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2008-2009
Sandrine ONGERI
I. Généralités
Les médicaments agissant sur le SNC peuvent de manière sélective :
soulager la douleur,
atténuer la fièvre,
supprimer les mouvements anormaux,
induire le sommeil ou l’éveil,
diminuer l’appétit
ou faire disparaître les nausées.
Ils peuvent être utilisés pour traiter un état anxieux ou un état maniaque, une dépression ou
une schizophrénie sans altérer la conscience.
Ils interviennent dans l’anesthésie générale sans laquelle la chirurgie moderne n’existerait
pas.
II. Les cibles du SNC
!! " # $
# $
Canaux dont l’ouverture dépend de la fixation (allostérique) d’un neurotransmetteur :
récepteur cholinergique de type nicotinique pour l’acétylcholine (K+, Ca2+) ; récepteurs
GABAa pour l’acide γ-aminobutyrique (Cl-) etc...
Structure très complexe : plusieurs sous-unités formant le canal ionique.
!! % # *
Protéines formées de 7 domaines transmembranaires (hélices), couplées aux protéines G .
Les neurotransmetteurs aminergiques :
catécholamines : dopamine, noradrénaline, adrénaline
sérotonine
histamine.
Homologie de ces différents récepteurs.
HO NH2
HO NH2
Dopamine Sérotonine
HO
N
H
OH
H
HO N
Adrénaline NH2
HO N
Histamine
OH N
H
HO NH2
Noradrénaline
HO
III. Ce qu’on recherchera
En 1960 : première benzodiazépine (chlordiazépoxide), trois ans plus tard c’est le diazépam,
puis en 1965, l’oxazépam et le nitrazépam.
Vers 1970, les benzodiazépines sont les médicaments les plus prescrits.
Raisons de cette suprématie sur les barbituriques : plus grande marge thérapeutique.
Problèmes de pharmaco-dépendance si leur administration porte sur de longues durées.
II. Les benzodiazépines
!! "
Découverte des benzodiazépines : Sternbach (Hoffmann-La Roche) prépare le
chlordiazépoxide (Librium®, plus commercialisé depuis 1994).
Randall : cette substance a des propriétés relaxantes musculaires, sédatives et
anticonvulsivantes, mais elle ne peut conduire à une narcose complète.
NHCH3
N
Chlordiazépoxide
Cl N
Ph O
A B 3 Diazépam
Diazépine : hétérocycle (B) à 7 sommets, 7
Cl 6
5 N
4
2 sommets occupés par un azote
C
Cl N
Ph
Prazépam, LYSANXIA®, Cp 10-40
mg, sol buv
O
N
Cl N
Ph
Cl N
Ph
H O Bromazépam, LEXOMIL®, Cp 6 mg
N
Br N
N
Myorelaxant O
Tétrazépam, MYOLASTAN®, Cp 50
N
mg
Cl N
O2N N
Cl
O2N N
O2N N
Ph
!! " % 2 3 " '4 3 % 9
O Oxazépam, SÉRESTA®, Cp 10-50
Anxiolytiques H
N mg
OH
Cl N
Ph
H O
N Lorazépam, TÉMESTA®, Cp 1-2,5
mg
OH
Cl N
Cl
Clorazépate, TRANXÈNE®, Cp 50
mg, gél, sol inj
H O
N
COOH
Cl N
Ph
H O
N Loflazépate, VICTAN®, Cp 2 mg
COOEt
Cl N
F
Hypnotiques
Lormétazépam, NOCTAMIDE®, Cp
O
N 1-2 mg.
OH
Cl N
Cl
!! " 9 2 3 " '4 3 " '%'4 3 5 66 # 7 8
Cl N
Ph
Hypnotiques
Estazolam, NUCTALON®, Cp 2mg.
N
N
N
Cl N
Ph
Cl N
Cl
!! " 4 . N Loprazolam, HAVLANE® Cp 1 mg
N
Hypnotiques O
N
N
Benzo-1,4-diazépine
imidazo O2N N
o-Cl-Ph
Cl N
o-F-Ph
5 66 # 73 8 Cl N
O
Ph
O Clotiazépam, VÉRATRAN®, Cp 5-
S N 10 mg
Anxiolytique
N
Thiénodiazépine-1,4 o-Cl-Ph
!! % : ;
NH2
NH2
1) C6H5MgBr
A Cl NH
Cl 2) H2O,NH4Cl
N
C
1) NH4Cl
2) AcOH
O
H
N
B COOEt
Cl N
O 2KOH
H3 O O
H H
N N
_
COO
Cl N Cl N
Nordazépam
Clorazépate
O
H
N
Cl N
Nordazépam
SO4(CH3)2
P4S10
RCO3H
H3 C O O S
H H
N N N
Cl N Cl N Cl N
O H2 N
H
N NH
H N
+
Cl N O
O Cl N
CH3
O
H
N
HC(OEt)3
OCOCH3
Cl N
OH N
N
O
H N
N
OH
Cl N
Cl N
Oxazépam Estazolam
!! 9 < !+ /+ 1 0 ! < 1 ! != +
* Produits inscrits à la pharmacopée européenne: Diazépam, nitrazépam,
chlordiazépoxide, flunitrazépam, bromazépam, clonazépam, clorazépate dipotassique,
témazépam, oxazépam.
* En général très peu solubles dans l’eau, ± solubles dans l’éthanol et les SO.
* Bases faibles. Ceci pose le problème de leur administration. Exceptions à cette règle : le
chlordiazépoxide peut former un chlorhydrate ; le clorazépate dipotassique ; le midazolam
peut former un sel grâce à la présence d’imidazole à pH 4.
* F et CCM caractéristiques.
∆ Cl N
Cl N
O
O
* BZD non alkylées sur l’azote en 1 sont hydrolysables en milieu acide à 100°C.
Exemple du nitrazépam.
L’amine obtenue est diazotable pour donner le sel de diazonium, qui en présence d’une amine
donne une coloration rouge.
Diazocopulation
H O Réaction de Bratton-Marshall
N NH2
HCl
O 2N N 100°C O 2N O
N
N Cl O Cl N Cl NH2 Cl
Cl
- Molécules lipophiles.
Bonne distribution dans tissus
Passage de la BHE
Forte liaison aux protéines plasmatiques
+# Essentiellement urines
!! ? < -+ -:. /!< (
Site de liaison des BZD au niveau des récepteurs post-synaptiques GABAergique de type A
Activation des récepteurs au GABAa → Ouverture du canal, flux entrant d’ions Cl¯ →
hyperpolarisation de la membrane → inhibition de la transmission neuronale.
NB : antagonistes des récepteurs aux BZD (ex : Flumazénil) : ↓ temps de sédation d’une
BZD, antidote
!! @ < !,/, 1. . < < *!= + + / !( -! . /!< (
/1 + . + /!= +
Indication thérapeutique : L’anxiété constitue une des indications majeures des BZD ;états
pathologiques d’anxiété de tension psychique, dépression anxieuse, névroses
phobiques et obsessionnelles, affections psychosomatiques, alcoolisme, cures de
désintoxication, en psychiatrie en complément des neuroleptiques, en anesthésiologie
!! @ 4 . #
!! @ > . 66
! $
- Potentialisation des effets sédatifs des BZD avec : hypnotiques, neuroleptiques,
antidépresseurs tricycliques, anti-H1, morphiniques, alcool, anti-hypertenseurs
! $
- Modifications du métabolisme hépatique des BZD par
* induction enzymatique : accélération du métabolisme (alcool, tabac,
barbituriques, rifampicine…)
* inhibition enzymatique : ↑ ½ vie BZD , risque de surdosage (cimétidine)
Zolpidem, STILNOX® Cp 10
N
CH3
mg
N
H3C
N
O
• Peu puissant (ne peut pas être utilisé pour une narcose complète)
• Dépendance psychologique et physique, syndrome de sevrage, induction hépatique
enzymatique
• Surdosage : troubles du rythme, collapsus cardiovasculaire
• Les intoxications par le méprobamate sont difficiles à traiter.
• très peu utilisé
• Indication : aide au sevrage chez sujet alcooldépendant lorsque rapport bénéfice/risque des
BZD pas favorable
III. Les autres molécules
O Buspirone, BUSPAR®, Cp
N
10 mg.
N N
N N
Appelée autrefois « démence précoce » puis « schizophrénie » par Bleuler au début du siècle.
Elle peut évoluer vers une désorganisation plus ou moins sévère de la personnalité.
N N Cl
S S
DELAY, DENIKER ET HARL : utilisation chez les schizophrènes pour neutraliser les
agitations psychiques et les réinsérer dans leur milieu familial et professionnel. La
psychopharmacologie était née en même temps que les neuroleptiques.
HO HO
Dopamine 3-O-méthyldopamine
HO NH2
Sérotonine
N
H
R
8 1
7
N X R= N
10
2
6 3
5 S 4
9
Chlorpromazine, HCl
N LARGACTYL®
Cp, gttes, amp (IM, IV)
N Cl Ph. Eur.
N Cyamémazine
TERCIAN®
N CN Cp, gtte, amp (IM, IV)
S
OH
Propériciazine
N NEULEPTIL®
gélules, cp, gtte
N CN
S
OH
Pipotiazine
N PIPORTIL®
cp, gtte, amp (IM)
N SO2N(CH3)2
S
OH Fluphénazine di HCl
N MODITEN®
N cp, sol buv
Ph Eur
N CF3
S
OH
N Perphénazine (énantate),
N TRILIFAN ® RETARD
N Cl
S
Trifluopérazine HCl
N
TERFLUZINE®
N cp, gtte
N CF3 Ph Eur
S
Thioridazine HCl
N MELLERIL®
drag, susp orale, sol buv
N SCH3 Ph Eur
S
N
N Thiopropérazine
N SO2N(CH3)2
MAJEPTIL®
cp, gtte
S
!! % < -+ -:. H Synthèse du noyau phénothiazine
H H H
Voie A : thionation d'
une diphénylamine N X N X N
180-230°C
+
S (traces d'
I) S S
X
1 1 2
Voie B : cyclisation de sulfures de diphényle
O
R R R
NO2 O O
NH
X
50°-80° N X N
+
S EtONa
S S X
S
O
R R O
NO2
N
X N
S S X
NO2
Synthèse de la Fluphénazine : ex où réaction de Smiles est prépondérante
O
R
N- NO2 H
N CF3
Smiles
S CF3 S
Fixation de la chaîne
H N Cl
N Cl N
+
Cl NaNH2 S
S
!! 9 < !,/, 10 ! < 1 ! != +
- amines tertiaires, peu solubles dans l’eau et solubles dans les solvants organiques.
- sels : chlorhydrates, fumarates, maléates, tartrates...: constituent le plus souvent leur forme
d’emploi. sels sous forme de poudres cristallines blanches, inodores, de saveur amère et
solubles dans l’eau.
- Exposés à l’air et à la lumière, les PT se colorent en rose puis violet. Cette altération est plus
rapide en solution aqueuse et est due à la structure tricyclique.
H H H
N N N
Ox Ox
S S OH HO S OH
N N
S O HO S O
ESSAI :
Pureté : limpidité de la solution aqueuse des sels, perte à la dessiccation, cendres sulfuriques, recherche de
métaux lourds, recherche de substances apparentées (intermédiaires et produits de dégradation) par CCM.
N N N
H
N Cl N H H
N Cl N Cl
S S S S
O
DOSAGE :
¨ HClO4 dans l’acide acétique : point de fin de titrage déterminé par potentiométrie ou par virage d’un
indicateur coloré
- Molécules lipophiles.
Bonne distribution dans tissus
Passage de la BHE
Forte liaison aux protéines plasmatiques
Essentiellement hépatique
Hydroxylation et sulfoxydation → Métabolites actifs
Déalkylation → Métabolites inactifs
Glucuroconjugaison : voie métabolique principale conduisant à
l’élimination
6 3
5 S 4
10
OH Zuclopenthixol di HCl
N CLOPIXOL®
N drag, gtte, amp (IM)
S
Flupenthixol
OH FLUANXOL®
N
Gtte
N
Ph Eur
CF3
Analogue de fluphénazine (PT)
S
!!! % < -+ -:. H
O
COOH CF3 COOH
EtONa CF3 H2SO4 CF3
+
Br HS Chauffage
S S
N
N N
Cl HO N
O
Mg CF3 O 1. H2, Pd
2. HCl
S
N
N
CF3 OH
Flupenthixol
S
N
Loxapine
LOXAPAC®
N Cp, sol buv, amp (IM)
N
Cl
Dibenzoxazépine
O
N Olanzapine
ZYPREXA®
N Cp
N
(Atypique)
Analogue de dibenzodiazépine
N S
H N
CONH2 Carpipramine
N PRAZINIL®
Cp
N
Dibenzoazépine
!G % < -+ -:. H
NO2
NO2 NC LiOH SnCl2
+
EtOH
DMSO
F H2N S N S
H
N N
N
NH2
NH2
N N
N
H
N
Toluène/DMSO N S N S
H H
N S
H
Olanzapine
!G 9 < !+ /+ 1 0 ! < 1 ! != + +/ <(/ < +
Seule Clozapine inscrite à la pharmacopée européenne.
Poudre cristalline jaune, pratiquement insoluble dans l’eau, soluble dans l’alcool et DCM
Base (amine tertiaire) , formation de sels solubles dans l’eau
IDENTIFICATION : F°, UV, IR, CCM.
ESSAI :
Pureté : perte à la dessiccation, cendres sulfuriques, recherche de métaux lourds, recherche de substances
apparentées (intermédiaires et produits de dégradation) par CCM.
H
Exemples d’impuretés pour la Clozapine N
H Cl
N
N
O
H N N
N
Cl N
Cl N
N N
H N Cl
H
N
H
DOSAGE :
¨ HClO4 dans l’acide acétique : point de fin de titrage déterminé par potentiométrie ou par virage d’un
indicateur coloré
¨
!G 4 -< ( ( + + 1. . < !( + /!= +
Halopéridol
F HALDOL®
OH Cp, gtte, amp (IM, IV)
N
Ph Eur
O
Cl
Pipampérone
F
DIPIPÉRON®
CONH2 Cp, gtte
N
N
O
Dropéridol
F O DROLEPTAN®
NH Sol buv, amp (IM, IV)
N N
Ph Eur
O
Deux molécules sont apparentées à cette famille sans posséder la fonction cétone.
Pimozide
ORAP®
Cp, gtte
F
O
NH
N N
CF3 Penfluridol
F SÉMAP®,Cp
Cl
N
OH
F
G % G< !+ -:. H I :1 . < , !-<
F Cl F
Cl
+
O
AlCl3
Cl
O
I
H2
XMg OH
OH Pd/C
Ph-CH2 N O + Ph-CH2 N HN
éther
Cl
Cl II Cl
F
I + II OH
Na2CO3
N
O
Cl
Halopéridol
G 9 < !+ /+ 10 ! < 1 ! != +
Halopéridol : cristaux fins (ou poudre amorphe) blancs ou faiblement jaunâtres, inodores et insipides.
Pratiquement insoluble dans l’eau, soluble dans les SO.
Base (amine tertiaire) , formation de sels solubles dans l’eau
Cétone : formation avec la dinitrophénylhydrazine en milieu sulfurique dilué d’un précipité jaune de
dinitrophénylhydrazone.
G 4 <(/ < +
IDENTIFICATION : F°, UV, IR, CCM.
ESSAI :
Pureté : limpidité de la solution (aqueuse d’acide lactique pour l’halopéridol), perte à la dessiccation,
cendres sulfuriques, recherche de métaux lourds, recherche de substances apparentées (intermédiaires et
produits de dégradation) par CCM.
Exemples d’impuretés pour l’Halopéridol Cl
OH OH
N N
HO N
O F O
OH
R Cl N
O
R=H
ou R = Br Brompéridol
Cl
DOSAGE :
¨ HClO4 dans l’acide acétique : point de fin de titrage déterminé par potentiométrie ou par virage d’un
indicateur coloré
G > -< ( ( + + 1. . < !( + /!= +
Halopéridol :
-Bonne absorption par voie orale. Biodisponibilité : 60%
-Très lipophile. Fortement lié aux protéines plasmatiques : 90% pour l’halopéridol,
Passage dans le placenta et lait maternel
N N
C2H5 C2H5
O O NH
NH
OMe
OMe
EtSO2
NH2SO2
NH2
Sulpiride DOGMATIL® gel, cp, sol buv, amp Amisulpride SOLIAN® Cp, amp (IM) Ph Eur Atypique
(IM),SYNÉDIL® Ph Eur
N
N
C2H5 O NH
O NH
OMe
OMe
MeSO2
EtSO2
Tiapride HCl TIAPRIDAL®, Traitement de courte durée
des états d’agitation et d’agressivité au cours
Sultopride HCl BARNETIL® Cp, gtte, amp (IM) d’alcoolisme chronique ou chez le sujet âgé Ph Eur
G! % -, < G+ /+ -+ + //+ . ! +
A l’origine de cette famille la procaïnamide.
1962 - Recherche : activité anti-arythmique. Découverte : pouvoir antiémétique, sans activité
sédative du dérivé o-Cl.
Substitution du Cl par OMe : anesthésique local et antiémétique.
1964 - Dissociation de ces deux activités . Cl en position 5 (métoclopramide) activité
antiémétique, sans action anesthésique.
H H H
O N O N O N
N(C2H5)2 N(C2H5)2 N(C2H5)2
Cl OMe
Benzamides neuroleptiques
Cl
NH2
Métoclopramide PRIMPERAN
seulement antiémétique
G! 9 G< !+ -:. H . ! !-+
O OH O O OH
OH
NH4OH
N
H C2H5
O NH O OH
+ N
H C2H5
OMe NH2 OMe
NH2SO2 NH2SO2
Sulpiride
G! 9 < !+ /+ 10 ! < 1 ! != +
Poudres cristallines ou amorphes blanches ou sensiblement blanches. Pratiquement
insolubles dans l’eau, ± solubles dans les SO.
Base (amine tertiaire) , formation de sels solubles dans l’eau
G! 4 <(/ < +
IDENTIFICATION : F°, UV, IR, CCM.
ESSAIS :
Pureté : limpidité de la solution aqueuse des sels, perte à la dessiccation, cendres
sulfuriques, recherche de métaux lourds, recherche de substances apparentées
(intermédiaires et produits de dégradation) par CCM.
Exemples d’impuretés pour le sulpiride
O
N
N
O OH H C2H5
H C2H5
O NH O NH
OMe N
C2H5 OH
H OMe
NH2SO2 NH2
NH2SO2
et l'
énantiomère et l'
énantiomère NH2SO2
DOSAGE :
¨ HClO4 dans l’acide acétique : point de fin de titrage déterminé par potentiométrie ou par
virage d’un indicateur coloré
G! > -< ( ( + + 1. . < !( + /!= +
Absorbtion par le TGI rapide. Les taux plasmatiques maximum sont atteints entre 1 h et 3 h
après administration par VO.
Peu ou pas fixées aux protéines plasmatiques (40% pour sulpiride 16% pour amisulpride
0% pour tiapride)
F Rispéridone RISPERDAL®
O
N Cp Ph Eur
O
Analogie avec le pimozide
N
N
Atypique
N
HN HN
F F
KOH
N O O
Cl
N
HN N
F
K2CO3
KI N O
O
N
N F
N
G!! 9 < !+ /+ 1 0 ! < 1 ! != +
Poudre blanche ou sensiblement blanche. Pratiquement insoluble dans l’eau, ± solubles
dans les SO.
Base (amine tertiaire) , formation de sels solubles dans l’eau
ESSAIS :
Pureté : limpidité de la solution aqueuse des sels, perte à la dessiccation, cendres
sulfuriques, recherche de métaux lourds, recherche de substances apparentées
(intermédiaires et produits de dégradation) par CCM.
O O O
N N O N
N F N F N F
O
N N N
DOSAGE :
¨ HClO4 dans l’acide acétique : point de fin de titrage déterminé par potentiométrie ou par
virage d’un indicateur coloré
G!! > -< ( ( + + 1. . < !( + /!= +
- Se distribue rapidement dans tout l’organisme, se lie à 88% aux protéines plasmatiques.
Atypique
N
N
O N O
H
VIII. Les neuroleptiques à action prolongée (NAP)
Certaines molécules possèdent une fonction OH réactive permet de fixer des restes
alkoxy à plus ou moins longues chaînes introduction de propriétés d’action prolongée.
R O R O CH3
n
H
O
N CF3
# ;
Flupenthixol décanoate FLUANXOL LP® et zuclopenthixol décanoate CLOPIXOL action
prolongée® (conc sérique max : 1 semaine contre 4h pour Zuclopenthixol) (zuclopenthixol acétate
CLOPIXOL action semi-prolongée®; conc sérique max : 36h)
Les neuroleptiques sont actifs sur la schizophrénie, grâce à leurs propriétés anti-
dopaminergiques.
Corriger les principaux symptômes observés durant les épisodes aigus : agitation, angoisse,
hallucinations, délires, troubles de la pensée, retrait autistique et affaiblissement affectif.
Les formes injectables utilisées dans le traitement des formes aiguës appartiennent à ce groupe,
ainsi que les formes à libération prolongée.
IX.1.1. La chlorpromazine LARGACTYL®
Précautions d’emploi : syndrome malin (comme tous les neuroleptiques). En cas d’hyperthermie
inexpliquée, il est impératif de suspendre le traitement.
Les contre-indications sont nombreuses : déconseillé pendant les trois premiers mois de la
grossesse et en cas d’allaitement.
Effets indésirables :
Dès faibles doses : troubles neurovégétatifs (hypotension orthostatique, sécheresse de la
bouche, troubles de l’accommodation, risque de rétention urinaire, constipation).
troubles neuropsychiques (sédation, somnolence, indifférence, réactions
anxieuses, variation de l’état thymique).
Contrairement aux neuroleptiques typiques, ils agissent à la fois sur les symptômes
positifs et sur les symptômes déficitaires, sur les troubles de l’humeur fréquents lors des
schizophrénies, là où la plupart des neuroleptiques ont une action dépressogène. Ils
améliorent les troubles cognitifs.
action antipsychotique puissante sur les symptômes productifs et sur les symptômes déficitaires.
Indications :
Schizophrénies chroniques sévères (évoluant depuis au moins deux ans), en cas de résistance ou
d’intolérance majeure aux neuroleptiques classiques,
Troubles psychotiques survenant au cours de la maladie de Parkinson, en cas d’échec de la stratégie
thérapeutique habituelle.
Posologies
Progressive, de ½ comp à 25 mg le 1er jour pour atteindre par pallier environ 300 mg/j (en 14-21 j).
Posologie d’entretien 150-300 mg/j.
Arrêt de la prise sur une période d’une à deux semaines.
Précautions d’emploi
La clozapine peut provoquer une neutropénie qui évolue vers une agranulocytose (fréquence = 0,46%).
Effets indésirables
La clozapine peut diminuer le seuil epileptogène de façon dose-dépendante.
Les signes extra-pyramidaux sont rares et d’intensité modérée.
SOLIAN®
Les symptômes extrapyramidaux sont modérés aux posologies d’entretien.
Indications
Psychoses, en particulier troubles schizophréniques aigus ou chroniques caractérisés par des
symptômes positifs (délire, hallucinations, troubles de la pensée), et / ou des symptômes
négatifs (émoussement affectif, retrait émotionnel et social), y compris lorsque les symptômes
négatifs sont prédominants.
Posologies
Comp, sol. buv. ou sol. inj.
Par IM la dose maximale est de 400mg / j.
Episodes négatifs prédominants : 50-300 mg /j
Episodes mixtes : posologie est celle permettant de contrôler les symptômes positifs, 400-800
mg / j.
ZYPREXA®
Indications
Traitement de la schizophrénie. Chez les patients ayant initialement répondu au traitement,
l’olanzapine a démontré son efficacité au long cours.
posologies
Comp. Dose initiale recommandée, 10 mg / j en une seule prise. La posologie est ensuite
adaptée entre 5 et 20 mg / j.
Effets indésirables
¨ Très fréquents (> 10%) : somnolence, prise de poids,
¨ Fréquents (1-10%) : vertige, augmentation de l’appétit, oedèmes, hypotension orthostatique.
RISPERDAL®
Indications
Psychoses schizophréniques aigues et chroniques.
Posologies
Comp. Adaptation sur une période de quatre jours, pour parvenir à la dose de 4-8 mg / j. Au-
dessus les posologies ne sont pas plus efficaces avec apparition des symptômes
extrapyramidaux.
Précautions d’emploi
¨ Hypotension orthostatique, surtout pendant la période d’installation de la posologie,
¨ Tachycardie
¨ Allongement de l’intervalle QT.
Aripiprazole ABILIFY®
Indication
Schizophrénie
Posologies
Posologie initiale 10 à 15 mg / j et posologie d’entretien 15 mg / j
Effets indésirables
Psychiques et SN (tremblement, sédation, céphalée)
Tachycardie et hypotention orthostatique peu fréquents
X. Conclusion
I. introduction
! " - 6
La dépression : maladie mentale caractérisée par une modification de l’humeur,
accompagnée d’une souffrance morale et d’un ralentissement psychomoteur.
Relativement caractéristique chez l’adulte. Chez l’adolescent peut se confondre avec la
« crise de l’adolescence ».
Concerne tous les ans 4,7 % de la population.
! % # $
Forme typique :
¨ tristesse pathologique,
¨ ralentissement
¨ anxiété avec la peur d’un danger vital,
¨ troubles du sommeil,
¨ divers troubles organiques
¨ propension au suicide.
! 9 #
Premiers traitements empiriques : effet calmant et euphorisant de l’opium, (Laudanum
de Sydenham) ; effet stimulant de l’amphétamine.
1957 : deux découvertes décisives à l’origine de tous les antidépresseurs
¨ Observation du pouvoir antidépresseur de l’iproniazide (Kline, USA), dérivé de
l’isoniazide.
H
O N H
NH2 O N
N
H
N
N
Hypothèses.
Les mécanismes d’actions complets des antidépresseurs restent ignorés.
Toutes les dépressions ont en commun des perturbations biochimiques des
neuromédiateurs : sérotonine et noradrénaline, et dans une mesure moindre de la
dopamine.
NH2 OH
HO
HO NH2
N Sétotonine Noradrénaline
H HO
Dans le Vidal, sont classés en tenant compte à la fois de leur structure et de leur
mécanisme d’action :
¨ les tricycliques,
Dibenz[az]épine
Amine secondaire ou tertiaire
N
N
Chaine carbonée
!! " + / / +
Chef de file est l’imipramine, TOFRANIL® (1957).
Ce qui a été modifié :
¨ la structure tricyclique,
¨ la chaîne latérale,
¨ le centre basique.
N N
Cl
N
N
N
N
N N
Bien que généralement classées dans cette famille, les deux molécules suivantes ont une structure plus
complexe.
H
N
N
N
Cl
N
O H
Amoxapine DEFANYL®, Cp, sol buv Maprotiline LUDIOMIL®, Cp, sol inj p perf IV
N
Miansérine ATHYMIL®, Cp
O Tianeptine, STABLON®, Cp
O CH3
S N
HN
COOH
!! % ; $
Synthèse du noyau tricyclique des dibenzazépines.
NO2 O2N
NO2 Cl2 NO2 KOH
2 2
Alcool
CH3 CH2Cl
réduction
H H NH2 H2N
N réduction N
O
Ph
HOOC
P, HI
O O
Cl
AlCl3 SOCl2 COOH
!! 9 < !+ /+ 1 0 ! < 1 ! != +
Amines : formation de sels chlorhydrates sauf la trimipramine sous forme de maléate
Chlorhydrates : Poudres blanches ou légèrement jaunâtres assez solubles dans l’eau et
l’alcool, ± solubles dans les SO. Le maléate de trimipramine est peu soluble dans l’eau et
l’alcool et insoluble dans l’éther.
!! 4 <(/ < +
IDENTIFICATION : F°, UV, IR, CCM.
ESSAI :
Pureté : limpidité de la solution aqueuse des sels, perte à la dessiccation, cendres
sulfuriques, recherche de métaux lourds, recherche de substances apparentées
(intermédiaires et produits de dégradation) par CCM.
Exemples d’impuretés pour la clomipramine
Cl Cl H
N N
DOSAGE :
¨ dosage des sels d’ammonium. Exple des chlorhydrates : dosage par la soude.
point de fin de titrage déterminé par potentiométrie ou par virage d’un indicateur coloré
!! > , .( ! + -:. /!< (
!!! " + / / +
Faible analogie de structure des molécules de cette famille.
NC
O
OMe
O
N NH2
N
CF3
F
O O
H O
Cl
Cl
F
Sertraline ZOLOFT®, gél Paroxétine DEROXAT®, Cp, susp buv.
O N OH OH
NH2 NHBoc
Réduction Protection
CF3
CF3
O
Réduction
O O
N
H N
H O
Boc
Fluoxétine
!!! 9 < !+ /+ 1 0 ! < 1 ! != +
Chlorhydrate de Fluoxétine à la Ph Eur
Poudre cristalline blanche ou sensiblement blanche, assez soluble dans l’eau, facilement
soluble dans l’alcool, assez soluble dans le DCM.
Possède un C asymétrique mais seul le racémique est utilisé.
ESSAI :
Pureté : limpidité de la solution aqueuse des sels, perte à la dessiccation, cendres
sulfuriques, recherche de métaux lourds, recherche de substances apparentées
(intermédiaires et produits de dégradation) par CCM.
OH
CF3 O
N
N H
H
2 énantiomères 2 énantiomères
DOSAGE :
¨ Chromatographie liquide haute performance
!!! > , .( ! + -:. /!< ( -+ !
Inhibition sélective de la recapture de la sérotonine par les terminaisons nerveuses sans
altérer la recapture de la noradrénaline.
IV. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la
sérotonine et de la noradrénaline (ISRSNa)
3 composés = « anti-dépresseur idéal »
N
OH
H2N O
S
N H
O N
MeO
:
Inhibition sélective de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline au niveau de
la fente synaptique des terminaisons nerveuses.
Profil d’activité globalement comparable aux tricycliques mais sans les effets anti-
cholinergiques majeurs associés.
V. Les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO)
G " + / / +
H
H O N
O N N
N O
H
N Cl
Iproniazide MARSILID®, Cp Moclobémide MOCLAMINE ®, Cp
G % , .( ! + -:. /!< (
iproniazide inhibe les deux types de MAO, de manière irréversible. Donc sa durée
d’action est très longue, car la resynthèse de la MAO est lente (t ½ = 10 j).
N
N
N
Miansérine
Analogie avec la miansérine
Leur demi-vie est généralement inférieure à 48 h, sauf pour la fluoxétine qui est de 2 à 7 j.
VII. Indications
Les antidépresseurs sont tous indiqués dans les épisodes dépressifs majeurs.
Certains anti-dépresseurs efficaces dans la prévention des attaques de panique, le
traitement des troubles obsessionnels compulsifs.
Chez l’enfant, efficacité de dérivés imipraminiques dans certains cas d’énurésie grave.
Délai d’action de tous les antidépresseurs est de l’ordre de 4 à 6 semaines, sauf pour la
mirtazapine (NaSSA) et le moclobémide qui serait d’environ 1 semaine.
Effets neuropsychiques
Fatigue en début de traitement.
Anxiété. Troubles de la vigilance et du sommeil. Levée de l’inhibition psychomotrice.
IX. Conclusions
40 ans après l’avènement de l’imipramine, aucun des antidépresseurs proposés depuis ne s’est
révélé plus puissant.
Les progrès réalisés portent sur les effets indésirables.
Remarque : bupropion ZYBAN® initialement utilisé aux USA comme antidépresseur sous le
nom de Wellbutrin* et maintenant utilisé comme aide au sevrage tabagique (Structure chimique
de type amphétaminique)