PSICOFRMACOS

Carbonato de Litio
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Posologa Farmacocintica Mecanismos de accin Efectos Adversos Formas de Tratamiento Indicaciones

Historia
Se atribuye el descubrimiento del litio a Afwerdson en Suecia, en 1817. Durante todo el siglo XIX fue utilizado para el tratamiento de la enfermedad artrtica. A partir de 1900 se lo utilizo en la profilaxis de la depresin y como antiepilptico o hipntico. El antecedente ms nefasto de la historia del litio se remonta a los anos 1940, cuando de lo indicaba como sustituto de la sal comn en pacientes cardipatas, con innumerables casos de intoxicaciones y muertes, por lo que su venta fue prohibida en Estados Unidos. Casi simultneamente, Cade, en Australia,

descubre el efecto antimanaco del litio, al tratar de solubilizar los uratos urinarios de animales de laboratorio, a los cuales se les haba administrado orina de enfermos que padecan diferentes trastornos mentales. Pudo comprobarse que despus de ingerir litio, los animales entraban en un letargo muy especial, sin cambios notorios en el comportamiento. Desde entonces, el inters por el litio ha aumentado de manera explosiva a partir de la dcada del 60. En Estados Unidos, su uso fue permitido por la FDA solo a partir de 1970 para el tratamiento de la Mana aguda y, de 1974, como profilctico del Trastorno Bipolar.

Estructura Qumica
El litio pertenece al grupo de metales alcalinos; es el ms liviano de ellos. Comparte el grupo con el sodio y el potasio. Es abundante en algunas aguas minerales de manantiales alcalinos. Su estructura electrnica y la alta densidad de carga positiva en su ncleo hacen que sea una sustancia extremadamente activa. Como metal, no se halla libre en la naturaleza, sino como compuesto de sales. Es activo en forma de ion Li+, por lo que todas las sales tiene la misma accin farmacolgica. Se desconoce funcin fisiolgica en el organismo, pero se lo halla en concentracin de 10 a 40 microgramos/litro.

Posologa
Mana aguda: La respuesta ptima al tratamiento usualmente se alcanza y se mantiene con una dosis de 600 mg dos o tres veces por da. Tales dosis producen normalmente un nivel srico efectivo de litio de 1 a 1,5 mEq/l. La dosis debe ser personalizada segn niveles sricos y respuesta clnica, por lo que es imprescindible el monitoreo regular de la litemia y de la respuesta clnica. La primera litemia se debe realizar una vez transcurridas cinco vidas medias (es decir, a los 5 das) y en base a sus resultados se ajusta la dosis. La sangre para las litemias debe extraerse 12 hs. despus de la ltima toma nocturna y antes de la primera toma de la maana. En fase aguda se debe dosar la litemia dos veces por semana hasta la estabilizacin de los niveles sricos y las condiciones clnicas. Una vez estabilizados, es suficiente un control trimestral. Terapia de mantenimiento: La litemia mnima eficaz es de 0,5 a 0,8 mEq/l. La litemia mnima eficaz debe determinarse a la maana luego de 12 hs. de la toma nocturna del da anterior y justo antes de la primera toma del da. La litemia deseable est entre 0,6 y 1,2 mEq/l la que usualmente se alcanza con el suministro de 300 mg de carbonato de litio 3 - 4 veces por da. Los pacientes anormalmente sensibles al litio pueden exhibir signos de toxicidad con niveles sricos de 1 a 1,5 mEq/l. Deben evitarse niveles mayores a 2 mEq/l.En pacientes ancianos o con algn grado de patologa renal que altere la excrecin de la droga deben emplearse dosis menores que las habituales. En

estos pacientes la vida media del litio est aumentada por lo que la litemia deber solicitarse luego de cinco vidas medias es decir a los 7 o ms das. Rango teraputico: dosis mnima 450 mg/da dosis mxima 1800 mg/da.

Farmacocintica
La nica va de utilizacin del litio es la oral. Su absorcin se realiza de forma completa en la mucosa digestiva como iones libres, completndose al cabo de 8 horas. Su biodisponibilidad es del 100%. El pico de concentracin plasmtica se alcanza entre 1 a 4 horas, atribuyndosele la aparicin de ciertos efectos secundarios (nuseas, irritacin gastrointestinal, tenesmo rectal, temblor). Los preparados de liberacin lenta permiten retardar la absorcin y disminuir la intensidad de estos efectos secundarios. El litio se difunde en forma relativamente lenta a travs de las membranas celulares. No se une a las protenas plasmticas. El pasaje de la barrera hematoenceflica es lento y por difusin pasiva. En el LCR, el litio tiene una concentracin 40-50 % menor que la plasmtica. La vida media en el adulto es de 24 horas, y de 36 en el anciano, aproximadamente. El equilibrio en la distribucin se alcanza entre 5 y 7 das, luego de instaurado el tratamiento en forma continuada. La eliminacin se realiza en dos fases: una inicial, cuya duracin en entre 6 y 12 horas (30-60%) y una lenta de 10-14 das. En 1972, algunos investigadores comprobaron que en ciertos enfermos exista una relacin entre el litio dosado en glbulos rojos y el litio plasmtico, oscilando entre 5 y 40 %. Los pacientes que presentaban recadas de tipo manaco o depresivo tenan un cociente bajo de la relacin litio en glbulos rojos/litio plasmtico. Se sugiri as que el eritrocito, a semejanza de la neurona, tena en estos pacientes una alteracin en la bomba de sodio. Se pudo establecer una relacin entre ciertos efectos colaterales, como por ejemplo la neurotoxicidad, y la presencia de niveles altos de litio en los glbulos rojos. Aunque todava no se ha determinado de forma concluyente la utilidad de este tipo de estudio, hay un grupo de enfermos cuyo cociente litio en glbulos rojos / litio plasmtico aumenta luego de la mejora clnica. El litio pasa a la leche materna entre un 30 y 100%. Durante mucho tiempo se pens que los cambios climticos, la deshidratacin y la prdida de sodio incrementaban los valores sricos de litio. Algunos pacientes que toman regularmente litio y practican deportes incrementan marcadamente la sudoracin con disminucin de sus litemias. La eliminacin de litio en el sudor es mayor que la de sodio. Por lo tanto, en condiciones de intensa sudoracin, la concentracin sangunea de litio tiende a declinar. A diferencia de la mayora de los psicofrmacos, el litio no presenta metabolitos activos. La eliminacin es renal en el 95%, el 5% restante se elimina por la saliva, heces y sudoracin. Se ha intentado correlacionar los niveles de litio en saliva con su concentracin plasmtica, pero los resultados han sido controvertidos. Cuando se interrumpe un tratamiento, el litio se elimina de forma rpida, los niveles plasmticos caen en las primeras 12-24 horas, mantenindose este ritmo de eliminacin por 5-6 das. Un aumento en la carga de sodio incrementa la eliminacin de litio. Por esto ante niveles txicos de litio, las primeras medidas teraputicas consisten en administrar sal comn o soluciones salinas por va parenteral. En sntesis, la farmacocintica del litio es variable, pero es estable en un mismo individuo. Se deben siempre tener en cuenta las modificaciones por cambios hidroelctricos y las posibles interacciones con los otros frmacos.

Mecanismos de Accin
Los mecanismos de accin del litio pueden agruparse de la siguiente manera: A. Efecto sobre el ritmo circadiano Los distintos ritmos circardianos (ciclo sueno- vigilia, temperatura corporal, secrecin de cortisol, etc.) se encuentran alterados en los trastornos afectivos. Por ejemplo en la Mana siguen un patrn anrquico. El litio lentifica el ciclo sueo-vigilia en sujetos sanos, por lo que se cree que la accin sobre estos ritmos podra ser, en parte, responsable de su eficacia clnica. B. Efecto sobre la neurotransmisin SISTEMA COLINERGICO: Segn algunos autores, existe un incremento en la concentracin, en la sntesis y en el turn-over de la acetilcolina en el cerebro. SISTEMA CATECOLAMINERGICO: Disminuye la concentracin, almacenamiento y liberacin de dopamina y noradrenalina en el SNC. SISTEMA SEROTONINERGICO: Inicialmente se produce un incremento de la captacin del triptofano en las sinapsis. Luego, aumenta la sntesis de serotonina. Algunos autores sugieren que existe una relacin

entre el efecto antiagresivo del litio y los niveles incrementados de serotonina, evidenciada por un aumento de los niveles de 5-HIAA (Acido 5-hidroxi-indolacetico) en LCR. C. Efecto Neuroendocrinos El litio disminuye los niveles de testoterona. Este efecto se ha relacionado con su accin antiagresiva. Acta, adems, al nivel de las hormonas tiroideas, disminuyendo los niveles sricos, y de la glndula pineal, produciendo una hiperplasia parenquimatosa con aumento de los niveles de melatonina. D. Efectos Posinpticos El litio inhibe a la adenilciclasa noradrenalina sensible. Ello disminuye la sntesis de AMP cclico (segundo mensajero), alterando as la cadena de neurotransmisin. El litio, asimismo, inhibe a la enzima inositol-monofosfato-fosfatasa que hidroliza los fosfatidil-inositoles y disminuye la formacin de inositol libre, necesario para la continuacin del ciclo. Esta accin del litio ha sido postulada como uno de los probables mecanismos de accin subyacentes a su efecto clnico ( hiptesis de la deplecin de inositol).

Efectos Adversos
Existe cierta renuencia de los psiquiatras para emplear el litio, en parte debido a la historia, pero tambin al desconocimiento de la real magnitud de sus efectos adversos. En general, estas acciones colaterales son manejables clnicamente siguiendo las conductas adecuadas. Los beneficios del litio, en ciertas afecciones, no han sido an superados, por lo que este temor no debera impedir que los pacientes se beneficiaran con su empleo. 1. Renales El litio se excreta en un 95% por el rin, segn los cambios en el volumen del filtrado glomerular y del balance de sodio. La mayora de los pacientes que padecen de enfermedades tratables con litio son mayores de 40-45 aos; en esa edad es comn que la suficiencia renal y cardaca est disminuida. Antes de iniciar un tratamiento con litio es conveniente obtener una detallada historia del paciente, evaluar la funcin renal y recomendar que se mantenga una adecuada ingesta de lquidos, particularmente si tiene poliuria. El 70=80% del litio filtrado se reabsorbe en el tbulo proximal; le sigue el sodio, por lo que los cambios en el balance de sodio afectan la reabsorcin del litio. Con un balance negativo de sodio comienza el aumento compensatorio de su reabsorcin en el tbulo proximal, que se acompaa con un aumento de la reabsorcin del litio, con los peligros de intoxicacin que esto puede llegar a ocasionar. Las lesiones renales se caracterizan por presentar atrofia glomerular y fibrosis intersticial, que retrogradan si se suspende el litio. El tratamiento con litio est contraindicado en la insuficiencia renal aguda. Sin embargo, se puede usar en la insuficiencia renal crnica, si sta no es muy severa. Hay informes de pacientes dializados con cuadros manacos e hipomanacos, que fueron tratados con xito con una dosis de litio durante o despus de la dilisis; incluso se ha utilizado el litio para la mana secundaria al tratamiento con prednisona-azatioprina, luego del transplante renal. En un alto porcentaje de pacientes tratados con litio se produce un aumento en el volumen de excrecin de orina. Esta poliuria puede ir acompaada por nicturia, pero rara vez por incontinencia urinaria. La polidipsia (aumento de la sed) es secundaria a los cambios de la fisiologa renal. El litio inhibe la accin de la hormona atidiurtica. Al no poder actuar esta hormona se produce un mayor volumen de excrecin de orina de muy baja osmolaridad. 2. Cardiovasculares En alrededor del 15% de los pacientes tratados y dependiendo de la dosis pueden aparecer alteraciones electrocardiogrficas. Aparecen en las primeras semanas; permanecen constantes o bien desaparecen de forma espontnea. Con litemias en niveles txicos se han descripto arritmias de distinto tipo. Sus efectos cardiovasculares se asocian a cambios en el potasio intracelular, con interacciones con el metabolismo del magnesio y del calcio. Se han informado cambios reversibles en la funcin del ndulo sinusal, taquicardia sinusal, bradicardia, bloqueos aurculo-ventriculares, extrasstoles ventriculares, fibrilacin ventricular, etc. En pacientes con patologa cardiovascular hay que realizar monitoreos ms frecuentes y recordar su mayor riesgo de intoxicacin por trastornos hidroelectrolticos, dietas con bajo contenido de sodio,

diurticos asociados, etc. La contraindicacin del tratamiento con litio vara segn los autores, pero la enfermedad del ndulo sinusal sera una de ellas. 3. Tiroides La incidencia de efectos en el nivel tiroideo -ms comn en la mujer- oscila entre el 5 y el 15 % de los pacientes tratados a largo plazo. El mecanismo subyacente es la disminucin de la liberacin de hormona tiroidea (hipotiroidismo subclnico). En la mayora de los pacientes tratados, los mecanismos compensatorios son adecuados; puede existir un ligero aumento del tamao glandular. En algunos pacientes puede desarrollarse bocio. En los casos de enfermedad previa (tiroiditis, bocio, etc.) o predisposicin gentica, la glndula puede no ser capaz de compensar la disminucin de hormona circulante, desencadenndose, entonces, hipotiroidismo clnico. El litio impide la captacin de iodo por la glndula tiroides y la accin de la hormona hipofisaria tirotrofina (TSH) sobre la tiroides. Produce la disminucin de los niveles T3, T4 y aumento de la TSH y de la respuesta de la TSH a la TRH. Se cree que podra haber una relacin entre anormalidades tiroideas y cicladores rpidos. Adems de la evaluacin, previa a la instauracin del tratamiento con litio, que incluye determinacin de niveles de T3, T4, T4 libre, TSH y anticuerpos antitiroideos, se sugiere monitorear cada 6 a 12 meses los niveles de TSH. 4. Neurolgicos En el comienzo del tratamiento pueden aparecer trastornos leves como letargo, disforia y disminucin de la espontaneidad. Pero el efecto secundario caracterstico del litio es un temblor fino en las manos, que se agrava con el cansancio, la ansiedad y la cafena, y puede entorpecer la realizacin de tareas delicadas. Disminuye con el pasar del tiempo. El temblor distal es ms frecuente en pacientes con antecedentes de temblores esenciales o familiares. En caso de que el temblor persista, se pueden implementar algunas de las siguientes medidas para atenuarlo: - disminucin de la dosis, - exclusin de la cafena de la dieta, - indicar preparados de liberacin lenta, - uso de beta-bloqueantes (propanolol) en dosis de 40-1e60 mg/d administradas de forma fraccionada, ya que este tipo de temblor no responde a los antiparkinsonianos ni a los anticolinrgicos. Las estadsticas varan entre 30 y 40 % para las primeras semanas. Persiste en el 4 % de los pacientes luego de 2 aos de tratamiento. Es muy til informar al enfermo acerca de esta dificultad antes que aparezca, y aclararle la posibilidad de que el temblor remita a fin de que no abandone la medicacin ante las primeras molestias. La debilidad muscular desaparece de forma espontnea y no necesita tratamiento; se han descripto sntomas miasteniformes y el litio puede potenciar la accin de los relajantes musculares. En algunos estudios se hallaron ondas lentas en el EEG. Los sntomas de neurotoxicidad no aparecen con litemias dentro del rango teraputico; con 1,5 mEq/1 comienzan a aparecer algunos (desorientacin, somnolencia, disartria) y con 2 mEq/1 o ms el cuadro es grave (alteraciones cerebelosas, disartria, nistagmo, ataxia y convulsiones). La neurotoxicidad del litio asociado a neurolpticos fue descripta a partir de algunos casos informados en 1974. Se desconoce la causa de esta grave toxicidad, que determina destruccin neuronal y disquinesia tarda. Mas adelante se llego a la conclusin de que los sntomas atribuidos a la combinacin del litio con los neurolpticos correspondan a los picos de dosis altas de haloperidol, por lo que se sugiere que con los datos disponibles hasta el presente se puede utilizar la combinacin de litio y neurolpticos de manera segura. 5. Aumento de peso Es un ndice de la mejora clnica del enfermo. Produce aumento del apetito y de la ingesta alimentaria en especial hidrocarbonada- por causa que an se desconocen. Tambin produce una modificacin del metabolismo hidrocarbonado, que provoca una curva de tolerancia a la glucosa de tipo diabtico.

7. Dermatolgicos Sobre la piel las lesiones son espordicas y reversibles al suspender el litio. Las erupciones eritematosas, maculopapulares y acneiformes pueden aparecer en pacientes predispuestos a reacciones dermatolgicas. Se han observado reactivaciones de procesos psorisicos. El riesgo es mayor en mujeres, y durante el primer ao de tratamiento con litio. Algunas de las reacciones pueden atribuirse a los excipientes contenidos en las preparaciones con litio, y otras, a las alteraciones tiroideas. El litio se acumula en el cabello. Cerca del 42 % de pacientes tratados con litio observaron cambios en sus cabellos; las descripciones incluyen prdida del cabello, cambio de textura, color, etc. Si ello ocurriera se recomienda, luego de estudiar otras causas de prdida de cabello, observar si hay remisin espontnea antes de reducirlo o suspenderlo. 8. Gastrointestinales Algunos pacientes experimentan en las primeras semanas de recibir tratamiento con litio sntomas digestivos: nuseas, vmitos, deposiciones blandas, dolor abdominal. Ocurren en las primeras semanas de tratamiento y disminuyen con el curso del mismo o con medidas apropiadas. 9. Metabolismo mineral El litio puede reemplazar al sodio en algunos mecanismos de transporte activo, pero es extrado del interior de las clulas con menos eficacia que el sodio. En el primer da, despus de la administracin de litio se produce eliminacin aumentada de sodio en la diuresis. Del tercero al quinto da se retiene sodio. Entre los pacientes tratados con litio, se hall un aumento del potasio corporal en manacos y un descenso en depresivos. El litio aumentara los niveles sricos de magnesio. Algunos autores le asignan un efecto antimanaco, dado que actuara como regulador de numerosas enzimas en el nivel intracelular. El aumento del calcio srico se observa despus del tratamiento con litio, por aumento de la reabsorcin renal, pero sin manifestaciones clnicas. 10. En el embarazo y el recin nacido La accin teratognica del litio durante el primer trimestre de embarazo ha sido bien establecida, por lo que es necesario advertir de este tipo de riesgo a las mujeres en edad frtil, que reciben este tratamiento. Es preferible abstenerse de emplear litio durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, e indicar otros mtodos anticclicos.

Formas de Tratamiento
Antes de administrar litio, es necesaria una completa evaluacin clnica del paciente, incluyendo hemograma y el estudio de las funciones renal, tiroidea y cardaca. En el hemograma se prestar atencin a los valores basales de glbulos blancos, ya que es frecuente la aparicin de leucocitosis con la administracin crnica del litio. Para la evaluacin de la funcin renal deber descartarse patologa clnica preexistente que pueda afectar la normal eliminacin del litio. La funcin tiroidea deber ser evaluada para descartar patologa previa, ya que el litio puede producir bocio eutiroideo o hipotiroidismo clnico. La funcin cardaca se evaluara mediante un ECG para descartar trastornos de la conduccin elctrica miocrdica. Debe informarse al paciente acerca de los efectos de la dieta sobre la concentracin plasmtica del litio. El conocimiento de los hbitos alimentarios del enfermo es importante para evaluar su ingesta de sodio. Tratamiento del episodio agudo Ante un cuadro de mana agudo el litio constituye la droga de primera eleccin. La imposibilidad de realizar una psicoterapia directa ( irritabilidad, verborrea, fuga de ideas, agresividad, insomnio) y la necesidad de actuar antes de los siete das, hacen perentoria la administracin de litio con antipsicticos por va oral o parenteral. Desde el comienzo del tratamiento hasta la aparicin de los efectos clnicos transcurre un periodo de latencia variable, observndose de un 70 a 80 % de eficacia entre 10 y 14 das. Empricamente, puede comenzarse con 600 mg/ da en dos tomas y realizar una litemia a los 5 o 7 das, momento en que se alcanza el equilibrio en la distribucin. Una vez hecha la correccin de la dosis, debern monitorearse las litemias semanalmente durante el primer mes, quincenalmente durante el segundo y tercer mes,

mensualmente del cuarto al sexto mes y trimestralmente mientras se mantenga el tratamiento. Debe procurarse alcanzar valores de litemia entre 0,8 y 1,2 mEq/1. para realizar las litemias, es conveniente que la extraccin sangunea se realice 12 horas despus de la ltima toma del medicamento, momento en el cual se expresarn los valores ms bajos. Clnicamente, puede predecirse una buena respuesta al tratamiento con litio cuando existen antecedentes heredofamiliares de trastornos afectivos, menos de 4 episodios por ao con edades entre 20 y 40 aos. Tratamiento de mantenimiento o sostn Una vez que la fase aguda ha remitido, se realizar un tratamiento de mantenimiento (ausencia de sintomatologa) con litemias entre 0,6 y 1 mEq/1 durante 1-5 aos. El objetivo del tratamiento es suprimir o disminuir la frecuencia de los episodios agudos manacos o depresivos, su severidad y su duracin.

Indicaciones
1. Episodio Manaco (efecto antimanaco) El litio posee un efecto antimanaco muy efectivo y especfico, con el nico inconveniente de presentar un periodo de latencia de 7 a 14 das desde el comienzo de su accin. Por lo tanto, ante un episodio manaco severo es conveniente combinarlo con antipsicticos. 2. Trastorno Bipolar mixto, manaco o depresivo (efecto anticclico) Actualmente se distinguen los siguientes tipos de trastorno bipolar: a) Tipo I. Episodio depresivo mayor asociado a mana. b) Tipo II. Episodio depresivo mayor asociado a hipomana.. c) Ciclotimia (sntomas depresivos e hipomanacos frecuentes). d) Trastorno manaco debido a condiciones medicas generales o inducido por sustancias. Un episodio depresivo, en un paciente con antecedentes de mana o hipomana, prioriza el tratamiento con litio solo o asociado a antidepresivos. Un 20 a 30 % de los pacientes no responden al litio, sea como consecuencia de la aparicin de efectos secundarios o bien por pertenecer al grupo de los cicladores rpidos. Se llaman as a aquellos pacientes que presentan un mnimo de 4 episodios al ao de enfermedad. 3. Profilaxis de la Depresin Mayor La eficacia del litio en la prevencin de los episodios depresivos mayores oscila entre 60 y 80 %. El trmino profilaxis implica tanto la reduccin de la frecuencia a lo largo del tiempo como de la gravedad de la sintomatologa durante la crisis. 4. Depresin resistente En depresiones resistentes, la adicin de litio a los antidepresivos potencia sus efectos . En particular la asociacin a inhibidores de la recaptacin de 5-HT. 5. Trastorno esquizoafectivo Cuanto mayor es el componente afectivo, mayor es la posibilidad de obtener buenos resultados con la combinacin de antipsicticos y/o antidepresivos. 6. Trastornos fronterizos (borderlines) La asociacin ms frecuente a la personalidad de tipo borderline es el trastorno afectivo, en especial, la

distimia, la ciclotimia y la bipolaridad de tipo II; de all surge la utilidad del litio en esta patologa. 7. Agresividad e impulsividad La eficacia del litio para controlar estados de agresividad y de hipersexualidad, asociados al estado manaco, fue informada en los primeros estudios realizados pro Cade en 1949. En los ltimos aos, se publicaron numerosos trabajos sobre su utilidad en la agresividad infantil, adolescente y adulta con un retraso mental, epilepsia, psicosis crnica, lesiones cerebrales orgnicas y en delincuentes. El efecto antiagresivo estara relacionado con la accin del litio en la va serotoninrgica. Los tratamientos efectuados en prisioneros violentos (sin enfermedad manaco-depresiva ni retraso mental) demostraron la eficacia del litio para reducir el numero de incidentes en prisin que requerian acciones disciplinarias. En varios estudios realizados en pacientes con retraso mental, con episodios auto o heteroagresivos, el litio fue efectivo cuando fracasaron las benzodiazepinas o los neurolpticos. La accin antiagresiva era especfica, ya que no modificaba la hiperactividad, los niveles cognitivos ni los movimientos estereotipados. 8. Alcoholismo Distintos estudios demuestran disminucin de los efectos causados por la intoxicacin alcohlica (confusin, deseos de continuar bebiendo, trastornos percepturales y cognitivos, signos de abstinencia). Su efecto se atribuye a su accin sobre el sistema de transmisin serotoninrgico. An se necesitan mayores elementos para avalar su utilidad en el tratamiento del alcoholismo, aunque es de utilidad cuando existen desrdenes afectivos acompaantes. 9. Sndrome de tensin premenstrual El litio es de mayor utilidad cuando hay un aumento de peso premenstrual y sntomas afectivos concomitantes. 10. Granulocitopenias Dado su efecto estimulante sobre los glbulos blancos, se lo ha usado en el tratamiento de diferentes tipos de granulocitopenias.