Linfomas.

Linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin

J. Snchez de Toledo Codina
Servicio de Oncologa y Hematologa Peditrica. Hospital Universitario Materno Infantil Vall dHebron. Barcelona

Resumen

Palabras clave

Si bien el cncer infantil representa tan slo el 2% de los procesos neoplsicos que afectan a la poblacin en general es, a pesar de los notables avances conseguidos en cuanto a supervivencia, la segunda causa de mortalidad infantil en los pases desarrollados. Segn datos del Registro Nacional de Tumores Infantiles, la incidencia anual de cncer infantil en Espaa es de 142 nuevos casos por milln de nios en edades comprendidas entre los 0 y 15 aos y los linfomas representan el 15%. Actualmente, la supervivencia global es superior al 90% para el linfoma de Hodgkin y del 80% para los linfomas no Hodgkin (LNH). Linfoma de Hodgkin; Linfoma no Hodgkin; Efectos secundarios.

Abstract

Key words

LYMPHOMA. HODGKINS LYMPHOMA AND NON-HODGKINS LYMPHOMA While childhood cancer accounts for only 2% of neoplastic process affecting the general population is, despite the considerable progress made with regard to survival, the second leading cause of infant mortality in developed countries. According to data from the Spanish National Registry of Pediatric Tumours , the annual incidence of childhood cancer in Spain is 142 new cases per million children aged between 0 and 15 years and lymphomas account for 15%. Currently, overall survival was greater than 90% for Hodgkin's lymphoma and 80% for nonHodgkin's lymphomas (NHL). Hodgkins Lymphoma; non-Hodgkins Lymphoma; Late effects.

Pediatr Integral 2008;XII(6):563-572.

Los linfomas son un grupo heterogneo de neoplasias que afectan a las clulas y rganos del sistema inmune, compuesto ste por una red celular cuya misin es reconocer clulas propias y extraas. Los linfomas son la tercera neoplasia en orden de frecuencia en la edad peditrica y adolescencia, tras la leucemia y los tumores del Sistema Nervioso Central. En Espaa, segn datos del Registro Nacional de Tumores Infantiles (RNTI-SEHOP), representan el 14% de todos los diagnsticos de cncer en la infancia. La supervivencia global es superior al 90% para el linfoma de Hodgkin (Fig. 1) y del 80 % para los linfomas no Hodgkin (LNH). LINFOMA DE HODGKIN Introduccin

de los casos una proliferacin clonal de clulas B, se considera ms adecuada la denominacin de Linfoma de Hodgkin (LH). Los linfomas son neoplasias que se desarrollan en el sistema linfoide y dado que el mismo est presente prcticamente en todo el organismo, el LH puede desarrollarse en cualquier rgano o sistema.
Thomas Hodgkin, en 1832, realiz la descripcin anatmica de la enfermedad; Sternberg, en 1898 y de forma ms precisa Reed en 1902, identificaron la clula gigante multinucleada caracterstica de la enfermedad, conocida como clula de Reed-Sternberg (CRS). El carcter maligno de la enfermedad fue aceptado en 1967 cuando Seif y Spriggs confirmaron el origen clonal de las clulas malignas. A lo largo del siglo XX, los avances en el diagnstico y tratamiento contribuyeron de forma decisiva en el manejo y pronstico de esta enfermedad.

Patologa

El linfoma de Hodgkin se caracteriza por la presencia de escasas clulas clonales tumorales en un ambiente de clulas inflamatorias.
El linfoma de Hodgkin se caracteriza por la presencia de un infiltrado linfoctico pleomrfico con presencia de clulas multinucleadas de Reed-Sternberg (Fig. 2), la clula monoclonal caracterstica de la enfermedad. De todas las clulas presentes en el tejido afecto de LH, slo un 2% son clulas de Reed-Sternberg, el resto son linfocitos, macrfagos, granulocitos y eosinfilos. Trabajos recientes indican que las CRS son clonas de origen B, presentadoras de antgenos, que se originan en los centros germinales linfoides, las cuales secretan potentes citoquinas responsables de los denominados sntomas B de la enfermedad, a la vez que promueven el crecimiento y contribuyen a

Dado que hoy se sabe que, la enfermedad de Hodgkin es en la mayora

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FIGURA 1. Linfoma de Hodgkin. Supervivencia a 5 aos por cohortes de fecha de diagnstico en aos. Perodo 1980-2000 (nmero de casos analizados = 487) RNTI-SEHOP

1,00 0,90 0,80 0,70 Supervivencia 0,60 0,50 0,40 0,30 0,20 0,10 0,00 1 2 Cohortes 97-00 93-96 89-92 85-88 80-84 3 % supervivencia 91 (85-95) 93 (87/97) 95 (88/98) 97 (87/99) 83 (71/90) 4 5

Tiempo de supervivencia en aos

FIGURA 2. Clula de Reed-Sternberg: clula diagnstica de linfoma de Hodgkin que muestra caractersticamente tamao grande, citoplasma abundante, membrana nuclear intensamente pigmentada y ncleo bilobulado con dos nuclolos prominentes. H/E 1000X 10 aos y en el subtipo histolgico de celularidad mixta, el cual no es el ms frecuente en nuestro medio, en donde predomina el tipo escleroso nodular. Otros estudios sugieren tambin la susceptibilidad gentica del linfoma de Hodgkin. Frecuencia

TABLA I. Linfoma de Hodgkin

Clasificacin WHO Linfoma Hodgkin nodular de predominio linfocitario Hodgkin clsico Escleroso nodular Celularidad mixta Predominio linfocitario Deplecin linfocitaria

evadir la vigilancia inmunolgica. La CRS produce al menos doce citoquinas, incluyendo: interleuquina-1, interleuquina-6 y factor de necrosis tumoral, cualquiera de las cuales podra ser responsable de los sntomas B del linfoma de Hodgkin. La World Health Organization Classification of Neoplastic Diseases of the Haematopoetic and Lymphoid Tissues (WHO Classification) contempla dos tipos de LH: a) linfoma de Hodgkin nodular de predominio linfocitario; y b) linfoma de Hodgkin clsico, el cual se divide en cuatro subtipos: predominio linfocitario, celularidad mixta, deplecin linfocitaria y escleroso nodular (Tabla I). Dos tercios de los pacientes peditricos afectos de LH presentan el subtipo escleroso nodular. Linfoma de Hodgkin y virus de Epstein-Barr (VEB)

El VEB probablemente sea un agente patognico en un subgrupo del linfoma de Hodgkin, aunque no un factor necesario para el desarrollo del mismo.
El VEB fue descubierto hace ms de cuarenta aos por microscopia electrnica en cultivos celulares de linfoma de Bur-

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kitt por Epstein, Achong y Barr. En 1968, se demostr que era el agente etiolgico de la mononucleosis infecciosa. En 1970, se detect ADN del VEB en tejidos de pacientes afectos de carcinoma nasofarngeo. En la dcada de los ochenta, el VEB se encontr asociado con linfoma no Hodgkin. Posteriormente, se ha detectado ADN del VEB en linfomas de clulas T y linfomas de Hodgkin. El VEB ha sido involucrado en la patognesis del LH. De ello existen evidencias indirectas basadas en datos epidemiolgicos relativos al patrn de presentacin bimodal, el cual sugiere una exposicin tarda a una infeccin comn, o bien en los picos de incidencia con relacin al nivel socioeconmico, en la presencia de datos serolgicos como los valores elevados de anticuerpos especficos o en el riesgo tras mononucleosis infecciosa. No est definido si los datos serolgicos son reflejo del papel patognico del virus o consecuencia de un defecto inmunitario al que sigue la reactivacin de la infeccin por el VEB. Con posterioridad, se han obtenido evidencias directas de la asociacin de LH y VEB, tales como la presencia en tejido tumoral de ADN del VEB y de ARN mensajero (ARNm) en las CRS. En los casos con VEB positivo, la infeccin de las CRS ocurre antes de la expansin clonal y parece que el virus sera necesario para el mantenimiento y progresin de la enfermedad. La asociacin de LH y VEB se da con mayor frecuencia en pases subdesarrollados, en varones y pacientes peditricos menores de

Se trata de una enfermedad rara en la infancia, de ello la importancia de incluir al LH en el diagnstico diferencial de las adenomegalias.
La incidencia del LH es de 10 nuevos casos anuales por milln de nios de edad inferior a los 15 aos. Es ms frecuente en nios que en nias en una proporcin 3:1. El riesgo de desarrollar un LH se halla incrementado en 2-4 veces en pacientes con antecedente de mononucleosis infecciosa por VEB. En los pases desarrollados existe una distribucin bimodal en relacin con la edad de presentacin, un primer pico entre los 25 y 30 aos de edad y un segundo constante a los 75 aos de edad. Este patrn, que es similar al observado en la poliomielitis hace ms de cincuenta aos, ha sugerido la presencia de un agente infeccioso en su etiologa. En los pacientes menores de 40 aos, se ha descrito un patrn estacional de presentacin de la enfermedad, con un pico mximo de incidencia en el mes de marzo. Clnica

La evaluacin clnica precisa de una correcta anamnesis y examen fsico con

especial atencin del sistema linfoide. Adenomegalias laterocervicales bajas o supraclaviculares han de ser objeto de biopsia.
El paciente puede hallarse asintomtico o presentar fiebre inexplicada superior a los 38, prdida de peso superior al 10% en los ltimos seis meses y sudoracin nocturna, considerndose entonces como presencia de sntomas B. La presencia de sntomas B puede ocurrir en un 20-40% de los casos. Puede presentarse prurito; si bien, ste no se considera como sntoma B. Trastornos de la inmunidad pueden acompaar a la enfermedad. La forma de presentacin ms frecuente es la aparicin de adenomegalias no dolorosas, de consistencia gomosa y habitualmente de crecimiento lento a nivel laterocervical bajo o supraclavicular. Cuando existe enfermedad mediastnica, puede existir tos persistente y, raramente, cuadro de dificultad respiratoria por compresin de la va area o sndrome de vena cava superior. La enfermedad infradiafragmtica no es frecuente en los nios. Puede existir esplenomegalia o hepatomegalia. Los hallazgos de laboratorio suelen ser inespecficos. La velocidad de sedimentacin globular aunque inespecfica puede hallarse elevada, al igual que los niveles sricos de cobre. El estudio de la mdula sea est indicado ante la presencia de sntomas sistmicos o en los estadios III y IV de la enfermedad. Diagnstico diferencial El linfoma de Hodgkin debe diferenciarse de procesos que cursan con adenomegalias, tales como otros tipos de linfomas o enfermedades infecciosas, como infecciones por micobacterias, toxoplasmosis, enfermedad del araazo de gato u otras. Diagnstico

sin, y el segundo el correcto estadiaje (conocer de forma precisa la extensin tumoral), lo cual nos llevar a definir el tratamiento ms adecuado. La biopsia de la lesin ha de aportar tejido suficiente, que permita al anatomo-patlogo establecer el diagnstico y el subgrupo histolgico. Para conocer el estadio, son necesarias: la exploracin fsica y diversos exmenes de imagen. Dado que dos tercios de los nios presentan enfermedad intratorcica, con afectacin del mediastino anterosuperior y de los ganglios paratraqueales y traqueobronquiales, la radiografa simple (Fig. 3) y la TAC son de indudable valor. La afectacin mediastnica se asocia con la forma escleroso nodular. La afectacin pulmonar es rara al igual que los derrames pleurales. La resonancia magntica complementa la ecografa en la exploracin abdominal. La gammagrafa con Galio-67 es til en la localizacin de la enfermedad; si bien, puede presentar falsos positivos y negativos, siendo actualmente sustituida por el PET-TAC. La tomografa por emisin de positrones con 18F-FDG (PET) concomitante con la tomografa computarizada (PET-TAC) se ha incorporado al diagnstico, estadiaje, valoracin de la respuesta al tratamiento y seguimiento de los tumores malignos, especialmente linfomas y sarcomas. Se ha comprobado que la persistencia de captacin de FDG despus de 1 o varios ciclos de quimioterapia indica mal pronstico, siendo adems un factor predictivo de recidiva tumoral (Fig. 4). La PET/TAC sustituye la gammagrafa con Galio-67. Estadio. Clasificacin de Ann Arbor (Tabla II) Tratamiento

FIGURA 3. Radiografa de trax que muestra masa mediastnica en un nio con linfoma de Hodgkin tipo escleroso nodular

Actualmente, el tratamiento comporta una supervivencia entre el 85 y el 95%, y una menor incidencia de efectos secundarios.
En la actualidad, ms del 90% de los nios diagnosticados de LH obtienen la remisin completa y una supervivencia prolongada. Durante aos, el tratamiento del LH en el nio se bas en el concepto teraputico del adulto, laparotoma para el estadiaje y eventual esplenectoma, lo cual condicionaba elevada morbilidad, y dosis

El diagnstico de linfoma de Hodgkin requiere de biopsia amplia que aporte material suficiente. La biopsia por aguja fina puede inducir a error.
En el proceso diagnstico del LH, existen dos objetivos fundamentales, el primero es el diagnstico de certeza, para lo cual es necesaria la biopsia de la le-

estndar de radioterapia (3.600-4.000 cGy) con irradiacin de campos tipo mantel o Y invertida, motivo de anomalas cosmticas y esquelticas en los nios prepuberales y con el tiempo causa de la aparicin de problemas orgnicos y riesgo de segundas neoplasias, en concreto de tiroides y mama. Las combinaciones poliquimioterpicas aparecidas en 1964, MOPP (mechloretamina, vincristina, procarbazina y prednisona) y 1974, ABVD (doxorubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina), permitieron en el nio un enfoque teraputico dirigido a conseguir una alta tasa de supervivencia y una disminucin de la morbilidad. El estudio de Donaldsson en Stanford fue el primero en demostrar que el tratamiento combinado con MOPP y dosis bajas de irradiacin en el campo afecto era eficaz y se asociaba a menor incidencia de efectos secundarios. La terapia combinada unida a la progresiva aparicin de nuevos mtodos diagnsticos (TAC, resonancia magntica, gammagrafa con Galio) permiti obviar los estadiajes quirrgicos y la prctica de la esplenectoma. Actualmente, los nios reciben combinaciones de quimioterapia con irradiacin a dosis baja (1.500-2.000 cGy) slo de las zonas inicialmente afectadas. Se investiga la posibilidad de poder obviar la irradiacin, sobre la base de la eficacia de los regmenes poliquimioterpicos. La recada del LH en el nio es un grave problema, y su tratamiento se halla en funcin del tratamiento inicial efectuado. Se halla bajo investigacin la eficacia del trasplante autlogo y alognico de progenitores hematopoyticos, siendo los resultados alentadores cuando el procedimiento se lleva a cabo en segunda remisin completa.

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FIGURA 4. 18F-FDG PET/TAC. Este equipo hbrido permite la interpretacin conjunta de imgenes anatmicas y metablicas. Muestra una sensibilidad del 92% y una especificidad del 78% en el diagnstico de enfermedades malignas en el nio. Estudio de linfoma de Hodgkin que muestra enfermedad torcica, mediastnica y abdominal con afectacin del bazo

TABLA II. Estadiaje. Ann Arbor

I. Una nica regin nodal o un nico rgano extralinftico (IE) II. 2 o > regiones nodales en el mismo lado del diafragma o afectacin localizada de un nico rgano extralinftico y 2 o > ganglios en el mismo lado del diafragma (IIE) III. Ganglios en ambos lados del diafragma que pueden afectar tambin al bazo (IIIS) u otro rgano extralinftico (IIIE) o ambos (IIIES) IV. Afectacin difusa o diseminada de distintos rganos extralinfticos

Efectos tardos

El control de los supervivientes debe basarse en la esfera hormonal, la funcin cardiaca, la esterilidad y la aparicin de segundas neoplasias (Tabla III).
La calidad de vida durante y despus del tratamiento es un aspecto importante. Uno de los efectos tardos del tratamiento del LH, fundamentalmente en el varn, es la esterilidad, condicionada por la toxicidad testicular de algunos de los frmacos utilizados en su tratamiento. Los nios deben ser estudiados en su desarrollo sexual para valorar la criopreservacin de semen previa al inicio del tratamiento. En nias y adolescentes afectas de LH, las opciones actuales de preservar la fertilidad son la criopreservacin de tejido ovrico y la ovariopexia cuando es necesaria la irradiacin plvica. Otras opciones experimentales son la aspiracin de ovocitos, su maduracin in vitro y su posterior criopreservacin. Otra aproximacin en estudio es la utilizacin de anlogos de las gonadotropinas (GnRHa) durante el tratamiento, para prevenir el dao ovrico. Es importante, en varones, el

TABLA III. Complicaciones del tratamiento del linfoma de Hodgkin

Moderadas Hipotiroidismo Alteracin de la funcin inmune Graves Miocardiopata Esterilidad Alteraciones seas y de partes blandas Infecciones virales Problemas psicosociales Muy graves Segundas neoplasias Sepsis/meningitis

estudio del espermiograma y la determinacin de gonadotropinas, FSH y LH, y testosterona para el diagnstico de insuficiencia testicular; y en mujeres jvenes, la determinacin de FSH, LH y estradiol junto con ecografa ovrica para el diagnstico del fallo ovrico. La prevencin del desarrollo de miocardiopata se basa en la utilizacin de regmenes combinados de quimioterapia con dosis reducidas de radioterapia sobre mediastino o que incluso permitan obviar la misma y en el desarrollo de regmenes sin la utilizacin de antraciclnicos o con dosis acumulativas reducidas de los mismos. Segundas neoplasias, como la leucemia aguda no linfoblstica o linfoma no Hodgkin, se han asociado a la utilizacin de agentes quimioterpicos alquilantes, y tumores slidos, como los sarcomas o carcinomas de mama, se han relacionado con la irradiacin. El carcinoma de mama es la segunda neoplasia slida ms frecuente en nias irradiadas y el riesgo se relaciona con la edad superior a 10 aos en el momento de la irradiacin y con la dosis de radioterapia administrada. Las mujeres que recibieron radioterapia tipo mantel deben ser controladas con mamografas de forma temprana o estudios de RM. Es de destacar que, si bien el riesgo de aparicin de neoplasias epiteliales, como el cncer de mama, se mantiene ms all de veinticinco aos despus del tratamiento, el tiempo medio de desarrollo de sndromes mielodisplsicos y leucemia se sita alrededor de los cuatro aos y ningn caso se ha descrito ms all de los 14 aos de seguimiento, sugiriendo una limitacin biolgica en el riesgo. Se han desarrollado regmenes de quimioterapia, los cuales limitan los agentes alquilantes, las mostazas nitrogenadas y las antraciclinas, con la finalidad de disminuir el riesgo de efectos secundarios. En el desarrollo de futuros tratamientos para el LH, debe conseguirse el objetivo de obtener la curacin con la mnima morbilidad y procurar por la calidad de vida del nio.

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Los nios sometidos a esplenectoma o a irradiacin teraputica del bazo se hallan en riesgo de desarrollar sepsis o meningitis por grmenes encapsulados, entre los que se incluye el neumococo. Son necesarias la vacunacin antineumoccica, antihaemofillus y anti-

meningococo y el tratamiento profilctico con penicilina. Los nios con antecedente de linfoma de Hodgkin presentan mayor incidencia de herpes zoster.
LINFOMA NO HODGKIN Introduccin

enfermedad. La etiologa de la mayora de LNH en la infancia es desconocida. Clasificacin

Linfoma de Burkitt Linfoma linfoblstico Linfoma anaplsico de clulas grandes Linfoma difuso de clulas B grandes

El linfoma no Hodgkin (LNH) en el nio engloba un grupo heterogneo de neoplasias linfoides; todos los linfomas malignos no clasificados como linfoma de Hodgkin, con caractersticas especficas a nivel molecular, celular y clnico con relacin al adulto. Es el resultado de una proliferacin clonal incontrolada de precursores linfoides inmaduros.
Poblacin de riesgo

En la infancia, predominan el linfoma de Burkitt (LB) , el linfoma linfoblstico de precursores B o clulas T (LL) y el linfoma anaplsico de clulas grandes (ALCL); mientras que, el linfoma difuso de clulas B grandes (DLBCL) incrementa su incidencia con la edad (Tabla IV).
Tras las clasificaciones de Rappaport y de Lukes-Collins, basadas en la citomorfologa y confusas para los clnicos, en 1982, el National Cancer Institute auspici una clasificacin de los linfomas no Hodgkin (Working Formulation) que permitiera estudios comparativos entre grupos; en el nio, los LNH correspondan a formas difusas de alto grado y se dividan en tres subgrupos principales: linfoblsticos, de clulas pequeas no hendidas y linfomas de clulas grandes. La clasificacin de Kiel complement la Working Formulation, identificando subgrupos de linfomas de clulas grandes (Ki-1). Actualmente, los diferentes subtipos histolgicos se basan en la World Health Organization Classification of Neoplastic Diseases of the Haematopoetic and Lymphoid Tissues (WHO Classification). En la infancia, predominan el linfoma de Burkitt (LB) (Fig. 5), el linfoma linfoblstico de precursores B o de clulas T (LL) (Fig. 6) y el linfoma anaplsico de clulas grandes (ALCL); mientras que, el linfoma difuso de clulas B grandes (DLBCL) incrementa su incidencia con la edad. Los subtipos histolgicos en el nio muestran especificidades biolgicas y clnicas que condicionan su tratamiento. Posiblemente, las mayores diferencias estn en su diferente cintica celular y su predisposicin a la invasin de la mdula sea y el SNC, ms frecuente en LL y LB. Clnica

TABLA IV. Linfoma no Hodgkin en la infancia. WHO 1997

Los nios afectos de sndromes de inmunodeficiencia congnita, adquirida o en tratamiento inmunosupresor, tienen mayor riesgo de desarrollar LNH.
Existe poblacin peditrica de riesgo en cuanto a desarrollar LNH, la cual incluye a pacientes con: sndromes de inmunodeficiencia congnita (ataxia-telangiectasia, sndrome de Wiskott-Aldrich y sndrome linfoproliferativo ligado a cromosoma X), sndromes de inmunodeficiencia adquirida y aquellos que se hallan bajo tratamiento inmunosupresor en razn de ser receptores de rganos o haber sido sometidos a trasplante de progenitores hematopoyticos. Posiblemente, el riesgo incrementado se encuentra relacionado con una deficiente funcin de las clulas T. Los casos de LNH con relacin a estas poblaciones de riesgo explican slo una pequea proporcin del total de LNH. El linfoma de Burkitt que ocurre en frica ecuatorial se asocia a Plasmodium falciparum y en el 90% de los casos al VEB. Se cree que la malaria es responsable de la disfuncin de las clulas T en el control de la proliferacin de las clulas B estimuladas por el VEB y, basndose en esto, se ha sugerido el posible papel del VEB en la patognesis. En los pases desarrollados, tan slo un 20% de los linfomas de Burkitt presentan asociacin con VEB. El virus de Epstein-Barr parece estar implicado en algunos casos de LNH, aunque por s mismo no parece ser la causa de la

Los nios habitualmente presentan afectacin extranodal, afectando abdomen, mediastino o la regin de cabeza y cuello.
La presentacin clnica viene condicionada por el subtipo histolgico, el estadio de la enfermedad y la localizacin

primaria. Los sntomas iniciales pueden ser tos, dolor abdominal, vmitos y adenomegalias. El LL suele ocasionar masa mediastnica y derrame pleural que puede condicionar dificultad respiratoria. Los nios con tumor mediastnico anterior presentan linfoma linfoblstico de clulas T; se caracterizan por diseminacin temprana a la mdula sea con posibilidad de leucemizacin, lo cual los hace indistinguibles de la leucemia linfoblstica aguda de clulas T, as como diseminacin a meninges y testes. La presentacin abdominal se corresponde con el linfoma de Burkitt, linfoma de clulas B. Los linfomas anaplsicos de clulas grandes (ALCL) puede afectar a piel y cursar con sntomas sistmicos prdida de peso y fiebre al igual que el linfoma de Hodgkin. Como consecuencia del alto ndice de proliferacin celular, la mayora de los nios presentan al diagnstico enfermedad localizada avanzada y metastsica. La presencia de parlisis de pares craneales o pleocitosis en el lquido cefalorraqudeo sugiere diseminacin al sistema nervioso central. La presencia de pancitopenia sugiere la afectacin de la mdula sea. El linfoma de Burkitt (LB) endmico afecta predominantemente a la mandbula en nios pequeos y tambin a la rbita, regin paraespinal y abdomen; en cambio, el LB espordico afecta al abdomen o a la regin de cabeza y cuello y su diagnstico va precedido de dolor abdominal secundario a crisis suboclusivas motivadas por la invaginacin provocada por la masa tumoral, pudiendo presentar tambin hemorragia intestinal. La afectacin de la mdula sea es ms frecuente en las formas espordicas y en cambio la del sistema nervioso central en las endmicas. Los linfomas anaplsicos de clulas grandes puede afectar a mediastino, abdomen y tambin hueso, piel y partes blandas. Diagnstico

Cualquier procedimiento diagnstico invasivo debe ser pospuesto en pa-

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FIGURA 5. Linfoma de Burkitt: proliferacin de clulas linfoides de tamao intermedio que dejan entre ellas espacios claros ocupados por macrfagos fagocitando detritus celulares (patrn morfolgico en cielo estrellado). H/E 100X
Clasificacin WHO
Linfoma de Burkitt

FIGURA 6. Linfoma linfoblstico clulas T: poblacin celular de estirpe linfoide de pequeo tamao con ncleos picnticos o algo ms claros e irregulares de aspecto blstico con presencia de algn nuclolo prominente. H/E 250X
Citogentica
t(8;14) (q24;q32) t(2;8) (p11;q24) t(8;22) (q24;q11) bcl-2 i bcl-6 en el adulto t(1;14) (p34;q11) t(11;14) (p13;q11) t(2;5) (p23;q35) NPM-ALK

nostico. Los estudios de laboratorio han de incluir: hemograma, serologas, electrolitos, c. rico, calcio, fsforo y LDH, funcionalismo renal y heptico. Examen de LCR y de mdula sea. Definir el estadio de la enfermedad comporta poder estratificar la intensidad y duracin del tratamiento en funcin del riesgo. En Estados Unidos, tradicionalmente se ha utilizado la clasificacin de St. Jude. En Europa, los estudios franceses (LMB) y los Berlin-Frankfurt-Mnster (BFM) han clasificado en grupos teniendo en cuenta la resectabilidad del tumor, la masa tumoral y la afectacin del sistema nervioso central (Tabla VI). Tratamiento El incremento en las tasas de supervivencia en los LNH ha sido consecuencia del desarrollo de regmenes de poliquimioterapia (LSA2-L2 modificado y Berlin-FranKfurt-Mnster (BFM) para linfomas linfoblsticos, y SFOP/LMB 89, FAB/LMB96, BFM-NHL y POG total para linfomas B) y su valoracin a travs de grupos cooperativos. Actualmente, el tratamiento de los LNH toma en consideracin el subtipo histolgico y el estadio o grupo de la enfermedad. El tratamiento sistmico es fundamental, dado el rpido crecimiento y la pronta diseminacin metastsica de los LNH. El papel de la ciruga ha quedado limitado a situaciones muy especficas, en las cuales es posible la reseccin completa tumoral, caso por ejemplo de presentaciones intestinales localizadas. Los regmenes de poliquimioterapia son diseados en funcin de la actividad antitumoral de los frmacos, procurando un efecto sinrgico y no sumando toxicidades. Un aspecto importante es la prevencin de la diseminacin tumoral al sistema nervioso central (SNC) mediante el tratamiento profilctico intratecal y la utilizacin de altas dosis de quimioterapia sistmica. Si al diagnstico existe afectacin del SNC, el tratamiento intratecal ms agresivo se complementa con radioterapia craneoespinal. Los estadios iniciales son curables con tratamientos prcticamente exentos de toxicidad y los futuros esfuerzos deben dirigirse hacia los pacientes con enfermedad avanzada al diagnstico y, en especial, a los afectados de LNH linfoblsticos. Los nios con linfomas linfoblsticos, localizados habitualmente en mediastino

TABLA V. Caracteristicas inmunofenotpicas y citogenticas de los linfomas no Hodgkin

Immunofenotipo
Clula B madura CD19, CD20, CD22 Clula B Clula pre-T, CD7 Clula pre-B, CD10, CD19, CD22, HLA-DR C30+ (Ki-1+) Clula T o nula Clula T

Linfoma B difuso de clulas grandes Linfoma linfoblstico, de clula T o pre-B Linfoma anaplsico de clulas grandes

TABLA VI. Grupos FAB/LMB 96. Clasificacin por grupos de riesgo de los linfomas no Hodgkin

Grupo Definicin
A B Estadio I resecado Estadio II abdominal Estadio I no resecado Estadio II no abdominal, III y IV 25% blastos en mdula sea SNC negativo > 25% blastos en mdula sea y/o SNC+

cientes con sndrome de cava superior o distrs respiratorio secundario a masa mediastnica.
La presentacin clnica sugiere la mayora de las veces el diagnstico de LNH. El correcto diagnstico es fundamental para establecer el adecuado tratamiento adaptado al subtipo histolgico. Dado el rpido crecimiento del LNH, el diagnstico debe hacerse con prontitud y sin poner en riesgo al nio. Cualquier procedimiento diagnstico invasivo debe ser pospuesto en pacientes con sndrome de cava superior o distrs respiratorio secun-

dario a masa mediastnica. Si el nio est inestable, el diagnstico puede llevarse a cabo por puncin biopsia con aguja fina o estudio de efusiones pleurales, peritoneales o de la mdula sea. La confirmacin histolgica es imprescindible, salvo en circunstancias excepcionales, y debe obtenerse tejido mediante biopsia, aspiracin con aguja fina o examen citolgico de fluidos corporales (derrame pleural, lquido asctico). El tejido obtenido en la biopsia ha de permitir los estudios morfolgicos, inmunofenotpicos, citogneticos y moleculares (Tabla V).

Existen tres subgrupos principales de LNH en el nio, son: el linfoma linfoblstico de precursores B (preB-LL) y de clulas T (T-LL), el linfoma de clulas B (B-LNH) y el linfoma anaplsico de clulas grandes (ALCL).

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Estadio y factores pronsticos El correcto estadiaje de la enfermedad es fundamental para definir el tratamiento, su intensidad y duracin, y tambin el pro-

y con marcadores T, deben ser tratados con regmenes similares a los diseados para la leucemia linfoblstica aguda de alto riesgo de clulas T. Dado que en este grupo el riesgo de recidiva se extiende mas all de los dos aos, la duracin del tratamiento debe ser de dieciocho a veinticuatro meses. Los nios afectos de linfoma de Burkitt en estadios avanzados se benefician de regmenes intensivos de poliquimioterapia de corta duracin. stos incorporan altas dosis de ciclofosfamida y metotrexate, junto a antraciclinas y arabinsido de citosina. Dado que el riesgo de recidiva en SNC es elevado, es necesaria la profilaxis intratecal. La duracin del tratamiento es de seis meses, dado que las recidivas ms alla del ao son raras y el tratamiento de mantenimiento no se ha demostrado necesario. La quimioterapia intensiva con trasplante autlogo de progenitores hemopoyticos o alognico, si existe donante compatible, son opciones teraputicas que deben considerarse en caso de recada. Actualmente, est por definir el papel que anticuerpos monoclonales especificos anti-clulas B tienen en los pacientes que recaen. A pesar de los avances en el tratamiento de los LNH, con supervivencias libres de enfermedad que alcanzan el 91% en los linfomas de Burkitt y ms del 80% en los linfoblsticos, el tratamiento condiciona efectos secundarios, entre los que se incluyen toxicidades diversas y segundas neoplasias, como la leucemia aguda no linfoblstica relacionada con el uso de epipodofilotoxinas. El desarrollo de tratamientos efectivos pero menos txicos es un notable reto. Es importante profundizar en el conocimiento de los factores clnicos o biolgicos que predigan los fallos teraputicos y, por lo tanto, definir los subgrupos de pacientes que requieren tratamientos ms agresivos o nuevas aproximaciones teraputicas. Los pacientes peditricos afectados de cncer deben ser tratados en Unidades de Oncologa y Hematologa Peditricas, basndose en protocolos cooperativos tanto de mbito nacional como internacional. En Espaa, la Sociedad Espaola de Hematologa y Oncologa Peditrica (SEHOP) ha consolidado grupos de trabajo con amplia experiencia en el tratamiento de los procesos linfoproliferativos.

Sndrome de lisis tumoral

El sndrome de lisis tumoral es una emergencia mdica y puede poner en peligro la vida del paciente.
El sndrome de lisis tumoral es una urgencia metablica definida por la presencia de alteraciones electrolticas acompaadas o no de insuficiencia renal aguda. El sndrome puede estar presente al diagnstico de procesos neoplsicos con alta tasa de crecimiento, como son los linfomas no Hodgkin o la leucemia linfoblstica aguda, o instaurarse con el inicio del tratamiento. La destruccin tumoral conlleva la liberacin de productos que superan la capacidad de excrecin renal de los mismos. El tratamiento se basa en dos premisas fundamentales, la prevencin de la nefropata rica y la correccin de la acidosis metablica y de las alteraciones electrolticas. Annemans define el sndrome como al menos dos de las siguientes alteraciones: incremento de la creatinina srica en dos veces el valor normal, cido rico srico > 7 mg/dl, fsforo srico > 3 mmol/L, potasio srico > 6 mmol/L, calcio srico < 2 mmol/L o producto calcio fsforo > 5. El manejo actual incluye la hiperhidratacin, la correccin de las alteraciones metablicas y el incremento en la eliminacin del c. rico. La enzima uratooxidasa convierte el cido rico en alantona, la cual es ms soluble, disminuyendo por tanto los niveles sricos. Una forma recombinante de la uratooxidasa, la rasburicasa, es muy efectiva como uricoltico. La rasburicasa, a dosis de 0,20 mg/kg/da por cinco das, produce un descenso espectacular de las concentraciones de cido rico. TRASTORNOS LINFOPROLIFERATIVOS POSTRASPLANTE (PTLD)

mente mayor en nios que en adultos receptores de trasplantes; ya que, los nios son a menudo VEB-seronegativos y pueden desarrollar infeccin primaria por VEB despus del trasplante. Se cree que es el resultado de la deficiencia de clulas T citotxicas, que permiten el desarrollo de clulas B transformadas por el EBV. Los PTLD difieren notablemente del linfoma no Hodgkin (LNH) en inmunocompetentes, en trminos de evolucin clnica, hallazgos patolgicos y tratamiento. Se puede observar todo el espectro morfolgico de la diferenciacin de clulas B, desde la hiperplasia reactiva inespecfica a linfoma de clulas grandes. No hay un tratamiento estndar para PTLD. El primer paso es la reduccin en la inmunosupresin e iniciar tratamiento antiviral. Recientemente, otros tratamientos, como los anticuerpos monoclonales anti-CD20, han sido propuestos. La quimioterapia sigue siendo un valioso tratamiento para pacientes que no responden a la reduccin de la inmunosupresin. Perspectivas futuras Las clasificaciones actuales, las cuales toman en consideracin aspectos morfolgicos, histologa, inmunofenotipo, citogentica, reordenamientos moleculares y otros aspectos biolgicos, permitirn un tratamiento ms racional. Los nios afectos de linfomas localizados pueden ser curados con mnima yatrogenia. El trasplante alognico de progenitores hematopoyticos se ha mostrado eficaz tanto en el linfoma anaplsico de clulas grandes refractario como en el linfoma linfoblstico de clulas T en recada. Los anticuerpos monoclonales son una nueva opcin teraputica, el rituximab (anti-CD20) concomitante con quimioterapia tipo CHOP se ha mostrado eficaz en LNH del adulto, bcl-6 negativo; sin embargo, la mayora de los linfomas B en el nio son bcl positivos. Los efectos de rituximab en la infancia son objeto de investigacin. El antgeno CD30 expresado por los linfomas anaplsicos de clulas grandes puede ser una nueva diana para la inmunoterapia. Una nueva generacin de anlogos de los nuclesidos de purina y purina inhibidores de la nuclesido fosforilasa ampliarn el espectro de la quimioterapia, especialmente para los tumores de clulas T.

PTLD es una complicacin grave de la inmunosupresin en los receptores de trasplante de rganos slidos.
La prevencin del rechazo de rganos requiere de inmunosupresin a largo plazo, que condiciona deplecin de clulas T y, por tanto, un aumento del riesgo tanto de infecciones como de enfermedades neoplsicas. Se asocian con infeccin por el virus de Epstein-Barr (VEB). La incidencia de PTLD es significativa-

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BIBLIOGRAFA
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Caso clnico
Nia de 12 aos de edad, que acude a Urgencias por presentar la aparicin de una tumoracin en el tercio medio del borde posterior del esternocleidomastoideo izquierdo. En el ltimo mes, ha perdido 3 kg de peso y presenta una tos no productiva que le molesta especialmente por las noches. Desde hace dos das ha notado que las venas de la parte derecha del cuello y trax estn muy ingurgitadas. Se le practic una analtica sangunea con hemograma y bioqumica, que fueron normales con excepcin de valor elevado de lactodeshidrogenasa y de c. urico. La radio570

grafa de trax muestra un ensanchamiento mediastnico y discreto derrame pleural derecho. La nia ingresa en la sala de oncohematologa, donde se lleva a cabo todo el proceso de acogida de ella y su familia. Se instaura profilaxis de sndrome de lisis tumoral con hidratacin y administracin de rasburicasa. Se realiza una puncin con aguja fina, que permite obtener un citocentrifugado que nos informa como LL de progenitores T. Para completar el estudio de extensin, se realiza un aspirado de mdula sea y una puncin lumbar, que son normales. El PET/TC muestra reas de aumento del metabolismo en la zona cervical izquierda, en el mediastino y en el derrame pleural.

Se trata de una nia de 12 aos de edad afecta de linfoma linfoblstico de precursores T, estadio II. Tras colocarse un acceso venoso subcutneo permanente, se inicia rpidamente el tratamiento. Recibe tratamiento con quimioterapia segn protocolo de LL, quimioterapia endovenosa y profilaxis intratecal, alcanzando la remisin completa. Tras haber completado el tratamiento, se halla en remisin completa. Es importante el seguimiento posterior durante un perodo de tiempo prolongado no inferior a los 5 aos. Aunque el mayor riesgo de recidiva se da en los primeros dos aos, se han descrito recidivas tardas. Diagnstico: linfoma no Hodgkin linfoblstico de celulas T.

DIAGNSTICO

ALGORITMO DIAGNSTICO EN EL LINFOMA DE HODGKIN

Biopsia incisional Tincin de hematoxilina eosina (HE) Inmunohistoquimia : CD20, CD3, CD15, CD30, CD45 y EMA

Linfoma de Hodgkin

Linfoma de Hodgkin clsico

Linfoma de Hodgkin de predominio linfoctico nodular

Estadio

Estudios esenciales para estadio Anamnesis y exploracin fsica: sntomas B, ganglios, bazo, hgado Rx trax TAC torcica o PET-TAC Ecografa abdominal Complementan el PET-TAC RM abdominoplvica Biopsia mdula sea en estadios avanzados Gammagrafa con Ga-67 si no es posible PET-TAC PET-TAC

Otros estudios previos al tratamiento Hemograma, VSG, funcin heptica y renal, LDH, inmunidad Vacunacin antineumococo, Haemophylus, meningococo si hay esplenectoma o RT bazo Criopreservacin de semen en funcin de la edad Ooforopexia en caso de radioterapia plvica Valorar criopreservacin de tejido ovrico Estudio hormonal con funcin tiroidea HIV, hepatitis B y C Ecocardiograma Valoracin del desarrollo sexual

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ALGORITMO: SEGUIMIENTO POSTRATAMIENTO DEL LINFOMA DE HODGKIN

SEGUIMIENTO

Clnico Anamnesis y examen clnico cada 3 meses durante 2 aos, cada 6 meses durante 2 aos y despus revisin anual Pruebas Hemograma completo, VSG, LDH, funcin renal y heptica, coincidiendo con los controles clnicos Otros Rx trax cada 3 meses durante dos aos, cada 6 meses durante dos aos ms y luego anualmente TAC torcica cada 6 meses durante 2 aos, anualmente dos aos ms y luego segn criterio clnico La TAC torcica sustituye a la Rx de trax cuando coinciden Ecografa abdominal cada 3 meses durante dos aos, cada 6 meses durante dos aos ms y luego anualmente PET/TAC si se considera necesario para el seguimiento Ecocardiograma anual Mamografa o RM anual en los casos en que se hayan incluido las mamas en el campo de radioterapia, a partir de 8-10 aos despus del tratamiento T4, T4 libre y TSH anual Vacunacin frente a neumococo, Haemophylus y meningococo en caso de esplenectoma o radioterapia esplnica. Profilaxis con penicilina Estudio funcin gonadal Informacin sobre efectos secundarios y su prevencin

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