Hipertensin pulmonar

Martn Pedro Moya

Coordinador UTI, Servicio de Neonatologa, HUMN, UNC, Crdoba, Argentina

Diversas patologas pueden derivar en un sndrome de hipertensin pulmonar, es por eso que su clasificaci n siempre se presta a confusiones. Creemos que la clasificacin propuesta de hipertensin pulmonar no progresiva e hipertensi n pulmonar progresiva es la ms apropiada ya que nos da una idea de su fisiopatologa y tratamiento. HIPERTENSIN PULMONAR NO PROGRESIVA HIPERTENSIN PULMONAR PERSISTENTE DEL RECIEN NACIDO (PPHN) O PERSISTENCIA DE LA CIRCULACIN FETAL Introduccin Para poder entender esta forma de hipertensin pulmonar, es conveniente primero, repasar la transicin de la circulacin fetal a la de la vida extra uterina. Una transicin normal ocurre en 4 fases: 1) In tero: la resistencia vascular pulmonar excede la resistencia vascular sistmica, esto lleva a que tanto la aurcula como el ventrculo derecho excedan la presin de las cavidades izquierdas, esta diferencia de presiones, sumada a las caractersticas anatmicas de la aur cula derecha, hacen que gran parte de la sangre oxigenada que llega a la aurcula derecha proveniente de la vena cava inferior (sangre oxigenada), llegue a la aurcula izquierda a trav s del foramen oval, para asegurar una perfusin del cerebro con sangre mejor oxigenada. La sangre que retorna por la vena cava superior preferencialmente llega al ventrculo derecho, solo el 10% perfunde al pulmn (este volumen aumenta cuando el feto est cerca de termino hasta el 27%), pero debido a las altas presiones pulmonares, la mayor parte pasa por el ductus arterioso y se mezcla con la sangre mejor oxigenada. 2) Fase intermedia: ocurre en el primer minuto luego del nacimiento, los pulmones llenos de lquido pasan a distenderse con aire. 3) Fase rpida: lleva de 12 a 24 horas, la producci n de vasodilatadores como las prostaciclinas y el xido ntrico, reducen la resistencia vascular pulmonar. 4) Fase final: consiste en la remodelacin de la musculatura pulmonar, las paredes vasculares pre-acinares en el recin nacido normal estn muy muscularizadas, en los pr ximos meses este espesor va a disminuir y por consiguientemente disminuir la resistencia pulmonar. Fisiopatogenia Las caractersticas fisiopatolgicas centrales en la PPHN estn dadas por una reactividad pulmonar alterada que provoca un incremento de la resistencia vascular pulmonar (PVR) y por ende una marcada hipertensi n. El que la sangre encuentre una elevada resistencia en el pulmn hace que la misma necesite de una vlvula de escape y es por esto que la sangre pasa del corazn derecho al izquierdo a travs del ductus arterioso y del foramen oval, este fenmeno lleva a una hipoxemia crtica y es esta falta de oxgeno la que perpetua el cuadro de hipertensin y puede llevar al paciente a la muerte. Clasificacin La hipertensin pulmonar persistente del recin nacido es un sndrome de falla respiratoria aguda, caracterizada por hipoxemia sistmica asociada con shunting extrapulmonar de sangre venosa y evidencias de presin arterial pulmonar elevada en ausencia de enfermedad cardiaca congnita. Este sndrome clnico est asociado a diferentes enfermedades cardiopulmonares neonatales, donde se incluyen la aspiracin de meconio, sepsis por estreptococo Grupo B u otras, enfermedad de membrana hialina, hipoplasia pulmonar (hernia diafragmtica congnita, oligoamnios, etc.), policitemia; como as tambin a causas no determinadas (idiopticas) [1,2] . En estas enfermedades la persistencia de la circulacin fetal (pasaje de sangre del corazn derecho a la circulacin sistmica, sin pasar por los pulmones) compromete la oxigenacin de la sangre, que lleva al deterioro del paciente y consiguiente agravacin de la hipertensin pulmonar mediada por la hipoxemia. Clnica y diagnstico

Esta enfermedad se presenta en nios mayores de 34 semanas de gestacin y generalmente son nios a trmino, sin embargo existen casos de hipertensi n pulmonar en nios prematuros, pero estos son aislados ya que el desarrollo muscular de los vasos pulmonares es incipiente y es justamente este desarrollo muscular el que provoca el aumento de la resistencia. La presentaci n cl nica vara segn la etiologa, pero en general estos nios se presentan con dificultad respiratoria, mala perfusi n y requerimientos de oxgeno, acompaados de una marcada labilidad a la estimulaci n del mismo. El diagnstico cl nico de esta entidad se realiza f cilmente con la evidencia de una diferencia en la saturacin pre y post ductal igual o mayor al 5% [3] . En esta etapa de la vida, esto se logra muy fcilmente, colocando un saturmetro en el miembro superior derecho (pre ductal) y otro en algunos de los miembros inferiores (post ductal). Si bien se puede usar el miembro superior izquierdo, en algunos pacientes el ductus arterioso se encuentra por debajo de ste. Claro que esta es la presentacin ms comn, aunque algunos pacientes no tienen esta diferencia y sin embargo s tienen las presiones pulmonares aumentadas (esto ocurre cuando la mezcla de sangre desoxigenada y oxigenada se produce a nivel auricular o por algn defecto en las paredes ventriculares). El diagnstico ecogrfico para evidenciar hipertensin pulmonar se realiza con un pico sistlico mayor de 35 mmHg o mayor de dos tercios de la presin sistlica sistmica indicado por el jet de regurgitaci n tricuspdea, un ductus arterioso con flujo de derecha a izquierda o un shunt de derecha a izquierda a nivel auricular. Tratamiento La terapia actual para reducir la hipertensin pulmonar, incluye ventilacin mec nica convencional o de alta frecuencia, alcalosis producida por la hiperventilacin o por la administracin de bicarbonato de sodio (no se aconseja producir una alcalosis metablica por medio de THAM), hiperoxia, sedacin, parlisis, antibiticos, surfactante, terapia con drogas vasodilatadoras y cardiotnicos [4] [5] . Reducir la PVR con hiperventilaci n e hiperoxia, produce dao pulmonar, contribuyendo a una mayor morbilidad y mortalidad. Con respecto a la primera, para lograr una alcalosis respiratoria, se requieren grandes volmenes t dal, lo que invariablemente lleva al volutrauma y barotrauma. Una forma de evitar el dao pulmonar es hiperventilando a estos pacientes con un volumen igual o menor al espacio muerto. Esto se logra gracias a la ventilacin de alta frecuencia (ventilacin de alta frecuencia por flujo interrupto, oscilaci n y por jet). Se aconseja que la PCO2 no est por debajo de 30 mmHg, ya que la vasoconstriccin que sta produce, se asocia a leucomalacia en el cerebro de los recin nacidos. La hiperoxia, por otra parte, ayuda a disminuir las presiones pulmonares, ya que el ox geno, luego de 24 horas, produce una abolici n de la hiper reactividad muscular que generalmente acompaa a estos cuadros, claro que cuando la hipertensin es producto de factores distintos a hiper reactividad, esta droga no tendra efecto (hipoplasia pulmonar). La formaci n de numerosos radicales libres, cuando la concentracin de oxgeno es del 100%, es tan importante y deletrea, que esta medida prcticamente no se aconseja en el manejo actual de esta enfermedad. Para manejar este sndrome, es muy importante llevar al paciente a la alcalosis (pH 7,50 - 7,55), ya que en este estado, la hemoglobina no cambia la conformacin tridimensional que posee al salir del pulmn (relajada) por la que presentara en la sangre venosa (tensa). Este fenmeno hace que el xido ntrico, que normalmente se encuentra en la posicin 93 de la cadena de la hemoglobina, tampoco se libere. Al volver al pulmn la hemoglobina cargada de xido ntrico, no remueve el xido ntrico normalmente producido en el pulmn y entonces el xido ntrico end geno puede actuar como vaso relajador. A esta alcalosis no solo se puede llegar por la hiperventilacin como mencionamos anteriormente, sino tambin por el uso del bicarbonato. El bicarbonato de sodio, se debe administrar continuamente, teniendo en cuenta que no se debe mezclar con inotrpicos y otras drogas, hasta lograr un pH de 7,50 - 7,55. La sedacin es muy importante en esta enfermedad. La misma se debe lograr mediante la abolicin de los estmulos al nio, colocacin de vendas en los ojos y los odos, proveerle el nido (recuerdo de su hbitat intra tero), evitar ruidos innecesarios, etc. El uso de morfina o sus derivados es de elecci n, pero muchas veces estas drogas agravan la hipotensin sistmica que estos pacientes presentan aumentando an mas la diferencia sist mico-pulmonar. En estos casos se aconseja el uso del midazolan ya que el mismo tiene poco efecto sobre la tensin sistmica. No est indicado el uso de parlisis neuromuscular, ya que la misma aumenta el deterioro y enfermedad pulmonar. El uso del surfactante ha cambiado el pronstico de algunas formas de hipertensi n pulmonar, sobre todo cuando la etiologa es la membrana hialina. Pero esta droga ha mostrado excelentes resultados en el manejo de la hipertensin pulmonar causado por otras etiologas, como sepsis y la aspiraci n meconial, ya que ambas producen un importante consumo del mismo a las 36 - 48 horas de iniciada la enfermedad. El uso de antibiticos es crucial cuando la sepsis es la etiologa de la misma. Sin embargo, no se ha demostrado que otras formas de tratar la infeccin como inmunoglobulinas, recambios de sangre, altas dosis de corticoides, indometacina, etc. traigan algn beneficio.

Mantener una presi n sistmica adecuada es crucial para el manejo de estos nios, esto se debe lograr con el uso de inotrpicos y no con el de volumen, ya que este ltimo agrava el edema que normalmente existe en los pulmones por aumento de la permeabilidad vascular, lo cual empeora la difusi n y el estado de estos pacientes. Se debe comenzar con dopamina, las dosis m ximas de la misma son an muy discutidas (en general se aconseja no pasar de 40 gamas por minuto, pero existen trabajos donde se han utilizado hasta 300 gamas), el prximo paso es la adrenalina en infusin continua. Todo esto se debe acompaar de un sustrato adecuado para la contractilidad cardiaca, es por eso que los niveles de calcio inico deben ser medidos y el paciente debe recibir el mismo cada vez que este descienda. El uso de la hidrocortisona es muy apropiado en dosis para el estrs, la cual ha demostrado mantener presiones sistmicas aceptables durante el curso de la enfermedad. La terapia con drogas vasodilatadoras que se administran por va endovenosa, con frecuencia no tiene xito debido a una hipotensin sistmica concomitante y una incapacidad para alcanzar o sostener la vasodilataci n pulmonar. En muchos centros, los nios en quienes fracasa la terapia convencional, son tratados con oxigenacin por membrana extracorporea (ECMO). Aunque ECMO ha mejorado la sobrevida en PPHN resistente, requiere enorme esfuerzo, es costosa, invasiva, est asociada con secuelas neurolgicas y por el momento no esta disponible en nuestro pas. En 1988, el factor de relajacin derivado del endotelio (FRDE) fue reconocido como xido ntrico (ON) [6] . Desde entonces, un rol importante para los xidos de nitrgeno endgeno (NOx) fueron descriptos en todos los sistemas vertebrados, que involucran funciones tan diferentes como la inhibici n de plaquetas, neurotransmisin central y autonmica, lisis de clulas tumorales, acci n bactericida, estimulacin de liberacin de hormonas y relajacin del msculo liso. La evidencia en los estudios que evaluaron el metabolismo de NOx, o los usos teraputicos y diagnsticos de ON y sus derivados, sugiere que el ON desempea un rol importante en enfermedades como el asma, dao pulmonar mediado por complejo inmune, sndrome de dificultad respiratoria en adultos e hipertensin pulmonar. El oxido ntrico (ON) inhalado alivia la hipertensi n pulmonar y mejora la hipoxemia. Sin embargo su uso est asociado con hipertensin pulmonar reactiva, metahemoglobinemia, y es tambinn el NO un contaminante comn del aire. El xido ntrico es considerado altamente txico para el pulmn y su toxicidad, en gran parte, est dada porque el mismo se encuentra en un compartimiento con una alta concentracin de oxgeno (generalmente estos pacientes estn con una FiO 2 alta por su hipoxemia), lo que hace que el mismo reaccione. Las reacciones del ON con el oxgeno ambiente dan m s ON reactivo, incluyendo el dixido de nitrgeno (NO2 ) y peroxinitrito (OONO), que estn involucrados en bronquiolitis y edema pulmonar. Existe la preocupacin adicional de que el metabolismo oxidante del ON pueda llevar a la formacin de nitrosaminas carcinognicas. La naturaleza supera las limitaciones del ON y su toxicidad, produciendo reacciones m s complejas con tioles, cuyos niveles son bajos en muchos estados de enfermedad (hipertensin pulmonar persistente del recin nacido, asma, fibrosis qustica), predisponiendo as a la toxicidad del ON. Ms an, los niveles de S-nitrosotioles (SNOs) bajos en los pacientes con asma, fibrosis qustica e hipertensi n pulmonar, nos llev a especular sobre el uso de una forma conjugada de ON para una terapia mejor y ms segura [7] . Los requisitos buscados fueron: 1) forma gaseosa de distribucin para maximizar el V/Q, 2) no reactivo a O2 y radicales del O2; y 3) con capacidad para llenar los reservorios de SNO endgeno. Con este fin, elegimos un O-nitrosoetanol (ENO), con el cual demostramos en humanos como revertir la hipertensi n pulmonar (recin nacidos) [8] . Sin embargo sern necesarios mayores estudios para confirmar definitivamente la utilidad de este nuevo gas. HIPERTENSIN PULMONAR PROGRESIVA Introduccin La circulaci n pulmonar cumple varias funciones, la m s importante es la de mantener un adecuado intercambio gaseoso. El flujo constante de sangre venosa (pobremente oxigenada y rica en dixido de carbono) llega a la circulacin pulmonar y desde all se dirige hacia los capilares y posterior a su oxigenacin y arterializaci n, pasa a travs de la circulacin venosa pulmonar para llegar a la aurcula izquierda. El flujo de sangre en el pulmn no es uniforme, ya que la circulaci n pulmonar es un sistema de baja presi n que opera en un campo gravitacional que es capaz de producir segn su relacin V/Q la presencia de 3 regiones en el pulmn, en una persona de pie.

Fisiopatogenia Existen varias sustancias vasoactivas en el pulmn, las prostaciclinas y el xido ntrico son los encargados de producir vasorrelajacin, como as la vasoconstricci n es producida por la endotelina 1 (ET -1) y la angiotensina II. Las sustancias vasorrelajadoras son las que inhiben el crecimiento del msculo liso pulmonar, mientras que las vasoconstrictoras promueven el crecimiento del mismo, con el consiguiente aumento en la resistencia. La ET-1 es la sustancia que particularmente esta involucrada en este fenmeno. El lecho pulmonar puede estar disminuido por vasoconstricci n, por cambios estructurales de los vasos sanguneos o por ambos. Cualesquiera de los cambios antes mencionados, son capaces de producir un aumento de la resistencia, lo que derivar en un sndrome de hipertensin pulmonar. La hipertensin pulmonar progresiva es una enfermedad rara pero muy delet rea, con una sobrevida media de 2.8 aos [9] . Clasificacin No existe una clasificacin satisfactoria dentro de las hipertensiones pulmonares progresivas, una de las ms usadas es la confeccionada por Wood que toma en cuenta el flujo sanguneo, las condiciones anatmicas intra-cardacas, como as tambin las condiciones anatmicas intrapulmonares (tabla1).

Etiologa La hipertensin pulmonar progresiva se define a partir de una presi n en la arteria pulmonar que supera los 25 mmHg en el paciente en reposo o 30 mmHg cuando el mismo est haciendo ejercicios [10, 11]. La hipertensi n pulmonar primaria, que puede ser familiar o espordica, no tiene una etiologa definida, siendo por lo tanto de causa idioptica. Sin embargo existen otras causas de hipertensin pulmonar donde s se puede identificar una etiologa. Ellas son enfermedades del colgeno, comunicaciones (shunts) de la circulacin sistmico-pulmonar (Eisenmeger), hipertensin portal, infeccin por el virus de la inmunodeficiencia adquirida (HIV). Se ha observado cmo muchas pacientes que tomaban anorexgenos (fenfluramine) tambin desarrollaron este sndrome. Otras causas que tambin pueden producirla, son las anormalidades de la circulacin venosa pulmonar, las enfermedades propias del pulmn que causan hipoxemia como tambin podramos contar a las enfermedades oclusivas y emblicas. Recientemente, los esfuerzos para identificar la etiologa de la hipertensin pulmonar primaria se concentraron en los factores de crecimiento [12] . La terapia gnica usando el factor vascular de relajaci n endotelial (VEGF) fue efectiva en inhibir el desarrollo y progresin de la hipertensin pulmonar y en mejorar el remodelamiento vascular y del ventrculo derecho [13] . Tambin se ha identificado la mutacin gentica en familias con hipertensi n pulmonar en el bone morphogenetic protein receptor 2 (BMPR2) [14-16] . El modo de transmisi n es autos mico dominante, sin embargo no todos los descendientes estn afectados o son portadores, por lo tanto tiene una penetracin variable y baja en hombres, lo que explica la preponderancia en mujeres [17] . dems es importante destacar que los pacientes con hipertensin pulmonar familiar, tienen c lulas endoteliales de proliferacin monoclonal (similar a los procesos neoplsicos), en contraste con las de proliferaci n policlonal, que se presentan en las secundarias a comunicaciones de la circulacin pulmonar y sistmica [18] . Las drogas anorexgenas son usadas en la clnica para el tratamiento de la obesidad. Ellas act an disminuyendo el apetito por sus efectos sobre las catecolaminas y el 5-hidroxitriptofano en el cerebro. Estas drogas no solo se asociaron a enfermedades valvulares del corazn [19] , infarto de miocardio [20] , isquemia mesentrica, sino que tambin llevaron a dos epidemias de hipertensi n pulmonar [21]. Estas drogas inhiben los canales potasio dependientes en el msculo liso de la arteria pulmonar. Esta inhibici n produce

vasoconstricci n y proliferacin del mismo, al tiempo que estimulan la liberacin de 5-hidroxitriptofano de las plaquetas. Los potenciales de acci n a trav s de las membranas celulares son los determinantes del tono muscular [22]. Estos potenciales de acci n, son controlados por los canales del potasio. El aumento del 5hidroxitriptofano transportado mayormente por las plaquetas, se encuentra en los pacientes con hipertensi n pulmonar. Clnica La sintomatologa y la clnica es extremadamente variable en la hipertensin pulmonar. La ms importante es la disnea. En un principio esta ocurre con el ejercicio, pero conforme la enfermedad progresa, se presenta en reposo. En los pacientes con tromboembolismos es episdica y varia en su gravedad. Estos pacientes tambin presentan sncope, edema perifrico, hemoptisis y dolor pleurtico. En el examen fsico del pulmn, son pocos los signos que se pueden encontrar, entre ellos rales y sibilancias. Pero es el examen fsico del coraz n el que nos brinda mas informacin. Con un segundo ruido pulmonar aumentado, que generalmente se desdobla con respecto al segundo ruido artico, un soplo paraesternal de incremento de la cavidad ventricular derecha, puede existir un tercer ruido cardiaco. La vena del cuello se encuentra distendida, conjuntamente con un aumento del tamao del hgado y edema perifrico. Diagnstico En las radiografas de trax, las alteraciones frecuentemente se encuentran en el corazn. El ventrculo derecho est aumentado, el tronco pulmonar engrosado y la trama para-ilear tiene un franco contraste con la periferia del pulmn. El tromboembolismo se puede sospechar con la trada de hemidiafragma elevado, aumento de la densidad parenquimatosa y pequeas efusiones pleurales. El diagnstico de certeza se realiza con un cateterismo, donde se pueden evidenciar las presiones pulmonares. En este procedimiento, tambin se prueba la reactividad del lecho vascular, lo cual es importante en el pronstico y tratamiento de la enfermedad. Estos pacientes deben ser categorizados segn su sintomatologa. La clasificacin ms usada es la de la asociacin de cardiologa de New York, (The New York Heart Association) basada en la relacin entre los sntomas y el esfuerzo requerido para provocarlos (tabla 2). Tabla 2. Clasificaci n cl nica de la hipertensin pulmonar segn su limitaci n. New York Heart Association Clasificacin
l

Clase I: sin limitaciones. La actividad fsica normal no causa fatiga, disnea, palpitaciones o angina Clase II: Pequea limitacin en la actividad fsica. Sin problemas en reposo. Actividades como levantar bolsas pesadas, causan fatiga Clase III: Marcada limitaci n en la actividad fsica. Sin problemas en reposo. El vestirse le produce s ntomas Clase IV: Severa limitacin a la actividad fsica, los s ntomas aparecen con el reposo y se exacerban con la actividad.

Tratamiento Una tasa reducida en la produccin de prostaciclina - tromboxano es el fenmeno que presenta la hipertensi n pulmonar primaria. La prostaciclina es un mediador vasoactivo endgeno, que promueve la vasodilataci n, al tiempo que inhibe la agregacin plaquetaria. Es el tromboxano quien tiene efectos completamente opuestos a los arriba citados [23] . Es por esto que la infusi n continua de prostaciclina exgena es el tratamiento de eleccin [24, 25] . Uno de los problemas que este tratamiento tiene, es la necesidad de su infusin continua para lo cual se requiere el uso de catteres endovenosos centrales. Diferentes vas de administracin fueron probadas, entre ellas los anlogos orales (Beraprost), la aerosolisacin de la prostaciclina (Iloprost) y el uso subcutneo de la misma, si bien estos prometen ser una alternativa, no se ha observado una disminucin franca en las presiones pulmonares [26, 27]. El xido ntrico es el vasodilatador de eleccin para el diagnstico de esta enfermedad en el laboratorio de hemodinamia. Gracias a su acci n selectiva sobre el lecho pulmonar y su corta vida media. Sin embargo, y en parte debido a su costo, no se ha instituido como terapia en los pacientes crnicos. Existen algunos protocolos donde se lo ha utilizado [28] , pero el rebote hipertensivo cuando el gas se discontina, hace muy

difcil su instrumentacin. El Sildenafil es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa tipo V, la cual rompe al GMP cclico e inhibe la vasodilataci n mediada por el xido ntrico. Como la concentracin de esta enzima es muy alta en el lecho pulmonar y por su disponibilidad por v a oral, se postula como una terapia para esta enfermedad [29, 30] Un bloqueante del 5-hidroxitriptofano, el ketanserin reduce la enfermedad en los pacientes con alteraciones plaquetarias [31] . Esta droga sera recomendable en las pacientes cuya hipertensin fue producida por drogas anorexgenas. El bismesilato de almitrina es un potente vasoconstrictor en la hipoxia [32] que produce un redireccionamiento del flujo sanguneo a los alvolos bien ventilados [33] . Esta droga produce una mejora en la oxigenacin cuando es usada sola o asociada a xido ntrico y posicin prona, para el tratamiento del distres respiratorio agudo del adulto (ARDS). El inconveniente ms importante en el uso de esta droga es la insuficiencia heptica. La endotelina es un potente vasoconstrictor en algunos lechos vasculares y promueve la proliferaci n muscular. El aumento de endotelina circulante tambin se asocia a los des rdenes de la vasculatura pulmonar. Los efectos de la endotelina se producen mediante dos tipos de receptores ET A y ET a y en los vasos daados es la ETA la que predomina. El bosental (bloqueante de ambos receptores de la endotelina) ha demostrado reducir las presiones pulmonares [34] pero su accin vasodilatadora no es selectiva. Otra opcin teraputica seria la de optimizar la acci n selectiva del xido ntrico, aumentando la vida media del mismo y evitando la formaci n de NOx. El O-nitrosoetanol, que a diferencia del xido ntrico exgeno, puede formar complejos con grupos tioles en la forma de S-nitrosotioles, el cual es resistente a las acciones txicas y aumenta la vida media del mismo [35] . Esta droga (ENO) fue probada en 10 pacientas con hipertensi n pulmonar primaria, en el laboratorio de hemodinamia donde se observ una importante disminucin de las presiones pulmonares y un aumento en el intercambio gaseoso [36] . Referencias
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Tope Actualizacin: 25-Sep-2003