определяющих судьбу нормальных и опосредованную передачу сигнала и
микробиологии, США
А у людей пониженная экспрессия при лечении нейродегенеративных патогенных белков. механизмы гибели нейронов.
белка beclin-1 в нервной системе заболеваний) а при других Группой Ральфа Никсона об-
приводит к повышенной вероятности заболеваниях желательно, напротив,
наружено, что самой ранней На мышах было показано, что в случае болез-
болезни Альцгеймера. ингибировать аутофагию, повышая
патологической реакцией ни Альцгеймера ингибиторы кальпаина улуч-
Beclin-1 содержит BH3 домен, который устойчивость комплекса Bcl-2/Bcl-XL-
нейрона при болезни Аль- шают память и синаптическую передачу.
обеспечивает взаимодействие этого beclin-1.
цгеймера является дисфунк-
| 74 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 75 |
QQ При нарушениях аутофагии ограничение калорийности QQ Корректировка работы аппарата шаперон-зависимой
питания не влияет на продолжительность жизни нематод аутофагии может стать способом лечения возраст-
зависимых заболеваний
Еще в 1993 году Синтия Ке-
ньон и ее коллеги отрыли, что Работа группы доктора Дайса то считать, что причиной этого являет-
мутация одного гена может направлена на изучение шапе­ ся изменение свойств лизосомальной
удвоить продолжительность рон-зависимой аутофагии с учетом мембраны с возрастом. В норме внутри
жизни С.elegans. В результате всех возможных вовлеченных в нее лизосомы содержится достаточное ко-
дальнейших исследований компонентов и субстратов. личество молекул LAMP2A, способных
было показано, что сигналь- В настоящее время считается, что повторно связываться с мембраной и
ная система, отвечающая за ключевым компонентом аппарата участвовать в ШЗА.
контроль продолжительности шаперон-зависимой аутофагии Потеря этой способности, по-
жизни, консервативна, и ее Синтия КЕНЬОН (ШЗА) является LAMP2A. Наибольшее видимому, обусловлена связыванием
компоненты похожи у таких (Cynthia Kenyon) количество патологий, связанных большей части пула этого белка други- Джеймс Дайс
далеко отстоящих по эволюци- Отделение с ШЗА, обусловлено снижением ми белками в их окисленной форме. (James Dice)
онной лестнице организмов, гии в старении нематод. Известно, что биофизики
его функциональной активности Отделение клеточ-
как дрожжи и млекопитающие. нематоды, у которых в результате мута- и биохимии, ной и молекулярной
Калифорнийский либо из-за его недостатка либо из- Знание модели специфической си-
Последние исследования ученых каса- ции нарушена способность нормально физиологии, Универ-
университет за блокирования его активности стемы деградации белков в клетке ситет Тафтc (Depart-
лись выяснения влияния роли аутофа- питаться, живут дольше, чем их обыч- (Department of каким-либо другим фактором. Под позволяет судить о способе кон- ment of Cellular and
ные сородичи. Однако отвечает ли за Biophysics and Molecular, Physiology;
контролем ШЗА находится достаточно троля ШЗА над внутриклеточным
этот процесс аутофагия? Для того что- Biochemistry, Tufts University School
University of California), разнородный набор цитозольных гомеостазом и адекватно реа-
мутанты eat-2, у которых ограничено бы выяснить это, ученые под руковод- of Medicine, Boston
потребление калорий Сан-Франциско, белков. гировать на изменения внешних
ством Синтии Кеньон заблокировали у США
Нарушения функциональной активно- условий. На основании коррекции
долгоживущих нематод-мутантов гены
сти ШЗА в процессе старения в клетках работы этой системы возможно
bec-1 и vps-34, которые кодируют белки,
ингибирование факторов: TOR, RAB-10 печени и в фибробластах объясняет- лечение многих возникающих с
активация PHA-4/FOXA участвующие в процессе аутофагии.
ся заметным снижением количества возрастом заболеваний.
В результате нематоды с нарушенной аутофагией даже LAMP2A в мембране лизосомы. Приня-
аутофагия при ограничении калорийности питания жили столько же,
сколько и нормально питающиеся нематоды. Следователь- QQ Фермент UCH-L1 способен разными способами влиять
но, именно аутофагия обеспечивает продление жизни у
«голодающих» нематод.
на работу аппарата шаперон-зависимой аутофагии
Увеличение продолжительности жизни

Кроме того, исследователи обнаружи- карбонилировании развивается


В ответ на голодание у мутантов eat-2 спорадическая форма заболевания, а
падает активность TOR и RAB-10, что за- ли два новых гена, которые кодируют
пускает процесс аутофагии. В результате белки, участвующие в регуляции ауто- при мутации I93M – наследственная.
активации аутофагии увеличивается про- фагии: это белки rab-10 (репрессор) и Ученые выяснили, что и нормальный и
должительность жизни.
pha-4 (активатор). мутантный фермент UCH-L1 способен
взаимодействовать с белками аппарата
шаперон-зависимой аутофагии, причем
как с LAMP-2A, так и с hsc70. При этом
QQ Препарат рилузоль увеличивает синтез белков теплового шока мутация I93M значительно усиливает
такое взаимодействие.
Кейджи Вада
(Keiji Wada) В лаборатории доктора Вады особое вни- Это ведет к замедлению шаперон-
Ученые из группы профессора Элис На данный момент точно не известно, мание уделяется выяснению молекуляр- зависимой аутофагии. Как следствие –
Отделение нейро-
Лью из Университета Ратгерс (Нью является ли мишенью рилузоля дегенеративных ных механизмов патогенеза нейродеге- в клетках происходит избыточное
Джерси), показали, что клинически часть сигнального пути шаперон- заболеваний, неративных расстройств и исследованию накопление альфа-синуклеина и
проверенные концентрации препарата опосредованной аутофагии, или же Национальный возможности их всесторонней терапии.
развивается болезнь Паркинсона.
рилузоля увеличивают синтез белков субстратом является белок фактор институт нейроло-
гии, Национальный Одним из сопутствующих признаков Помимо этого, в клетке происходит
теплового шока hsp70 за счет индукции теплового шока-1. центр нейрологии и накопление GAPDH, одного из
соответствующего гена. Ав- болезни Паркинсона является
психиатрии, Токио ферментов, участвующего в активации
торами был получен эффект (Department of De- модификация убиквитин-С-концевой
Поможет ответить на этот вопрос анализ generative Neurologi- гидролазы L1 (UCH-L1). При ее апоптоза.
усиления защитных систем
эффекта рилузоля на систему шаперон- cal Diseases, National
Элис Лью клетки в ответ на тепловой Institute of Neurosci-
опосредованной деградации белков. Возникновение и развитие болезни Паркинсона протекает по одной и той же схе-
(Alice Y.-C. Liu) шок. ence, National Center
of Neurology and
ме, но исходная причина возникновения болезни может оказаться принципиально
Университет Ратгерс,
Нью Джерси, США Psychiatry, Kodaira, различной. Более того, вызывающие болезнь факторы могут взаимно дополнять и
(Rutgers University, USA) Tokyo Japan) усиливать действие друг друга, вызывая обострение болезни.

| 76 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 77 |


QQ Активация аутофагии с помощью репрессоров белка TOR QQ Выявлена роль белка муколипин-1 в шаперон-зависимой
может защитить нервную систему от дегенерации аутофагии

При болезни Хан- зосом – муколипидоз IV типа (MLIV),


nutrients приводящее к потере TRPML1 из мем-
тингтона в цито-
плазме нейронов браны лизосомы и в конечном итоге к
накапливается гибели клетки.
белок хантингтин. Данные экспериментов показали, что
Ученые под руко- autophagy
TRPML1, TRPML2 и TRPML3, вместе
водством доктора
translation TOR составляющие субсемейство муколи-
Саркара ингиби- пинов, могут образовывать агрегаты
ровали репрессор starvation- на поверхности лизосомы, способные
ribosome Сьюзен Анн аккумулировать на себе значительное
Cован САРКАР аутофагии – белок biosynthesis induced gene
TOR с помощью transcription Слаугенгаупт количество шаперонов СМА.
(Savannah
(Susan A.
Sarkar) рапамицина и ли- stability of high stability of
Slaugenhaupt) В лаборатории было проведено
Кембриджский тия. affinity amino general amino Одним из проектов, осуществляемых сравнение фибробластов людей с
acid permeases acid permeases Профессор Гарвард-
институт медицинских в лаборатории доктора Слаугенга- синдромом муколипидоза IV типа
исследований Исследования ве- ского Медицинского
(Cambridge Institute лись на дрозофи- Колледжа (Associate упт, является изучение свойств белка (MLIV) и без него. Оказалось, что в
Белки TOR ингибируют аутофагию и транскрипцию генов, вызванную Professor of Neurol- муко­липин-1 (transient receptor potential лизомальной мембране фибробластов
for Medical Research), лах. При ингиби- ogy Harvard Medical
Великобритания голоданием, а также активируют трансляцию и биосинтез рибосом muco­lipin-1, TRPML1). MLIV снижено количество LAMP2A,
ровании фактора School), Центр изуче-
TOR у плодовых ния человеческой что естественным образом ведет
генетики Массачу- Ген белка муколипин-1 был клониро- к снижению функции СМА и
мушек активи- Этот способ лечения нейродегенеративных заболеваний сетского Главного ван в 2000 году в лаборатории доктора накоплению в клетке белков с
ровался процесс вероятно может быть применен и в отношении человека: Госпиталя. (Center for Слаугенгаупт. Впоследствии было по- нарушенной третичной структурой и
аутофагии, защи- активация аутофагии с помощью репрессоров белка TOR Human Genetic Re-
search Massachusetts
казано, что этот белок играет большую окисленных белков.
щавший их нерв- поможет запустить процесс макроаутофагии в стареющей General Hospital). роль в перемещении
ную систему от нервной системе и справиться или облегчить течение ней- кальция через лизосо- Аппарат шаперон-зависимой аутофагии находится в
дегенерации. родегенеративных заболеваний. мальную мембрану. С тесной взаимосвязи с остальными системами клетки
мутацией в гене этого и эффективность его функционирования может мо-
белка связано одно из дулироваться другими, еще неучтенными, факторами.
расстройств работы ли-
QQ Блокирование шаперон-зависимой аутофагии белком
альфа-синуклеином приводит к болезни Паркинсона
QQ Нарушения в работе аппарата шаперон-зависимой
Группа доктора Мао занимается изуче- с ДНК). Дополнительная экспрессия
аутофагии могут быть причиной сахарного диабета
нием белка MEF2 (myocyte enhancer hsc70 снижает токсическое воздействие
factor 2), который является транскрип- альфа-синуклеина и способствует Под руководством доктора Гарольда приводить к развитию диабетической
ционным фактором, связывается с транспорту MEF2D к лизосоме, что, в Франча были исследованы пути реакции. Действительно, как было
ДНК и необходим для выживания не- свою очередь, восстанавливает нормаль- разрушения белков, подавляемые показано на больных диабетом крысах,
которых типов нейронов. Белок MEF2 ное функционирование клетки. Таким при развитии диабета, в том числе происходит существенное изменение
существует в четырех видах – А,В,С образом, токсическое действие альфа- и шаперон-зависимая аутофагия. функциональной активности аппарата
и D. Генетический полиморфизм по синуклеина может заключаться в блоки- Значительная часть белков, жизненно- ШЗА.
MEF2А является показателем риска ровании аппарата шаперон-зависимой необходимых для нормального Так, протеолитическая активность в
болезни Альцгеймера. А высокое со- аутофагии на всех ее этапах. Зиксу Мао функционирования почек, содержат клетках больных мышей снижается
держание в нейронах MEF2D – один Выяснено, что мутантная форма (Zixu Mao) в себе пентапептид KFERQ и, как на 41%, содержание белков в клетке,
из признаков болезни Паркинсона. альфа-синуклеина препятствует Отделение фармако- следствие, являются прямыми несущих мотив KFERQ, возрастает на Гарольд Август
Известно, что MEF2D является мише- проникновению белка-мишени в логии, Отделение ней- мишенями для шаперон-зависимой 38%. Параллельно с этим в клетках Франч (Harold
рологии Университета
нью для аппарата шаперон-зависимой лизосому, а альфа-синуклеин дикого аутофагии (ШЗА). больных животных снижается August Franch)
Эмори, Атланта (Depart-
аутофагии. типа – препятствует транспорту белка- ment of Pharmacology, Также мишенями для ШЗА содержание LAMP2A и hsc73 на 25 и 81% Директор Клиники
предотвращения
Особенностью метаболизма этого белка мишени к лизосоме. Department of Neurology,
являются некоторые сигнальные соответственно. образования
Emory University School
является зависимость его лизосомаль- of Medicine, Atlanta) пептиды, холинкиназа почечного камня,
ной деградации от альфа-синуклеина, в и фосфотидилхолин Таким образом, одним из механизмов, запуска- Университет Эмори,
том числе и дикого типа. Это приводит Атланта (Director,
Для эффективного лечения разных форм болезни Паркин- трансфераза, участвующие ющих развитие приобретенного диабета, явля- Emory Kidney Stone
к накоплению MEF2D в клетке и к 40% в синтезе фосфолипидов. ется нарушение в нормальном функционирова-
сона и аналогичных нейродегенеративных расстройств не- Prevention Clinic,
снижению его функциональной актив- Нарушения в деградации нии аппарата ша­перон-зависимой аутофагии. Emory University
обходимо точно выбрать мишень воздействия.
ности (в избытке он плохо связывается таких белков может School of Medicine,
Atlanta, Georgia)
| 78 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 79 |
QQ Установлена взаимосвязь развития нейродегенеративных QQ Разработан метод фермент-замещающей терапии
нарушений и дисфункции аппарата шаперон-зависимой для лечения заболеваний, затрагивающих центральную
аутофагии нервную систему

белок на самом деле Исследования лаборатории доктора через спинно-мозговую жидкость,


Тесная связь развития нейродегенеративных нару-
является одной из ми- Дэвидсон сфокусированы на наслед- являющаяся потенциальным альтер-
шений с дисфункцией аппарата шаперон-зависимой
шеней ШЗА, доставля- ственных генетических заболеваниях, нативным маршрутом к центральной
аутофагии позволяет надеяться на возможность
ется в лизосомы и там которые вызывают дисфункции цен- нервной системе, пока ещё не была
профилактики либо непосредственно лечения боль-
подвергается протеоли- тральной нервной системы, в т.ч. на изучена в случае LINCL. Доктор Дэ-
ных, страдающих такими заболеваниями путем кор-
зу. Однако мутантные лизосомальных заболеваниях. видсон с коллегами проверили эф-
рекции аппарата шаперон-зависимой аутофагии.
формы этого белка А53Т фективность внутрижелудочковой до-
и А30Р способны эффек- Поздний младенческий неврональный
Научные интересы доктора Зульцера цероид-липофусциноз (LINCL) вы- ставки TPP1 у мышей с LINCL. Было
тивно связываться с лизосомальным
сосредоточены на молекулярном ана- зывает мутация в гене CLN2, который обнаружено, что в результате фермент
мембранным рецептором LAMP2A. Дэвид Зульцер Беверли Л.
лизе причин нейродегенерации, в част- кодирует лизосомальную протеазу распределялся в нескольких участках
Причем связывание оказывается на- (David Sulzer) Дэвидсон
ности болезни Паркинсона. При болез-
столько прочным, что происходит трипептидилпептидазу (TPP1), что мозга подвергнутых лечению мышей. (Beverly L.
Отдел неврологии и
ни Паркинсона в клетках накапливают- При этом животные демонстрирова- Davidson)
полная блокада не только канальной психиатрии, Колум- приводит к накоплению в нейронах
ся цитозольные белки. Одним из таких бийский университет, ли ослабленные нейропатологические Факультет моле-
функции этого белка, но и в конечном липофусцина. Доставка ферментов
белков является альфа-синуклеин, Отдел нейронаук,
признаки. кулярной физио-
итоге блокируется процесс деградации Нью-Йоркский логии и биофизики
накапливающийся в так называемых Фермент-замещающая терапия
белков аппаратом ШЗА. государственный Университета Айовы,
тельцах Леви. институт психиатрии) в настоящее время доступна для Полученные данные показывают, США (Department of
Накопление в клетке большого коли-
Было выдвинуто предположение, что (Depts. Neurology & лизосомных заболеваний, затраги- что внутрижелудочковая доставка Molecular Physiol-
чества других поврежденных белков, Psychiatry, Columbia ogy and Biophysics,
подобная агрегация белка внутри клет- вающих периферические ткани, но фермента в центральную нервную
а также способность самого альфа- University, New York, University of Iowa, Iowa
ки свидетельствует о дисфункции аппа- Dept. Neuroscience, пока ещё не была использована для систему является выполнимой и
синуклеина претерпевать различные City, USA)
рата аутофагии, в том числе шаперон- New York State Psychi- лечения заболеваний, затрагиваю- может иметь высокое терапевти-
модификации и образовывать конгло- atric Institute)
зависимой. щих центральную нервную систему. ческое значение.
мераты, ведут к развитию болезни Пар-
В дальнейшем стало известно, что этот кинсона или других синуклеинопатий.
QQ Обнаружен низкомолекулярный активатор лизосомальных
QQ Витамин А влияет на развитие заболевания при некоторых ферментов
формах наследственной слепоты
Главное направление исследований пливаются в ретикулярных клетках
Несколько лет назад в лаборатории Ученые выдвигают гипотезу о том, в лаборатории Сандры Ли Хофман – костного мозга, печени, селезёнки и
доктора Тревиса был клонирован что дополнительное получение вита- ковалентная модификация белков лимфатической системы, а также в
один из генов цикла родопсина, ко- мина А с пищей может ускорять об- липидами. клетках роговицы и конъюнктивы).
дирующий АТФ-связывающий кассет- разование липофусцина у мышей ли- Эта работа привела к открытию Было проведено сравнение скоро-
ный переносчик (ABCR). Мутация нии abca4(-/-). В эксперименте были нового лизосомального фермента сти превращения пальмитоил-СоА
в человеческом гене ABCR вызывает использованы мыши дикого типа и (пальмитоил-белковой тиоэстеразы – (субстрата PPT) и цистина при ис-
наследственную детскую слепоту, мутантные мыши, которых содержа- PPT, или CLN1), нарушение функцио- пользовании цистеамина. В резуль-
называемую болезнью Стадгардта. ли на нормальном и обогащённом нирования которого вызывает нейро- тате выяснилось, что тиолатный ион
В настоящее время в лаборатории витамином А рационах. Сандра Ли проявляет химическую активность в
Хофман
дегенеративное заболевание – детский
Габриель Тревис изучается молекулярная этиология В результате было обнаружено, (Sandra Lee неврональный цероид-липофусциноз реакции расщепления.
(Gabriel Travis) болезни Стадгардта и разрабатыва- что у мышей дикого типа и линии Hofmann) (INCL). РТТ отщепляет длинноцепо-
Отделение Кроме того, аминогруппа цистеа-
офтальмологии
ется рациональная фармакологиче- abca4(-/-), получавших богатую вита- Отделение чечные жирные кислоты от цистеино- мина, по-видимому, благопри-
Медицинской школы ская терапия этого заболевания. мином А пищу, содержание липофус-
внутренней медицины вых остатков белков, что приводит к
Университета и центр Хамона ятствует проникновению его мо-
Мыши с нокаутной мутацией в гене цина в эпителии сетчатки были зна- по исследованиям повышенной аккумуляции липофус- лекулы в лизосомы. При этом на
Калифорнии,
Лос-Анжелес, abca4 в больших количествах аккуму- чительно выше, чем в контрольных терапии рака цина. накопление субстратов PPT цисте-
Университета Техаса,
США (Department лируют токсичные липофусциновые группах. США (Department Ученые предположили, что при амин влиял незначительно.
of Ophthalmology,
University of California пигменты в эпителии сетчатки. Таким образом, витамин А не должен при- of Internal Medicine лечении INCL может быть полезен
at Los Angeles School Обработка этих мышей фенре- меняться при лечении пациентов с мута-
and Hamon Center for препарат цистеамин, используемый Таким образом, необходимы
Therapeutic Oncology
of Medicine, Los тинидом, ингибитором транс- циями ABCR4, или страдающих от других Research, University для терапии цистиноза (наследствен- дальнейшие усовершенствования
Angeles, California,
USA)
порта витамина А в ткани глаза, заболеваний, связанных с накоплением of Texas Southwestern ной болезни, при которой наруша- в разработке небольших молекул
блокировала образование этих липофусцина в эпителии сетчатки. Medical Center at ется транспорт цистина из лизосом, лекарственных веществ,
Dallas, USA), США
токсичных пигментов. вследствие чего его кристаллы нака- используемых для лечения INCL.
| 80 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 81 |
QQ Ранняя генная терапия в 3 раза продлила жизнь мышам QQ Выяснена роль трансглутаминазы в развитии болезни
с лизосомальным заболеванием, затрагивающим нервную Альцгеймера
систему
Лаборатория Денгшун Ванга изучает зование филаментов в цитоплазме
механизмы, лежащие в основе нейро- клеток. При образовании сшивок
Область научных интересов лабо- Вектор вводили непосредственно в
дегенеративных заболеваний, в т.ч. всего по нескольким глутаминовым
ратории Рональда Кристала – раз- центральную нервную систему но-
болезни Альцгеймера. Характерными остаткам, молекулы тау-белка образу-
работка векторов на основе адено- каутных по гену CLN2 мышей трёх
показателями болезни Альцгейме- ют агрегаты, которые деформируют
ассоциированных вирусов; генная возрастных групп (2-дневных, 3-х и
ра являются амилоидные бляшки нормальную структуру нейрофила-
терапия рака и заболеваний цен- 7-недельных).
и нейрофибриллярные включения, ментов. Более того, трансглутамина-
тральной нервной системы. У всех опытных групп заметно увели- которые приводят к гибели нейронов за катализирует образование сшивок
Поздний младенческий неврональ- чилась суммарная активность TPP-I и прогрессирующим когнитивным собственно между белками нейрофи-
ный цероид-липофусциноз (LINCL) по сравнению с мышами дикого типа. ухудшениям. Недавно стало известно, ламентов. Денгшун Ванг
вызывается мутацией в гене CLN2, Однако через год после применения (Dengshun Wang)
Рональд Кристал что появление амилоидных бляшек и
приводящей к дефициту белка вектора гораздо более высокие уров- Отделение патоло-
(Ronald Crystal) скрученных нейрофиламентов – ре- Такие факторы, как травма, вос- гии и лабораторной
трипептидилпептидазы-I (TPP-I). ни активности TPP-I в центральной Отделение медицин- зультат образования поперечных сши- паление, ишемия или стресс повы- медицины (Department
В работах доктора Кристала было по- нервной системе показали мыши, об- ской генетики, Ме- вок между различными белками. шают уровень и активность транс- of Pathology and
дицинский колледж Laboratory) Медицин-
казано, что непосредственное введе- работанные вектором непосредствен- (Department of Genetic глутаминазы, что может привести
ского Университета
ние в центральную нервную систему но после рождения. Medicine, Weill Cornell к развитию спонтанной болезни Висконсина (Medicine
По последним сведениям, фер-
взрослых мышей, нокаутных по гену Медиана смерти у неонатально об-
Medical College), Вэйл Альцгеймера. University of Wiscon-
Корнелл, США мент трансглутаминаза, участвую- sin), США.
CLN2, вектора AAVrh.10hCLN2 (аде- работанных мышей составила 376 щий в образовании сшивок, при-
ноассоциированного вируса серотипа дней, у обработанных в три недели – водит к такой агрегации белков При наследственной форме болезни
rh.10, экспрессирующего кДНК CLN2 277 дней, у обработанных в 7 недель – при болезни Альгеймера. агрегаты амилоидного белка могут
дикого типа), частично улучшает не- 168 дней, у мышей, не подвергавших- служить долговременными стимуля-
врологические функции и повышает ся лечению – 121 день. Исследователи показали, что транс- торами трансглутаминаз и способ-
продолжительность жизни. глутаминаза сшивает и тау-белки, ствовать прогрессированию заболева-
Позднее ученые провели экспери- Полученные данные говорят о том, что максимальной которые в норме регулируют обра- ния уже без исходных факторов.
менты с целью определения наиболее эффективности генной терапии детских лизосомаль-
благоприятного возраста для генной ных заболеваний, затрагивающих нервную систему,
терапии. возможно достичь при раннем выявлении и лечении. QQ Заместительная и генная терапия эффективна в случае
нейрометаболических заболеваний
Роско Брэйди имел непосредствен- Болезнь Ниманна-Пика – наслед-
QQ Флаванолы красного вина предотвращают накопление ное отношение к выяснению причин ственное заболевание, связанное с
многих лизосомных болезней нако- нарушением липидного метаболиз-
липофусцина пления (болезни Гоше, болезни Фа- ма, проявляющегося в накоплении
бри, болезни Ниманна-Пика, болезни липидов в печени, селезенке, легких,
добавления в рацион крыс портвейна Тея-Сакса), участвовал в разработке мозге и костном мозге. Причиной
Известно, что применение флава- было обнаружено увеличение методов заместительной терапии и в болезни является недостаточность
нолов, входящих в состав красного содержание липофусцина настоящее время продолжает актив- фермента, расщепляющего сфинго-
вина, предотвращает накопление по сравнению с контролем и ную работу над генной терапией за- миелин. Группой Роско Брэйди был
липофусцина в нейронах живот- Роско Брейди болеваний этого класса. определен ген, мутация которого
животными, получавшими 20% (Roscoe Brady)
ных, употребляющих алкоголь. ответственна за развитие болезни
этанол с добавлением флавонолов Руководитель Болезнь Гоше – наследственное за-
красного вина. При этом его отделения болевание, связанное с накоплением Ниманна-Пика С1.
уровень был таким же, как и у крыс, эволюционной и
В исследованиях доктора метаболической
глюкоцереброзоида в различных тка- Болезнь Фабри вызывается недоста-
Паула-Барбосы сравнивалась употреблявших только 20% спирт. нейрологии нях (затрагивает печень, селезенку, точностью альфа-Г4-галактозидазы,
Мануэль Мария
Паула-Барбоса эффективность применения красного Пониженная антиоксидантная Национального почки, легкие, мозг и костный мозг). которое приводит к накоплению це-
института здоровья
(Manuel Maria вина и портвейна, также богатого активность портвейна может быть США (National Institute
Она является самой распространен- рамидов в клетках и органах.
Paula-Barbosa) флавонолами, для снижения связана с видом и количеством of Health). ной среди всех лизосом-
Медицинская школа уровня липофусцина в клетках содержащихся в нём флавонолов, а ных болезней накопле- Группой Роско Брэйди были разработаны методы
Университета Порто,
головного мозга. К удивлению также с содержанием в нём сахаров. ния. Причиной болезни заместительной ферментной терапии для лечения
Португалия (Porto
Medical School, Univer- исследователей, после 6 месяцев Гоше является недоста- болезней Гоше, Ниманна-Пика и Фабри. Сейчас ве-
sity of Porto, Portugal) точность фермента глю- дется поиск методов генной терапии болезни Фабри.
коцереброзидазы.
| 82 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 83 |
QQ Индукторы аутофагии эффективны в отношении болезни QQ Токсичные агрегаты супероксид дисмутазы связаны
Хантингтона с нейродегенеративными заболеваниями
Болезнь Хантигтона связана с удли- ингибитором аутофагии в клетке. В
Николай Дохолян изучает динамику экспериментальных методов. Кроме
нением полиглутаминового участка опытах на D. melanogaster было по-
белков и исследует вопрос, как того, используя быстрый метод
гена хантингтина. Эта мутация при- казано, что рапамицин защищает
индуцированные изменения в дискретной молекулярной динамики,
водит к образованию продукта с не- от нейродегенерации. Аналог рапа-
фолдинге (сворачивании, укладке, от в лаборатории исследуется структура
правильной конформацией, который мицина, CCI-779, повышал резуль-
англ. folding) белка, а также агрегация агрегатов SOD1.
накапливается в цитоплазме, форми- таты мышей с модельной болезнью
белков могут привести к той или иной Знание структуры агрегатов
руя токсичные для клетки агрегаты. Хантигтона в четырех различных
болезни. Одним из таких примеров необходимо для определения
На модельных системах удалось поведенческих тестах и снижал коли-
может служить неправильнoe малых молекул, которые могут
показать, что подавление аутофа- чество агрегатов в мозге.
Дэвид сворачиваниe супероксид дисмутазы предотвратить или разрушить
гии ускоряет образование таких В настоящее время рапамицин ис- Николай
Рубинштейн (SOD1), которoe ассоциированно с формирование этих токсичных
(David агрегатов, а стимуляция – снижает пользуется в качестве иммуносупрес- Дохолян
(Nikolay нейродегенеративным заболеванием скоплений.
Rubinsztein) скорость образования новых агрега- санта для предотвращения отторже- Dokholyan), двигательных нейронов – боковым
Отделение меди- тов и способствует разрушению уже ния органов при пересадке. Наличие Определение структурных и
Отделение био- амиотрофическим склерозом
цинской генетики существующих. у рапамицина иммуносупрессивных функциональных характеристик
Кембриджского химии и биофизи- (Amyotrophic Lateral Sclerosis).
института меди- свойств, а также побочных эффек- ки (Department of белка напрямую связано с тем,
цинских исследо- Таким образом, индукторы ауто- Biochemistry and Формирование токсичных насколько хорошо определена его
тов, делает актуальной задачу поис- Biophysics) универ-
ваний, Университет фагии могут иметь важное тера- агрегатов SOD1 наблюдается и при пространственная структура. В
Кембриджа (University ка других препаратов-стимуляторов ситета Северной Ка-
певтическое значение. семейной, и при спорадической лаборатории ведутся исследования,
of Cambridge, аутофагии. ролины в Чапел Хилл
Department of Medical (University of North (т.е. не обусловленной какими-то связанные с разработкой быстрых
Genetics , Cambridge Carolina, Chapel Hill), специфическими мутациями) формах
Для стимуляции аутофагии В результате тестирования 253 соединений был Северная Каролина, и точных методов предсказания
Institute for Medical этого заболевания. Цель исследований
Research), Кембридж, используется рапамицин – найден ряд препаратов, индуцирующих аутофа- США пространственной структуры
Великобритания. гию: антагонисты Ca2+ каналов L-типа (верапа- лаборатории Дохоляна – выяснить (фолдинга) белка.
ингибитор mTOR (мишень
мил, лоперамид, нимодипин, амиодарон), ин- причины токсичности мутантной
рапамицина у млекопитаю-
дуктор K+ATP каналов – миноксидил, активатор формы SOD1 на
щих), который в свою оче- Успех этих исследований позволит более эффек-
Gi сигнального пути – клонидин, и другие. молекулярном уровне,
редь является ключевым тивно разрабатывать лекарства с высокой степе-
используя комбинацию
нью специфичности.
вычислительных и
QQ Фруктозил-лизин-оксидаза и фруктоза-лизин-3-
фосфокиназа разрушают перекрестные сшивки
QQ Метиленовый синий блокирует агрегацию тау-белка
Есть основания предположить, что ваться при наличии в реакции даже
накопление продуктов гликозили- малых количеств фруктозы, глице-
рования связано со старением и ральдегида, метилглиоксала, глико- Цель исследования научной группы Соединения, способные
развитием некоторых заболеваний, лальдегида, аскорбиновой кислоты. Клода Вишика – разработка инги- предотвращать агрегацию тау-белка,
например, диабета. Профессор Мон- биторов связывания тау-белков для называются TAI (Tau Aggregation
В различных тканях такие сахара, как использования в лечении болезни Inhibitors).
нье изучает модификации белков за глюкоза, реагируют с аминогруппами
счет сахаров (реакция Майларда) и Альцгеймера.
белков, образуя продукт Амадори, ко-
активных форм кислорода. Реакция торый подвергается множеству дру- В норме хорошо раство- Первым подобным соединением был метиленовый
Майларда происходит, например, гих модификаций, что приводит к римый тау-белок присут- синий (фенотиазин), который блокирует связыва-
у больных диабетом, у пациентов с Винсент Моннье ствует в основном в ней- ние тау-белков друг с другом, но не влияет на свя-
формированию сшивок в белках тка- (Vincent M.
терминальной стадией почечной не- ней. Ученые пытаются найти новые Monnier) ронах, где он отвечает зывание тау-белков с тубулином. Клод Вишик
достаточности и атеросклероза, при ферменты, которые разрушали бы Институт патологии за стабилизацию микро- (Claude Wischik)
формировании катаракты. гликозилированные белки и восста- Университет Кейс трубочек. В 2002 году Клод Вишик и Профессор Абер-
Вестерн Ризерв К.М. Сенг основали фармацевтиче- динского универ-
Так, например, ученые выделили навливали их нативную структуру. (Institute of Pathology, Неправильно свернутый ситета (University
новый белок, в котором в результате Case Western Reserve гиперфосфорилированный тау- скую компанию TauRx Therapeutics, of Aberdeen),
реакции Майларда образуют- University), Кливлэнд,
белок образует нерастворимые занимающуюся разработкой TAI Великобритания, и
Уже найдено два типа ферментов – США препаратов. Созданный в этой ком- основатель компании
ся сшивки между лизином и фруктозил-лизин-оксидаза и фруктоза- агрегаты – парноскрученные TauRx Therapeutics,
гистидином при воздействии филаменты, характерные для многих пании препарат Rember находится Сингапур.
лизин-3-фосфокиназа, которые катали- на третьей стадии клинических ис-
треозы. Белок, которому было зируют дегликозилирование и приводят нейродегенеративных заболеваний
присвоено название гистидино- (таупатий). пытаний (2009 г).
к освобождению аминогрупп.
треозидин, может формиро-
| 84 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 85 |
QQ Раскрыта роль белковых сшивок в старении хрусталика
глаза и образовании катаракты
Программируемая клеточная смерть
Основная тема исследований
лаборатории Ома Сриваставы –
При развитии катаракты обнару- (апоптоз)
жено более интенсивное накопле-
изучение роли сшивок и агрегации ние мультимеров, чем у здоровых
фрагментов белка кристаллина при людей. У пациентов с диагнозом
старении и развитии катаракты. катаракта обнаружены нераство-
римые фрагменты кристаллинов –
Кристаллин — общее название
семейства белков, входящих в
бетаA3/A1 и бетаB1. QQ NFkB подавляет апоптоз и препятствует развитию
состав хрусталика и роговицы глаза
К посттрансляционным
остеопороза
Ом П. человека и других млекопитающих.
Сривастава модификациям полипептида
Криталлин состоит из нескольких
(Om P. кристаллина относится окисление
Srivastava) индивидуальных белков: αА– и αВ– Заболевания костной ткани, в том активации NFkB-сигнального пути и
триптофана и метионина. Значит,
Отделение изучения кристаллины — белки-шапероны, числе остеопороз, достаточно способствует выживанию остеокласта
гамма-D-кристаллиновый фрагмент
зрения (department of поддерживающие структуру белков широко распространены в настоящее за счет увеличения экспрессии
vision sciences) Уни- способен сшивать другие фрагменты
хрусталика и, следовательно, его время. Одним из факторов, белка BclXL и Mcl-1, блокирующего
верситета Алабамы и способствует окислению
в Бирмингеме (The прозрачность; γ-кристаллин — влияющих на их развитие, является опосредованный каспазами апоптоз.
метиониновых о триптофановых
University of Alabama структурный белок хрусталика. трансформирующий фактор роста-
at Birminghem), США остатков.
бета (TGF-β). Оказалось, что данный
Цель исследования заключалась фактор ингибирует апоптоз,
В ходе исследования ученые также
в том, чтобы определить in vitro препятствуя преждевременной Одной из главных причин развития остео-
обнаружили 2 типа мультимеров, Мерри Оуслер
сшивки гамма-D-кристаллиновых гибели клетки и вырождению пороза является нарушение нормального
появляющихся в молодом возрасте (Merry Oursler) протекания цепи реакций, блокирующих
фрагментов между собой и с альфа-, костной ткани. TGF-β запускает
и продолжающих накапливаться с Отделение биохи- запуск NFkB естественных внутриклеточ-
бета– и гамма-кристаллинами. каскад реакций с вовлечением
возрастом. мии и молекулярной
ных защитных механизмов и ведущих к
Также ученые попытались выяснить биологии, Клиника целого ряда ферментов,
существование ковалентных Майо (Department гибели клетки при апоптозе.
Первый тип состоит из восьми раз- of Biochemistry and
приводящей в конечном итоге к
мультимеров полипептидов in vivo, и личных кристаллинов (альфа А, аль- Molecular Biology, Mayo
посттрансляционных модификаций фа В и т.д.). Второй тип кроме кри- Clinic), Рочестер, США.
трех изоформ полипептида. сталлинов содержит белки филенсин
и факинин. Фрагменты кристаллинов
Результаты исследований показали,
подвергаются посттрансляционным
QQ Активация JNK-киназы при высокожировой диете
что фрагменты кристаллина
модификациям. провоцирует апоптоз клеток печени
сшиваются ковалентно, но
без участия дисульфидных
Дальнейшее изучение различных типов Известно, что апоптоз клеток печени (CD-диета) или 71% энергии (HFD-
мостиков. Сшивки возникают,
белка кристаллина и его модификаций в вместе с окислительным стрессом мо- диета). Были рассмотрены патологи-
как между гамма-D- хрусталике глаза необходимо для разра-
фрагментами, так и с альфа-, жет стать ключевым компонентом в ческие повреждения, продукты пере-
ботки методов лечения катаракты. патогенезе неалкогольного стеатоге- кисного окисления липидов и апоп-
бета и гамма-кристаллинами.
патита (NASH). Тем не менее, основ- тоз гепатоцитов в печени. В ходе экс-
ные механизмы апоптотического перимента выяснилось, что у группы
ответа, связанного с окислительным крыс, которые получали HFD-диету
стрессом, не были исследованы на (высокожировую) были ярко выраже-
NASH-моделях с высоким содержа- ны гистологические признаки NASH,
нием жиров. такие как стеатоз, воспаление и деге- Ксян-Донг Ванг
нерация гепатоцитов. (Xiang-Dong Wang)
В исследовании, прове- Лаборатория биоло-
денном группой Ксян- гии питания и рака,
Донг Ванга, Sprague- Результаты исследований показали, что повы- Исследовательский
Dawley крыс в течение шенный окислительный стресс и связанная с ним центр по изучению
активация JNK, а также дисбаланс про-и анти- старения при Универ-
6 недель кормили так, ситете Тафтса (Nutri-
апоптотические белков Bcl-2 группы способствуют
что они получали из tion and Cancer Biology
быстрому апоптозу гепатоцитов, что и ведет к пато- Laboratory, Human Nu-
жиров 35% энергии
генезу неалкогольного стеатогепатита. trition Research Center
on Aging at Tufts Uni-
versity), Бостон, США

| 86 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 87 |


QQ NFкB подавляет апоптоз и способствует выживанию QQ Цитомегаловирусы могут блокировать апоптоз в клетках
раковых клеток
Многие вирусы кодируют различные и, по-видимому, относится к
антинекрозных генов и в ко- супрессоры апоптоза, блокирующие отдельному классу этих факторов.
нечном итоге к выживанию каскады, ведущие к гибели Механизм действия vMIA связан
клетки. Что важно, актива- зараженной клетки, начинающиеся со взаимодействием с клеточным
ция NFкB в раковой клетке как внутри, так и снаружи клетки. белком GADD45alpha: мутации,
позволяет ей уклониться от Цитомегаловирусы относятся к нарушающие такое связывание,
программируемой клеточной группе герпес-вирусов, которые лишают вирус способности
гибели. вызывают врожденные заболевания блокировать апоптоз.
и оппортунистические инфекции.
Стоит отметить, что роль Эдвард Цитомегаловирус человека
NFкB при канцерогенезе двоя- Мокарски В случае цитомегаловирусной инфекции за-
Селин Гелинас имеет специальный фактор
ка. В некоторых случаях он (Edward пуск каспаза-независимого апоптоза проис-
(Celine Gelinas) Mocarski) vMIA, продукт вирусного
является одной из причин вы- ходит с участием комплекса HtrA2/Omi. Ви-
Центр биотехно- Медицинская школа гена UL37, блокирующий
логии и медицины, живания и разрастания опухо- русный белок vMIA может блокировать этот
Стэнфордского реализацию программы
Отделение биохимии
Группа профессора Гелинас изучает методы ли, однако известны примеры университета процесс. Также цитомегаловирус человека
и рака, Институт апоптоза, запускаемой
регуляции программируемой клеточной гибе- и обратного его воздействия. (Stanford University кодирует белок vICA, блокирующий каспаза-
Нью-Джерси, Меди- School of Medicine), рецепторами смерти (Fas). 8-зависимый апоптоз.
цинская школа Р. В. ли посредством NFкB, его роль при развитии В частности, есть данные, что
Стэнфорд, США.
Джонсона, Универ- рака и возможное применение в терапии. доксорубицин (антираковое vMIA локализуется в
ситет Медицины и средство при химиотерапии) митохондриях и способен
Стоматологии Нью- Провоспалительный цитокин – запускает апоптоз раковых останавливать апоптотический Цитомегаловирусы способны
Джерси (Center for Ad-
vanced Biotechnology фактор некроза опухоли альфа клеток толстой кишки именно через каскад на стадии после активации также запускать программу
and Medicine, Depart- (TNFальфа) является одним из ци- NFкB-путь. В настоящее время при- каспазы-8 и разрезания Bid, клеточного деления. В зараженных
ment of Biochemistry токинов, запускающих каскад NFкB- нято считать, что эффект конкретно- но до выброса цитохрома С из клетках увеличивается экспрессия
and Cancer, Institute
of New Jersey, Robert
сигнального пути. Это приводит к го средства зависит от типа рака и от межмембранного пространства промитотических факторов и
Wood Johnson Medical экспрессии антиапоптотических/ его стадии. митохондрий. vMIA не имеет снижается экспрессия белков,
School, University of
Medicine and Dentistry
гомологии с известными характерных для фазы G0.
of New Jersey), Писка-
Это делает NFкB привлекательной мишенью для воздействия при лечении раковых антиапоптотическими белками
тавей, США заболеваний и требует дальнейших исследований для определения других потенци-
альных механизмов NFкB-опосредованной устойчивости раковых клеток к клеточным
механизмам программируемой гибели и способам воздействия на эти механизмы.

Cell autonomous role for NF-κB Paracrine role for NF-κB


in tumor cells in the tumor microenvironment

Increased tumor
cell growth

Resistance to apoptosis,
Cell proliferation
Production of
inflammatory cytokines

Activation of innate
immune responce

Release of HMGB1 and


other pro-inflammatory
molecules
На схеме представлен воз-
можный ход развития опу-
Necrotic tumor cells
холи при активации NFкB.

При получении клетками устойчивости к апоптозу происходит быстрый бесконтрольный рост


клеток, зачастую приводящий к некрозу хотя бы некоторых из них. При этом освобождаются
различные провоспалительные клеточные факторы типа HMGB1. Это естественным образом
активирует иммунный ответ организма, стимулирующий экспрессию и секрецию воспалитель-
ных цитокинов, стимулирующих разрастание опухоли.

| 88 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 89 |


QQ Кавеолин восстанавливает жизнеспособность клеток путем
подавления синтеза сурвивина
Мембранный и внутриклеточный
транспорт Лаборатория профессора Андрю
Квеста сфокусировала свою работу
апоптоз клеток, а также частично
регулирующего клеточный цикл.
на двух основных вопросах. Во- В человеческих клетках
первых, понимание роли связанного перед апоптозом, а так же в
мембраной белка кавеолина-1 в раковых клетках, наблюдается
развитии рака; во-вторых, понимание гиперэкспрессия этого белка. На
механизмов, которые приводят к клеточных штампах HEK293T было
QQ Старение может быть остановлено уменьшением статуса альтернативным формам гибели проведено исследование влияния
клеток – некрозу, особенно в раковых кавеолина-1.
кавеолина клетках. Андрю Квест
(Andrew Quest)
Предполагается, что кавеолин-1 Центр молекулярных
Профессором Парк из Медицинско- перестройку цитоскелетов. Концен- подавляет опухоль. Группой исследований клетки
Важно отметить, что в клетках с по-
го колледжа Сеульского националь- трация кавеолина строго связана профессора Квеста была вышенным количеством кавеолина-1
Факультета медицины
Университета Чили
ного университета была предложена с клеточной трансформацией при проверена гипотеза, что подавлялся синтез сурвивина, восста- (Center For Molecular
новая концепция восстановления его истощении и с фенотипом ста- кавеолин-1 делает это путем навливалась жизнеспособность и спо- Studies Of The Cell,
функций на основе возвращения рения при повышенной экспрессии. репресии сурвивина – ингибитора собность к пролиферации.
Universidad de Chile,
Facultad de Medicina),
чувствительности стареющих клеток Поэтому простое снижение статуса синтеза белка, вызывающего Сантьяго, Чили
к ряду веществ, включая факторы кавеолина в стареющих клетках ведет
роста. Было показано, что фенотип к восстановлению чувствительности
старения, с которым ассоциируется к стимулам, запускающим деление, и
гипореактивность и морфологиче- даже к восстановлению формы кле- Санг Чул Парк
(Sang Chul PARK)
ские изменения, хорошо восстанав- ток. Таким образом, молекулы–при-
Центр исследований
QQ На основе кавеолина-1 может быть создано лекарство
ливается путем модуляции несколь- вратники, представленные кавеоли-
ких мембрано–связанных молекул, ном, могут играть решающую роль
старения и апопто-
за Медицинского
от атеросклероза
называемых привратниками, среди в определении фенотипов старения. колледжа Нацио-
нального универси-
которых кавеолин – одна из основ- Кавеолин играет большую роль в ваний в течение 30 дней после опера-
тета Сеула (Aging and
ных молекул. Кавеолин Apoptosis Research связывании холестерина и развитии ции и тенденции к снижению числа
является важнейшим Результаты исследований свидетельствуют о том, Center, Seoul National
что в борьбе со старением наряду с принципом за- University College
атеросклероза. сердечно-сосудистых осложнений
компонентом кавео- после последующих мер.
лы, ответственным за мещения может применяться принцип восстановле- of Medicine), Сеул, Кавеолин-1 представляет собой ре-
Южная Корея.
регуляцию передачи ния для коррекции состояния стареющих клеток и гуляторный белок артериальной Эти клинические данные были под-
сигнала, эндоцитоз и
организмов. стенки, однако его роль в развитии тверждены исследованиями на ли-
человеческого атеросклероза была нии мышей с выключенным геном
неизвестна. CAV-1.
QQ Кавеолин может стать мишенью для предотвращения Жерард В лаборатории профессор Жерарда Данное исследование показывает,
возраст-зависимых заболеваний Пастеркамп
(Gerard
Пастеркампа изучалась связь между что кавеолин-1 может считаться
Pasterkamp)
уровнем кавеолина и образованием новым потенциальным стабилизи-
артеросклеротических бляшек. рующим фактором человеческого
Свободные радикалы играют роль он не вызывает старения клеток, Лаборатория
эксперименталь- Пониженное содержание кавеолина-1 атеросклероза.
в старении и развитии воз­раст– в которых был выключен ген ной кардиологии
зависимых заболеваний, в том числе кавеолина-1. Исследования in vivo Медицинского центра наблюдалось в бляшках, полученных
легочной эмфиземы. Сигаретный показывают, что кавеолин необходим Утрехтского универ- от больных с историей раз-
ситета (Experimental вития инфаркта миокарда Таким образом, с учетом большого числа об-
дым представляет собой источник для развития легочной эмфиземы и Cardiology Laboratory,
и осложнений. Содержание следованных пациентов, можно считать, что
свободных радикалов. Ученые преждевременного старения. University Medical исследования кавеолина-1 – это перспектив-
из группы доктора Ферруччио Center Utrecht), выше среднего уровня на-
ное направление для разработки методов ле-
Гальбиати из университета Утрехт, Нидерданды. блюдалось при отсутствиеи
чения и профилактики атеросклероза.
Питтсбурга показали, что новых сосудистых заболе-
Ферруччио Галь- Таким образом, кавеолин представляет
экстракт сигаретного дыма
биати (Ferruccio собой мишень для воздействия с целью
Galbiati) вызывает преждевременное
предотвращения старения и возрастных
Университет Пит­ старение нормальных болезней легких.
тсбурга, США (Univer- фибробластов мыши, однако
sity of Pittsburg, USA)

| 90 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 91 |


QQ Ретротранспозоны ингибируют механизм, не связанный
с дезаминированием
Регуляция на уровне
генома и эпигенома Основной темой исследования
профессора Харриса является
время трансляции белков или
посттрансляционно.
приобретенные и врожденные Полученные учеными данные
механизмы направленного предполагают, что белки семейства
мутагенеза. дезаминаз являются неотъемлемой
Разнообразие антител на генном частью врожденного иммунитета
уровне и ограничение подвижности и играют важную роль в создании
Влияние старения ретроэлементов – оба эти механизма многообразия антител. Возможно,
катализируются ДНК цитозин- что белки этого семейства (такие
на стабильность ДНК Рубен Харрис
(Reuben Harris) дезаминазами. Установлено, что как APOBEC3) используют ткань-
Отдел биохимии, мо- белки семейства дезаминаз могут специфичные кофакторы или
лекулярной биологии ингибировать ретротранспозцию посттрансляционные модификации
и биофизики Инсти-
АФК, ИР, алкилирование, УФ-свет, канцерогены ИР, УФ-свет, средства Ошибки репликации, тута молекулярной
мобильных элементов L1, а также для максимально эффективной
Повреждения дезаминирование
циклобутановые димеры,
химиотерапии повреждение вирусологии, Центр вируса ВИЧ с помощью механизма, коррекции рестрикции.
репликационной вилки
модификация оснований,
однонитевые разрывы, АП-сайты
(4-6)-РР, сложные
химические аддукты
двунитиевые разрывы,
сшивки: ДНК-ДНК, неспаренные основания
генной инженерии, не связанного с
Университет Минне-
ДНК-белок
соты (Department of
дезаминированием. Результаты этих исследований помогут глубже понять
Biochemistry, Molecular Этот механизм механизмы «благоприятных» мутаций, разработать те-
Biology and Biophysics, работает в рапевтические подходы к управлению ими, и разобрать-
Institute for Molecular
Virology, Center for
цитоплазме ся, как сбой в работе этих механизмов может приводить
Genome Engineering, клеток во к неоплазии.
Репарация University of Minne-
sota), Миннеаполис,
США.

Эксцизионная репарация Эксцизионная репарация Репарация с вовлечением Пострепликативная QQ Различные формы аполипопротеинов защищают клетки
от экзогенных ретровирусов и эндогенных ретроэлементов
оснований (ЭРО) нуклеотидов (ЭРН) систем ЭРН, негомологичного репарация
соединения концов,
ЭРО длинными и короткими глобальная ЭРН и гомологичной рекомбинации репарация неспаренных
заплатами, репарация геноспецифическая, оснований, ресинтез с
однонитевых разрывов сопряженная с транскрипцией обходом повреждения

Установлено, что APOBEC3G (A3G) являются атрибутом A3G ВММ.


Различные повреждения ДНК и системы их репарации (сокращения: АФК-активные формы кислорода, ИР-ионизирующая
радиация, АП-сайты – участки с потерей оснований ДНК (апуринизацией и апиримидинизацией). (4-6)-РР –(4-6)-фотопродукты).
и родственные деоксицитидин Анализ молекул РНК в данных
дезаминазы представляют собой комплексах показал, что они – Alu и
противоретровирусные факторы малые Y РНК, которые представляют
защиты. A3G экспрессируется как собой неавтономные мобильные
QQ C.elegans – идеальная модель изучения механизмов старения ферментативно активный с низкой элементы в клетках человека.
молекулярной массой (НММ), Показано, что A3G значительно
Задача лаборатории – понимание недели. Однако различные мутации так и ферментативно неактивный ингибируют L1-зависимую
механизмов биологии старения и C.elegans предоставляют еще больше с высокой молекулярной массой ретротранспозицию маркированных
долголетия на модели C.elegans. возможностей для экспериментов (ВММ). В покоящихся CD4+ T ретроэлементов Alu. И это Варнер Грин
клетках экспресссируется только происходит не через ингибирование (Warner Greene)
В то время как генетика развития по продлению жизни. Некоторые
Институт вирусоло-
является областью интенсивных из них живут в пять раз дольше A3G НММ. При активации Т клеток L1, а через связывание Alu гии и иммунологии
исследований в течение многих лет, по сравнению с обычными происходит накопление A3G ВММ и РНК в цитоплазматические Глэдстона (Gladstone
изучение роли генов в ограничении представителями вида. образование комплекса с массой от 5 комплексы отдельно от ядерной Institute of Virology and
Immunology), Сан–
продолжительности жизни до 15-MДa, чьи функции в настоящее ферментативной системы L1. Франциско, США
и процессе старения,
Понимание механизмов старения у та- время неизвестны.
Дэвид Гемс ких простых организмов может дать
(David Gems) начались сравнительно С помощью аффинной Результаты исследований говорят о том, что
возможность приблизиться к понима-
Лаборатория старения недавно. Идеальная очистки, сотрудникам ретроэлементы Alu и hY являются естествен-
нию аналогичных механизмов у челове-
C.elegans Института здоро- модель – нематоды. Их геном лаборатории Грина ными мишенями A3G, и показывают, как раз-
вого старения Лондонского ка, что, в свою очередь, сократит риск
полностью сиквенирован, а возникновения широкого спектра воз- удалось выявить гранулы, личные формы белка A3G защищают клетки
университетского колледжа
(C.elegans aging Lab, Institute продолжительность жизни – 2-3 раст зависимых заболеваний. транспортирующие РНК от экзогенных ретровирусов и эндогенных ре-
of Healthy aging UCL), и рибонуклеиновые троэлементов.
Великобритания. комплексы, которые
| 92 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 93 |
QQ Фаза клеточного цикла влияет на ретротранспозицию QQ Репарация ДНК играет большую роль в контроле
над процессами старения
ингибировалась
в стареющих Ян Хоймейкерс изучает воздействия фенотипы. Изучение этих мутантных
клетках первичной на репарацию ДНК и стабильность мышей ценно для понимания
культуры генома млекопитающих. В частно- воздействия повреждения и
фибробластов. сти, он клонировал первый из мно- репарации ДНК на канцерогенез и
Количество гих человеческих генов репарации мутагенез и обнаруживает сильную
транскриптов L1 ДНК и обнаружил существенную связь со старением.
было значительно эволюционную консервативность
снижено в У условных мутантов было вызвано
систем репарации ДНК вообще. Это ускоренное старение определенных
Вера Горбунова клетках, которые
(Vera обеспечило основание для разъяс- органов/тканей. С помощью
Gorbunova) находились Ян Хоймейкерс нения механизма репарации путем
в состоянии (Jan анализа профиля экспрессии,
Отделение биологии Hoeijmakers) вырезания нуклеотидов (NER). Кро- был идентифицирован мощный
Университета Роче- неделения ме того, он установил молекулярные
стера (University of В лаборатории Веры Горбуновой (arrested cells),
Отдел генетики, ‘ответ выживания’ у быстро
Rochester, Department Медицинский Центр основы множества человеческих NER стареющих мутантных мышей,
было изучено влияние указывая на то, что снижение уровня Эразмус (Genetics
of Biology), Рочестер, синдромов. Его команда внесла боль- перенаправляющий ресурсы от роста
США. клеточного цикла деления транскриптов L1 ограничивает Department, Medical
Genetics Cluster at шой вклад в изучение стабильности и пролиферации на защиту. Этот
на ретротранспозицию в ретротранспозицию в неделящихся the Erasmus Medical генома. Ян Хоймейкерс установил ответ обеспечивает довольно легкое
культивируемых клетках человека. клетках. Center), Роттердам, функцию ключевых факторов в NER, старение, противодействует раку
В раковых клетках и первичной Нидерланды
например, роль комплекса ERCC1/ и может быть вызван постоянным
культуре фибробластов было Предполагается, что ингибирование ре- XPF эндонуклеазы, показал, что XPC повреждением ДНК. Эти
отмечено ингибирование тротранспозиции в неделящихся клетках комплекс – первичный фактор узна- результаты расширяют понимание
ретротранспозиции в фазах G1, защищает соматические клетки от опас- вания повреждения и обнаружил молекулярных основ старения.
S, G2, и M клеточного деления. ных мутаций, вызванных L1 элементами. новый механизм регулирования NER
Ретротранспозиция также
повреждением ДНК.
В настоящее время в рамках этого проекта ве-
Некоторые мыши несут те дется идентификация биомаркеров и веществ,
же самые мутации, которые
QQ Репаративная активность ферментов старых клеток найдены у NER-пациентов,
которые способны предотвратить многие свя-
занные со старением болезни, включая рак.
восстанавливается при добавлении ДНК-гликозилазы и и имеют подобные
ДНК-лигазы, полученных из клеток молодых особей
QQ Активность мобильных генетических элементов подавляется
Исследователи в лаборатории
Кристи Уолтер выясняют репара- При этом активность восстанавливает- с помощью механизма РНК-сайленсинга
тивную активность ферментов в ся при добавлении ДНК-гликозилазы и
ДНК-лигазы, полученных из клеток мо-
тканях мышей разного возраста.
Так, изучая половые (спермато-
лодых особей. Клетки могут целенаправленно за счет естественных малых РНК в
гониальные) клетки трансгенных регулировать активность своих зародышевых клетках дрозофилы и
мышей, они обнаружили повыше- мобильных генетических элементов обнаружил новый класс малых РНК,
Самая высокая активность фер- с помощью механизма РНК- названный piРНК, что открыло но-
ние частоты мутаций при старении ментов репарации показана для
животного. Кроме того, у молодых сайленсинга (подавления эспрессии вые возможности для исследований
половых клеток, клеток Сертоли генов при участии коротких эпигенетических систем инактива-
мышей значительно лучше работают (соматические клетки, расположен- Кристи А. Уолтер
ферменты репарации. Сходный эф- (Christi A. Walter) одноцепочечных РНК). Новый класс ции транспозонов у млекопитающих.
ные в извитых канальцах семенников этих РНК – piРНК, связанный с Последующие исследования привели
фект имеет место и для человека. Ис- Лаборатория клеточ-
млекопитающих). Тимоциты, клетки ной и структурной белками семейства Piwi, участвует в к открытию того факта, что метабо-
следование ядерных экстрактов спер- тонкого кишечника и печени тоже биологии Центра Алексей Аравин
матогониальных клеток молодых подавлении активности подвижных лический путь piРНК обеспечивает
обладают высокой активностью этих наук о здоровье при (Alexei Aravin)
мышей, мышей среднего возраста и Университете Техаса элементов. Показано, что Piwi-белки клетки программируемой иммунной
ферментов. Самая низкая активность (Department of Cellular понижают активность ряда МГЭ системой, направленной против мо-
Калифорнийский
старых особей показало снижение обнаружена в мозге. Причем, наибо- and Structural Biology,
Технологический
активности репаративных фермен- в зародышевых линиях не только бильных генетических элементов, Институт (California
лее активным в мозге и печени ока- Health Science Center
дрозофилы, но и млекопитающих, способной как к долгосрочной па- Institute of Technology),
тов с возрастом. at San Antonio, The
зался фермент ДНК-лигаза I. University of Texas), рыб и других организмов. мяти встраиваний, так и к быстрому
Пасадена, США
Сан-Антонио, Техас. ответу на активность мобильных эле-
Алексей Аравин впервые иденти-
фицировал механизм сайленсинга ментов.

| 94 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 95 |


QQ Модификация эволюционно-консервативных генов может QQ Ферменты, участвующие в репарации ДНК,
привести к продлению жизни ингибируют ретротранспозицию мобильных элементов

Сравнивая гены, которые вовлечены как механизмы действия ортологов мРНК матрице, с которой
в старение эукариот, группа SIR2, связанные со старением, были происходило считывание.
Кеннеди идентифицировала предложены в каждом организме,
Для изучения влияния
набор консервативных путей нет никакой объединенной модели
этого интермедиата был
продолжительности жизни, для всех организмов. Группа проф.
охарактеризован гетеродимер
которые, вероятно, относятся и к Кеннеди обнаружила при изучении
ERCC1/XPF во время LINE-1
млекопитающим. дрожжей, что SIR2 продлевает
ретротранспозиции, который,
Текущие проекты: жизнь по другому механизму, не
возможно, восстанавливает
связанному с внехромосомными
Брайан Кеннеди 1. Путь ТОР, трансляция белка Прескотт интактность исходной
кругами рДНК.
(Brian Kennedy) и старение – Снижение ТОР- Дейнингер ДНК матрицы. Снижение
Отделение биохимии, сигналинга продлевает жизнь 3. S6-киназа и старение – (Prescott количества белка XPF в клетках
Унверситет Вашинг-
дрожжей, червей, мух и мышей. Уменьшение активности S6- Deininger) человека повышало уровень
тона (Department of Среди научных интересов профессора Дей-
Biochemistry, University Исследования лаборатории Кеннеди киназы ведет к продлению жизни Центр передовых
нингера – нестабильность генома человека ретротранспозиции, тогда как
биомедицинских
of Washington) Ва- указывают, что главная выгода дрожжей, червей и мух. Группа исследований вследствие ретротранспозонов, которые снижение ERCC1 в клетках
шингтон, США
ингбирования ТОР – измененение проф. Кеннеди изучает S6-киназу в генетике рака могут вызывать генетические болезни и спо- хомяка – уменьшало.
трансляции, которое имеет беспозвоночных и мышей. Ученые Национального собствовать генетической вариации ДНК.
института здоровья, Профессором Дейнингером
множественное действие.Одно из характеризуют свойства мышей, Консорциум онколо- впервые было показано, что
них – увеличенная трансляция испытывающих недостаток S6K1 гических исследова- Особый интерес вызывает
ферменты, участвующие в репарации
GCN4, который кодирует фактор и создают тканево-специфичные ний Луизианы (NIH влияние ферментов репарации на
Center of Biomedical ДНК, ингибируют ретротранспозицю
транскрипции, регулирующий нокауты S6K1. Тканевоспецифичные ретротранспозицию. В лаборатории
Research Excellence мобильных элементов,
гены ответа на стресс (и другие). нокауты будут использоваться in Cancer Genetics, Прескотта Дейнингера на основе
представленных не длинными
Текущая задача – идентифицировать для определения участков, где The Louisiana Cancer модели транспозиции LINE-1 или
Research Consortium), концевыми повторами (non-length
мишени GCN4, относящиеся к уменьшение активности S6K1 ведет L1 (Long Interspersed Element-1)
Новый Орлеан, США terminal repeat retrotransposition), к
старению. Исследования также к увеличению продолжительности мобильного элемента в клетках
которым относится LINE-1.
указывают, что уменьшение ТОР- жизни и защите от возрастных человека и мышей, было
сигналинга ведет к продлению болезней. установлено, что возможным
Таким образом, установлено, что бел-
жизни через независимые от GCN4 4. Ядерный ламин А – В течение промежуточным продуктом
ковый комплекс ERCC1/XPF ограничи-
механизмы. Применяются несколько ряда лет предметом изучения ретротранспозиции является вает ретротранспозицию мобильных
подходов к идентификации этих лаборатории Кеннеди была ампликон ДНК (a flap элементов.
дополнительных механизмов. В регуляция функций ядра ламином intermediate), гетерологичный
лаборатории проф. Кеннеди создали А. Ламины – единственные
и охарактеризовали нескольких промежуточные нити, которые QQ Открыты клеточные факторы – ингибиторы
мышей с нокаутированными генами ограничивают ядро. Это требуется ретротранспозонов
компонентов пути mTOR. Изучаются для целостности ядра и надлежащего
фенотипы этих мышей, связанные регулирования репликации и
Основное направление элементов LINE-1 и Alu, а
со старением и возрастными транскрипции. Ламин А подвержен
работы лаборатории Браина APOBEC3G и APOBEC3F
заболеваниями. мутациям при ряде болезней,
Каллена – изучение герпес вирусов практически не влияют на
2. Сиртуины и старение – Сиртуины включая мускульную дистрофию,
и ретровирусов. При исследовании подвижность LINE-1. Белки A3A, A3B
– группа консервативных, зависимых кардиомиопатию и прогерию.
ретровирусов основной акцент и A3C могут проникать в клеточное
от NAD+ деацетилаз, или ADP- Объектом недавних исследований
делается на клеточные белки, ядро, где обратно транскрибируется
рибозилтрансфераз. Сверхэкспрессия было обеспечение нормальной
которые, будучи частью врожденного LINE-1 и Alu, тогда как A3F и A3G
SIR2 у дрожжей и их ортолога у сердечной и скелетной функции
иммунитета, способны защищать функционируют в цитоплазме.
червей, SIR 2.1, ведет к продлению мышц ламином А и возникновение
от ретровирусной инфекции и
жизни. Кроме того, есть указания, синдрома прогерии Хатчинсона- Браин Каллен
подвижности ретротранспозонов.
что повышение экспрессии ортолога Гилфорда благодаря мутации (Bryan Cullen)
ламина А. В этих исследованиях Ученые группы Браина Каллена В перспективе ученые планируют най- Отдел молекулярной ге-
млекопитающих, SIRT1, может
использовали первичную клеточную показали, что белки APOBEC3А, ти ответ на вопрос – как клетки избе- нетики и микробиологии
благотворно влиять на ряд моделей Медицинского центра
культуру и модельных мышей. APOBEC3B и в меньшей степени гают хаотичного мутагенеза с помощью
возрастных болезней. В то время Университета Дюка
APOBEC3C специфично ядерных белков APOBEC3. (Department of Molecular
ингибируют ретротранспозицию Genetics and Microbiol-
ogy, Duke University Medi-
cal Center), Дарем, США.
| 96 | Научные тренды продления жизни Научные тренды продления жизни | 97 |
QQ Мутации ДНК накапливаются при старении и являются QQ Источником мутаций в мтДНК могут быть клетки
тканеспецифичными предшественники

Исследования лаборатории Яна Вая мутаций в различных органах. В лаборатории возглавляемой Кон- Обычно принято считать, что
посвящены геномной нестабильности В печени частота мутаций возрастала стантином Храпко особый интерес мутации в мтДНК возникают в тех
и механизмам, которые могут при старении (к 34-м месяцам). уделяется исследованию роли со- клетках, в которых эти мутации и
приводить к старению и развитию В мозге увеличение числа мутаций матических мутаций мтДНК в чело- нашли: то есть в данный момент.
опухолей. наблюдалось лишь в возрасте 4-6 веческом старении. При этом иссле- Однако показано, что клетки,
месяцев и затем прекращалось. дуется количество мутаций мтДНК несущие определенную мутацию
Двухцепочечные разрывы ДНК в отдельных клетках. С использова- в мтДНК склонны объединяться в
представляют серьезную опасность Молекулярный анализ показал,
что эти мутации связаны с нием такого подхода – определение кластеры. Клетки в этих кластерах
для жизни клеток и способны количества мутаций мтДНК в отдель- являются как правило потомками
накапливаться в течение жизни. реарранжировкой генов. В мозге Константин
Ян ВАЙ
частота мутаций меньше и не ной клетке – было обнаружено что одной клетки. Таким образом
(Jan Vijg) В лаборатории Яна Вая изучаются Храпко
возрастает с возрастом. (Konstantin уровень делеций мтДНК в пигменти- мутации в мтДНК возникают не в
Отделение генети- механизмы индукции мутаций. Для Khrapko) рованных нейронах у человека очень них, а в клетках-предшественниках,
ки Медицинского исследования используются линии Большое число повреждений
колледжа Альберта Отделение геронто- высок. Среди других направлений например в стволовых клетках или
Энштейна (Albert трансгенных мышей и дрозофил, ДНК накапливается при старении логии, Медицинский разрабатываемых в лаборатории: ис- даже раньше в процессе развития.
Einstein College of в клетках которых содержатся и является тканеспецифичным. Центр Бет Израэль
следование рекомбинации
Medicine, Department Диконесс (Gerontology
плазмиды, несущие бактериальный Перестройки генома, токсичные Division, Beth Israel мтДНК и исследование Мутации мтДНК в клетках-предшественниках
of Genetics) , Нью-
Йорк, США. ген lac Z. Эт