Plaqueta

Las plaquetas, o trombocitos (del griego coagulo y clula), son fragmentos citoplasmticos pequeos, irregulares y carentes de ncleo, de 2-3 m de dimetro,1 derivados de la fragmentacin de sus clulas precursoras, los megacariocitos; la vida media de una plaqueta oscila entre 8 y 12 das. Las plaquetas juegan un papel fundamental en la hemostasia y son una fuente natural de factores de crecimiento. Estas circulan en la sangre de todos los mamferos y estn involucradas en la hemostasia, iniciando la formacin de cogulos o trombos. Si el nmero de plaquetas es demasiado bajo, puede devenir una hemorragia excesiva. Por otra parte si el nmero de plaquetas es demasiado alto, pueden formarse cogulos sanguneos y ocasionar trombosis, los cuales pueden obstruir los vasos sanguneos y ocasionar un accidente cerebro vascular, infarto agudo de miocardio, embolismo pulmonar y el bloqueo de vasos sanguneos en cualquier otra parte del cuerpo, como en las extremidades superiores e inferiores; cualquier anormalidad o enfermedad de las plaquetas es denominada trombocitopata,2 la cual puede ser, ya sea un nmero reducido de plaquetas (trombocitopenia), un dficit en la funcin (tromboastenia), o un incremento en el nmero (trombocitosis). Hay desrdenes que pueden reducir el nmero de plaquetas, como la trombocitopenia inducida por heparina o la prpura trombocitopnica idioptica (PTI) que tpicamente causan trombosis, o cogulos, en lugar de hemorragia. Las plaquetas liberan un gran nmero de factores de crecimiento incluyendo el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, por platelet derived growth factor), un potente agente quimiotctico, y el factor de crecimiento transformante beta, (TGF-beta, por transforming growth factor) el cual estimula el depsito de matriz extracelular; Estos dos factores de crecimiento han demostrado jugar un papel significativo en la regeneracin y reparacin del tejido conectivo; Otros factores de crecimiento producidos por las plaquetas y asociados a los procesos curativos incluyen: factor de crecimiento bsico del fibroblasto (basic fibroblast growth factor), factor de crecimiento-1 asociado a la insulina (IGF-1 del ingls insulin-like growth factor-1), factor de crecimiento del epitelio (EGF del ingls epithelial growth factor), factor de crecimiento del hepatocito (HGF del ingls hepatocyte growth factor) y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF del ingls vascular endothelial growth factor). La aplicacin local de estos factores de crecimiento en altas concentraciones a travs del plasma rico en plaquetas (PRP del ingls platelet-rich plasma) ha sido utilizada, por varias dcadas, para acelerar el proceso curativo de diferentes lesiones.

Descubrimiento
Brewer marco la historia del descubrimiento de las plaquetas;10 Sin embargo desde los glbulos rojos ya eran conocidos desde van Leeuwenhoek, y fue el anatomista alemn Max Schultze (1825-1874) quien primero publico una descripcin de las plaquetas en su recin fundada publicacin Archiv fr mikroscopische Anatomie.11 El describi "esferulas" mucho ms pequeas que los eritrocitos que ocasionalmente se agrupaban y particpar en colecciones de fibrina. El recomendo estudios adicionales sobre estos hallazgos. Giulio Bizzozero (1846-1901), aport sobre los hallazgos de Schultze, usando "circulacin en vivo" para estudiar las clulas sanguneas de anfibios microscpicamente. El noto especialmente que las plaquetas se agrupaban en el sitio de lesin vascular, un proceso que preceda a la formacin de un cogulo. Esta observacin confirmo el papel de las plaquetas en la coagulacin.12

Cintica

Origen de las clulas sanguneas.

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Las plaquetas son producidas en el proceso de formacin de las clulas sanguneas llamado (trombopoyesis) en la mdula sea, por fragmentacin en los bordes citoplasmticos de los megacariocitos. El rango fisiolgico de las plaquetas es de 150-400 x 109/litro. Alrededor de 1 x 1011 plaquetas de media son producidas cada da por un adulto sano. La expectativa de vida de las plaquetas circulantes es de 7 a 10 das. La produccin de de megacariocitos y plaquetas est regulada por la trombopoyetina, una hormona producida usualmente por el hgado y los riones. Cada megacariocito produce entre 5.000 y 10.000 plaquetas.

y y

Las plaquetas son destruidas por fagocitosis en el bazo y por las clulas de Kupffer en el hgado. Una reserva de plaquetas es almacenada en el bazo y son liberadas cuando se necesitan por medio de contraccin esplnica mediada por el sistema nervioso simptico.

[editar] Formacin de trombos

La funcin plaquetaria consiste en el mantenimiento de la hemostasia; Esto es alcanzado primariamente por la formacin de trombos, cuando existe lesin del endotelio de los vasos sanguneos. Por el contrario, la formacin de trombos es inhibida en el caso de no existir dao en el endotelio.

Activacin
La superficie interna de los vasos sanguneos est revestida por una capa delgada de clulas endoteliales las cuales en circunstancias normales actan inhibiendo la activacin plaquetaria mediante la produccin de monxido de nitrgeno, ADPasa endotelial, y PGI2; la ADPasa endotelial despeja la va para la accin del activador plaquetario ADP. Las clulas endoteliles producen una protena llamada factor de von Willebrand (FvW),un ligando que media la adhesin celular, el cual ayuda a las clulas endoteliales a adherir el colgeno a la membrana basal; en condiciones fisiolgicas, el colgeno no est expuesto al flujo sanguneo; el FvW es secretado esencialmente en el plasma por las clulas endoteliales, y almacenado en grnulos dentro de las clulas endoteliales y plaquetas. Cuando la capa endotelial es lesionada, el colgeno, el FvW y el factor tisular del endotelio son expuestos al flujo sanguneo. Cuando las plaquetas hacen contacto con el colgeno o el FvW, son activadas; estas son activadas tambin por la trombina (formada con la ayuda del factor tisular). Tambin pueden ser activadas por una superficie cargada negativamente, como el vidrio. La activacin plaquetaria posterior resulta en el transporte mediado por la escramblasa, de fosfolpidos cargados a la superficie plaquetaria; estos fosfolpidos proporcionan una superficie cataltica (con la carga provista por la fosfatidilserina y fosfatidiletanolamina) para los complejos tenasa y protrombinasa. Los iones de calcio son esenciales para la activacin de los factores de coagulacin.

[editar] Cambio de forma

Las plaquetas activadas cambian su forma hacindose ms esfricas, y formando pseudopodos en su superficie. De esta forma toman una forma estrellada.

[editar] Secrecin de grnulos

Las plaquetas contienen grnulos alfa y grnulos densos. Las plaquetas activadas excretan el contenido de estos grnulos dentro de sus sistemas canaliculares y en la sangre circundante. Existen dos tipos de grnulos:
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Grnulos densos (contienen ADP o ATP, calcio, y serotonina) Granulos- (contienen factor 4 plaquetario, factor de crecimiento transformante beta 1 (TGF beta 1), factor de crecimiento derivado de plaquetas, fibronectina, Btromboglobulina, FvW, fibringeno, y factores de coagulacin factor V y XIII).

[editar] Sntesis de tromboxano A2

La activacin plaquetaria inicia la va del cido araquidnico para producir Tromboxano A2; el tromboxano A2 est involucrado en la activacin de otras plaquetas y su formacin es inhibida por los inhibidores de la COX, como el cido acetilsaliclico.

[editar] Adhesin y agregacin

La agregacin plaquetaria, usa el fibringeno y el FvW como agentes conectores. El receptor de agregacin plaquetaria ms abundante es la glicoproteina IIb/IIIa (gpIIb/IIIa); se trata de un receptor para el fibringeno dependiente del calcio, fibronectina, vitronectina, trombospondina, y factor de von Willebrand (FvW). Otros receptores incluyen el complejo GPIb-V-IX (FvW) y GPVI (colgeno). Las plaquetas activadas se adherirn, via glicoprotena (GP) Ia, al colgeno expuesto por el dao epitelial. La agregacin y adhesin actan juntos para formar el tapn plaquetario. Los filamentos de Miosina y actina en las plaquetas son estimuladas para contraerse durante la agregacin, reforzando todava ms el tapn. La agregacin plaquetaria es estimulada por el ADP, tromboxano, y la activacin del receptor- 2, pero inhibido por agentes antiinflamatorios como las prostaglandinas PGI2 y PGD2. La agregacin plaquetaria se ve aumentada por la administracin exgena de esterodes anablicos.

Reparacin de heridas
El cogulo sanguneo es solo una solucin temporal para detener la hemorragia; la reparacin del vaso debe ocurrir despus. La agregacin plaquetaria ayuda en este proceso mediante la secrecin de sustancias qumicas que promueven la invasin de fibroblastos del tejido conectivo adyacente hacia el interior de la herida para formar una costra. El cogulo obturador es lentamente disuelto por la enzima fibrinoltica, plasmina, y las plaquetas son eliminadas por fagocitosis.

Otras funciones
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Retraccin del cogulo Pro-coagulacin Inflamacin

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Sealizacin citoqunica Fagocitosis13

[editar] Sealizacin citoqunica

Adicionalmente a su funcin de ser el efector celular de la hemostasia, las plaquetas son rpidamente depositadas en sitios de lesin o infeccin, y potencialmente modulan los procesos inflamatorios por medio de la interaccin con leucocitos y por la secrecin de citoquinas, quimiosinas, y otros mediadores de la inflamacin14 15 16 .17 las plaquetas tambin secretan factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF).

Papel en enfermedades
Recuentos altos y bajos
El recuento de plaquetas de un individuo sano se encuentra entre 150,000 y 450,000 por l (microlitro) de sangre (150-450 x 109/L).18 El 95 % de los individuos sanos tendrn recuentos de plaquetas dentro de este rango. Algunos tendrn recuentos de plaquetas estadsticamente anormales sin tener ninguna anormalidad demostrable. Sin embargo, si el recuento es muy alto o muy bajo la probabilidad de que una anormalidad este presente es ms alta. Tanto la trombocitopenia como la trombocitosis pueden manifestarse como problemas de coagulacin. En general, los recuentos bajos de plaquetas incrementan el riesgo de sangrado; sin embargo existen excepciones. Por ejemplo la trombocitopenia inmune inducida por heparina.En la trombocitosis se puede producir trombosis, sin embargo esto sucede principalmente cuando el recuento elevado es debido a desordenes mieloproliferativos. Los recuentos de plaquetas en general, no son corregidos con transfusin a menos que el paciente est sangrando o el recuento haya cado por debajo 5 x 109/L. La transfusin esta contraindicada en la prpura trombocitopnica idioptica (PTI), puesto que estimula la coagulopata. En los pacientes sometidos a ciruga, niveles inferiores a 50 x 109/L estn asociados a sangrado quirrgico anormal, y procedimientos anestsicos regionales como la anestesia epidural son evitados para niveles inferiores a 80-100 x 109/L. El recuento normal de plaquetas no es garanta de funcin adecuada. En algunos estados, las plaquetas, siendo normales en nmero, son disfuncionales. Por ejemplo, el cido acetilsaliclico interrumpe irreversiblemente la funcin plaquetaria mediante la inhibicin de la ciclooxigenasa-1 (COX1), y por consiguiente la hemostasia normal. Las plaquetas resultantes no tienen ADN y son incapaces de producir nueva ciclooxigenasa. La funcin plaquetaria normal no se restaurara hasta que el uso de ASA haya cesado y un nmero suficiente de las plaquetas afectadas hayan sido reemplazadas por nuevas, lo cual suele tardar unos 7 das. El Ibuprofeno, un AINE, no tiene un perodo tan largo de efecto, y la funcin plaquetaria vuelve a la normalidad dentro de las 24 horas,19 y tomando ibuprofeno antes que el ASA prevendr los efectos irreversibles de esta.20 La Uremia, a consecuencia

de la insuficiencia renal, conduce a la disfuncin plaquetaria que puede ser aminorada con la administracin de desmopresina.

Protena G

Protena G heterotrimrica mostrando en azul la subunidad t/ i y en rojo y verde la

.1

Las protenas G son transductores de seales que llevan informacin (p. ej., el enlace con agonistas) desde el receptor hasta una o ms protenas efectoras. Existe una gran superfamilia de receptores para numerosos frmacos destinatarios que interactan con ciertas protenas reguladoras heterotrimricas ligadas a GTP conocidas como protenas G. Los receptores acoplados a la protena G (G protein-coupled receptors, GPCR) comprenden a los de varias aminas bigenas, eicosanoides y otras molculas que envan seales a lpidos, pptidos hormonales, opiceos, aminocidos como GABA y muchos otros pptidos y ligandos protenicos. Los efectores que son regulados por la protena G comprenden enzimas como la adenililciclasa, fosfolipasa C, fosfodiesterasas y canales de iones de la membrana plasmtica selectivos para Ca2+ y K+. Gracias a su nmero e importancia fisiolgica, los GPCR constituyen objetivos muy utilizados para los frmacos; quizs la mitad de los frmacos que no son antibiticos estn dirigidos hacia estos receptores, que constituyen la tercera familia ms grande de genes en el ser humano. Forman una familia de protenas caracterizadas por su interaccin con guanosn trifosfato (GTP) conducente a la hidrlisis del nucletido a guanosn difosfato (GDP). Su nombre deriva la inicial de guanosina, por tanto. En la fisiologa celular actan como interruptores biolgicos mediante la transduccin de seales. De esta manera, un estmulo del exterior celular, un ligando por ejemplo, accede al receptor celular asociado a protena G o GPCR desencadenado una cascada de actividades enzimticas o segundos mensajeros como respuesta.2 Debido a su estructura molecular, las protenas G se clasifican en dos tipos, heterotrimricas y monomricas. Las primeras, grandes o heterotrimricas, estn constituidas por tres subunidades distintas, denominadas ; se trata de protenas ancladas a membrana, aunque no integrales de membrana. Las segundas, pequeas o monomricas, con una nica subunidad, se encuentran libres en el citosol y nucleoplasma.3

Estructura qumica del GDP. Estructura qumica del GTP. Estas protenas se encuentran activadas cuando poseen GTP en su estructura, e inactivadas cuando se trata de GDP. Por tanto, la actividad GTPasa es crucial para su funcionamiento como interruptores biolgicos. Dicha actividad hidroltica se modula tambin mediante protenas accesorias, como son las pertenecientes a los siguientes grupos:4
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GEF, de las siglas en ingls de factor intercambiador de nucletido de guanina. Se trata de un factor proteico que facilita el intercambio de GDP de la estructura de la protena G por GTP, por lo cual la activa. GAP, de las siglas en ingls de protena aceleradora de la actividad GTPasa, que favorece la ruptura del enlace fosfodister del GTP a GDP, por lo cual inactiva a la protena G.

Estos reguladores, denominados a veces en la literatura como RGS (de las siglas en ingls regulator of G protein signaling), modifican la actividad hidroltica de las protenas G mediante mecanismos moleculares que han sido descritos en algunos casos, puesto que hay decenas de reguladores identificados. De hecho, se cree que protenas reguladoras concretas, expresadas en clulas especficas en momentos definidos, tienen un papel importante en la modulacin de la transduccin de seales.4 Es de resaltar que GAP slo aumenta la velocidad de la actividad GTPasa; el punto clave de la regulacin mediada por protenas G consiste en su tenencia de una actividad GTPasa que proporcione un lapso de actividad corto y definido. La activacin permanente de la protena G es muy perniciosa y, de hecho, es causa de enfermedades (por ejemplo, algunos cnceres,5 o bien la deshidratacin por la toxina del vibrio del clera).6