Monitorización de Fármacos

Anticomiciales y Anestésicos
Locales
Dr. Alejandro Huete
 Concepto de Epilepsia
z Se define crisis epiléptica como las manifestaciones clínicas
resultantes de una descarga paroxística, anormal, excesiva e
hipersincrónica de un grupo de neuronas del SNC

z Se define epilepsia como un trastorno caracterizado por crisis

epilépticas de repetición.

z Las personas que han sufrido una única crisis o crisis

secundarias a factores agudos corregibles (ACV, encefalitis...)
no se consideran epilépticos.
 Epilepsia: Clasificación
z Crisis parciales: se originan en un área limitada de la corteza.
z C.P. Simples: no se afecta la conciencia.
Con síntomas motores, sensitivos, autonómicos o psíquicos.
z C.P. Complejas: con alteración de la conciencia.
z C.P. secundariamente generalizadas.

z Crisis generalizadas: se originan simultáneamente en ambos

hemisferios cerebrales.
z Ausencias: típicas o atípicas.
z Mioclónicas.
z Tónicas.
z Clónicas
z Tónico-clónicas.
z Atónicas.
 Epilepsia: Tratamiento
z Usar un único fármaco comenzando a dosis bajas y
aumentándola progresivamente hasta control de las crisis.
z Si no se consigue controlarlas sin alcanzar niveles tóxicos,
cambiar a otro fármaco y aumentar dosis hasta control o
aparición de toxicidad.
z La politerapia se usa únicamente si falla lo monoterapia (hay
que tener en cuenta que algunos pacientes pueden tener más
crisis con 2 fármacos que con uno por las interacciones entre
ellos).
z La impregnación rápida casi nunca es necesaria, mayor
toxicidad. Se puede usar cuando se han producido varias crisis
seguidas o si existe alta probabilidad de recurrencia.
 Epilepsia: Tratamiento
Fármacos recomendados
z Crisis generalizada tónico-clónicas
Valproico, Lamotrigina, Carbamacepina, Fenitoína
z Ausencias
Valproico, Clonacepam, Etoxusimida
z Crisis mioclónicas
Valproico, Clonacepam, Lamotrigina
z Crisis parciales
Carbamacepina, Valproico
Fármacos Anticomiciales
MECANISMOS DE ACCION
 Fármacos Anticomiciales
FENITOINA (DPH) EPANUTÍN ® NEOSIDANTOINA ®
z Mecanismo de acción: Bloqueo canales de Na+
z Dosis:300-400 mg/24h.
z Interacciones: Inductor enzimático. Desciende niveles de
CBZ,VPA
z Efectos secundarios: Hiperplasia gingival, hirsutismo, anemia
megaloblástica, rash cutáneo, ataxia, mareo, diplopía,
nistagmo...
 Fármacos Anticomiciales
FENITOINA (DPH) EPANUTÍN ® NEOSIDANTOINA ®
Farmacocinética:
z Cinética no lineal
z Vida Media 6–60 h adultos; 7–29 h niños
z Unión a proteínas 90%
z Autoinducción enzimática
z Niveles terapéuticos:
z Adultos: 10–20 µg/ml;
z Niños 6–11 µg/ml
z Niveles tóxicos: >30 µg/ml
 Fármacos Anticomiciales
CARBAMACEPINA (CBZ) TEGRETOL ®

z Indicaciones: C.G. Tónico-clónicas, C. Parciales

z Mecanismo de acción: Bloqueo canales de Na+
z Dosis/24h: Inicial 100-200mg/día Mantenimiento 300-400
mg.
z Interacciones: Inductor enzimático. Aumenta niveles de DPH
z Efectos secundarios: Ataxia, mareo, diplopía, anemia,
aplásica, rash, SD Steven Johnson, leucopenia.
 Fármacos Anticomiciales
CARBAMACEPINA (CBZ) TEGRETOL ®

z Farmacocinética:
z Vida Media 24-48 h
z Niveles terapéuticos en 4-6 semanas (autoinducción)
z Unión a proteínas 72%
z Niveles terapéuticos: 15 µg/ml
z Niveles tóxicos >28 µg/ml
 Fármacos Anticomiciales
VALPROATO (VPA) DEPAKINE®

z Indicaciones: C.G. Tónico-clónicas, Ausencias, C.

Parciales, West
z Mecanismo de acción: Aumento niveles de GABA
z Dosis/24h: Inicial 200mg Mantenimiento 600-1000 mg.
z Interacciones: Inductor enzimático. Aumenta el PB y
disminuye DPH
z Efectos secundarios: Náuseas, vómitos, hepatotoxicidad,
trombopenia, pancreatitis, encefalopatía, temblor
 Fármacos Anticomiciales
VALPROATO (VPA) DEPAKINE®

z Farmacocinética:
z Vida Media 9-18 h
z Cinética no lineal a partir de 75 µg/ml
z Unión a proteínas 90%
z Niveles terapéuticos: 50-100 µg/ml
z Niveles tóxicos: > 200 µg/ml
 Fármacos Anticomiciales
FENOBARBITAL (PB) LUMINAL®

z Indicaciones: C.G. Tónico-clónicas, C. Parciales, Status

epiléptico
z Mecanismo de acción: Aumento niveles de GABA
z Dosis/24h: Inicial 125mg Mantenimiento 750mg
z Interacciones: Diminuye DPH y CBZ
z Efectos secundarios: Sedación, depresión SNC, anemia
megaloblástica
 Fármacos Anticomiciales
FENOBARBITAL (PB) LUMINAL®
z Farmacocinética:
z Vida Media 1-5 d
z Unión a proteínas 50 %
z Niveles terapéuticos:
z adultos 10-20 µg/ml
z niños 6-11 µg/ml
z Niveles tóxicos > 50 µg/ml
z Niveles <10 µg/ml eficacia escasa o nula
z PRIMIDONA(PRM) MYSOLINE®
z profármaco del Fenobarbital
 Fármacos Anticomiciales
LAMOTRIGINA (LMG) LABILIENO® LAMICTAL®
z C.G. Tónico-clónicas, C. Parciales, SD Lennox Gastaut
z Inicial 25mg aumentando cada 2 semanas hasta 200mg
z Diminuye si se asocia a IE, aumenta VPA
z La aparición de rash cutáneo es indicativa de suspensión del
tratamiento

TOPIRAMATO (TPM) TOPAMAX®

z C. G. Tónico - clónicas, SD Lennox - Gastaut
z Inicial 50 mg Mantenimiento: 200-400 mg
z DPH, CBZ disminuyen sus niveles. Aumenta la toxicidad por
VPA.
z Somnolencia, ataxia, confusión
 Fármacos Anticomiciales
ETOSUXIMIDA (ETX) ETOSUXIMIDA® ZAROTIN®
z Ausencias
z Inicial 500 mg Mantenimiento 1000 mg
z Aumenta si se asocia a VPA y disminuye con PB, DPH y CBZ
z Náuseas, vómitos, cefalea, parkinsonismo

VIGABATRINA (VGB) SABRILEX®

z Crisis parciales complejas refractarias
z Inicial 500 mg y Mantenimiento: 3g
z Disminuye DPH en 20%
z Somnolencia, psicosis, defectos del campo visual
 Monitorización Anticomiciales
Objetivos

z La monitorización sérica tiene como objetivo la

individualización del tratamiento
z Margen terapéutico estrecho.
z Farmacocinética no lineal.
z Inducción enzimática.
z Variación de las concentraciones plasmáticas según
características del paciente
z Múltiples interacciones:
z Otros anticomiciales
z Otros medicamentos
 Monitorización Anticomiciales
Objetivos
z La monitorización sérica permite:
z Individualizar el tratamiento del paciente en función de sus
características
z Evaluar la eficacia y el cumplimiento del tratamiento
z Evitar la toxicidad dosis dependiente
z Facilitar el diagnóstico diferencial entre el estado epiléptico
y la intoxicación aguda producida por los mismos fármacos
(ej. Carbamacepina)
 Monitorización Anticomiciales
Indicaciones
1. Al iniciar el tratamiento (basal)
2. Control cumplimiento terapéutico y toxicidad
3. Aparición de nuevas crisis y cambio en el patrón
de aparición de las crisis
4. Sospecha de toxicidad
 Monitorización Anticomiciales
Indicaciones

5. Al añadir un nuevo fármaco anticomicial para controlar

crisis
6. Cuando varia el estado patológico y fisiológico del
paciente
7. Indicaciones de determinación de la fracción libre
z Ancianos, neonatos y gestantes
z Insuficiencia renal
z Aparición de toxicidad en rango terapéutico
 Monitorización Anticomiciales
Aspectos Pre -analítica
z Espécimen:
z Suero, Orina, Sangre total.

z Momento de la determinación
z CBZ y VPA presentan variaciones circadianas
z Evitar citrato y oxalato en determinación PHN y VPA
 Monitorización Anticomiciales
Procedimientos analíticos

z En la monitorización de fármacos
anticomiciales las técnicas mas empleadas son
fundamentalmente de 2 tipos:
z Cromatográficas
z HPLC
z Inmunoquímicas
z FPIA
z MEIA
 Monitorización Anticomiciales
Procedimientos inmunoquímicos : FPIA

z Inmunoensayo de
Fluorescencia Polarizada
z Inmunoensayo homogéneo de
tipo competitivo, en el cual el
fármaco está marcada con un
compuesto
fluorescente(fluorocromo)
z AxSYM® (Abott)
z TDx ® (Abott)
z COBAS Integra ® (Roche)
 Monitorización Anticomiciales
Procedimientos inmunoquímicos : MEIA

z Enzimoinmunoensayo con Micropartículas

z El anticuerpo recubierto por micro partículas de
látex consiguiendo acelerar así la unión del
antígeno
z Cuando el anticuerpo se une al fármaco marcado
con la enzima disminuye la actividad enzimática, al
bloquearse el acceso del sustrato al sitio catalítico
del enzima, de modo que existe una relación
directa entre la actividad enzimática medida y la
concentración de fármaco problema.
 MÉTODO ANALÍTICO
HGUGM

PROCEDIMIENTO PROCEDIMIENTO
PROGRAMADO URGENTE

LABORATORIO LABORATORIO
PROTEINAS Y FARMACOS CONTINUO 24 h

AxSYM ® COBAS® INTEGRA 400

 Caso clínico
Mujer 21 años, diagnosticada de epilepsia desde los 6 años de
edad, con aparición de diversos tipos de crisis → síndrome
epiléptico no clasificable.

Presenta empeoramiento de su epilepsia.

Actualmente en tratamiento con

•carbamazepina a dosis de 1g/día
•vigabatrina a dosis de 3 g/día.

En la exploración clínica al ingreso no se halla alteración

alguna excepto nistagmus en la mirada lateral, siendo el resto
de la exploración neurológica normal.
 Pruebas Complementarias
•Laboratorio
•Hemograma, Bioquímica y coagulación sin alteraciones
•Niveles carbamazepina al ingreso fue de 11,3 µg/ml.
•Estudio Neurofisiológico

•Actividad de fondo conservada a 8-9 Hz y 5-7 Hz

•Presencia de puntas, ondas agudas y punta-onda de predominio
bitemporal con tendencia a la difusión durante la
hiperventilación.
•Informado como actividad aguda de predominio bitemporal y
actividad de fondo lentificada para la edad de la paciente.
 Evolución
•Durante su estancia en Urgencias, empeoramiento de su actividad
epiléptica, con aparición de una crisis generalizada tónico-clónica,
con posterior aparición de sacudidas mioclónicas multifocales (cara,
brazos y piernas).
•A la semana del ingreso, tras una nueva crisis, se instaura
tratamiento con valproato sódico IV administrándose una dosis de
carga de 15 mg/kg en 30 minutos, seguidos de una perfusión
continua de 1 mg/kg/h.
•A las 8 h de iniciada esta pauta se alcanzan concentraciones
plasmáticas de 46,9 mcg/ml.
•El status había cedido, aunque persistieron algún tiempo las
sacudidas mioclónicas en brazos y piernas.
 Evolución
•Se pauta valproato sódico a dosis de 500 mg/12 horas y
carbamacepina a dosis de 1g/día (repartida en tres tomas: 400, 200,
400 mg).
•A las 24 horas se obtienen unos niveles de 62,6 mcg/ml de
valproico y de 11,1 mcg/ml de carbamacepina
(IT valproico: 50-100 mcg/ml; IT carbamacepina: 4-12 mcg/ml).
•La paciente presenta buena tolerancia al tratamiento por lo que se
procede, tras 48 horas, a pautar el valproico en una única toma diaria
manteniendo la dosis de 1 g al día. La pauta de carbamacepina no se
modifica.
•El EEG de control evidencia la desaparición de las descargas de
punta-onda
 Monitorización Anticomiciales
Conclusiones

z Incidencia de la epilepsia: 50 casos por 100.000

habitantes/año (puede ser mayor)
z Los monitorización es una parte fundamental para el manejo
de los fármacos tratamiento de la epilepsia.

z Las técnicas mas empleadas se basan en técnicas HPLC y

los métodos de inmunoquímicos (FPIA-MEIA)
 Anestésicos Locales
z Son fármacos cuyo núcleo es el grupo amida

z Se emplean en anestesia tanto locorregional como apoyo de la

anestesia general (anestesia balanceada)

z Por sus efectos de bloqueo cardiaco se emplean en cardiología

como antiarrítmico para el tratamiento de las taquiarritmias
ventriculares

z El más empleado es la lidocaina

 Anestésicos Locales
LIDOCAINA

z Indicaciones:
z Utilizado como Anestésico local
z Antiarrítmico tratamiento de la taquicardia ventricular y
la fibrilación
z cateterización cardiaca y cirugía cardiaca,
z intoxicación digitálica
z infarto de miocardio.
 Anestésicos Locales
LIDOCAINA

z Dosis :
z Anestésico:
z Infiltración local y/o regional, aplicación I.V.
z 5-6 mg/kg de peso corporal

z Antiarrítmico:
z 50-100 mg por vía I.V. con una velocidad de 25-50
mg/minuto, repitiendo la dosis en caso necesario a los 5
minutos, pero sin exceder 200-300 mg en una hora
 Anestésicos Locales
LIDOCAINA

z Mecanismo de acción:

z Como anestésico local

z Miocardio: Bloqueo canales de Na+

z Como antiarrítmico

z S. Nervioso: Bloqueo Fibras α, β, γ

 Anestésicos Locales
LIDOCAINA

z Efectos secundarios:
z Como anestésico local: Excitación, depresión,
nerviosismo, vértigo, visión borrosa, convulsiones
perdida de la conciencia, paro respiratorio,
hipotensión, bradicardia y paro cardiaco.

z Como antiarrítmico: Mareos, vértigo, somnolencia,

aprensión euforia, tinnitus, visión borrosa, vómito,
sensación de calor, convulsiones, inconsciencia,
depresión respiratoria y paro respiratorio
 Anestésicos Locales
LIDOCAINA

Farmacocinética:
z Vida Media 1-2,5 h
z Unión a proteínas 60-80%
z Volumen distribución variable

z Intervalo terapéutico: 6-20 µmol/L (1,40-4,68 mg/L)

z Concentraciones tóxicas: >25 nmol/L (5,85 mg/L)
z Metabolitos: 4% MEGX y 25% GX (parcialmente activo)
 Monitorización Anticomiciales
Procedimientos inmunoquímicos : FPIA

z Inmnuoensayo de
Fluorescencia
Polarizada

z TDx ® (Abott)