INMUNOSUPRESORES II: SIROLIMUS y EVEROLIMUS

Cristina Palma Carazo 13 Junio 2005

SIROLIMUS-rapamune
Lactona macrocclica (rapamicina) producida por Streptomyces hygroscopicus 1970, Isla de Pascua (Rapa Nui)

SIROLIMUS-M. ACCIN
Inhibidor mTOR (Target of Rapamicine Molecule) Inmnusupresora antiproliferativa

SIROLIMUS-M. ACCIN
1 inmunosupresor NO NEFROTXICO que puede reemplazar a la Ciclosporina

SIROLIMUS-farmacocintica

Semivida de eliminacin: 62h Tpo para alcanzar estado de equilibrio: 9 das 2mg/24 h Ajuste de dosis:
mas de una concentracin valle 5 das despus del cambio de dosis previa

SIROLIMUS-farmacocintica
Metabolismo heptico: CYP4503A4
11-hidroxi-sirolimus 41-O-demetil-sirolimus 7-O-demetil-sirolimus 41-O-demetil-hidroxi-sirolimus

Contribuyen hasta un 10% en la actividad inmunosupresora del sirolimus

SIROLIMUS-Interacciones
Va metablica CYP3A4 INDUCTORES ENZIMTICOS
Potentes: Rifampicina Moderados: carbamacepina. Fenobarbital

INHIBIDORES ENZIMTICOS
Potentes: antimicticos Moderados: eritromicina, verapamilo

SIROLIMUS-efectos adversos
Alteraciones del metabolismo lipdico
Hipercolesterolemia Hipertrigliceridemia

Alteraciones hematopoyticas
Trombocitopenia Leucopenia Anemia

Revierten con la suspensin del tto Relacionados con niveles sanguneos del fco

SIROLIMUS-TRATAMIENTOS
15% S + otros 15% S + MMF + E 14% S + TC + MMF +E 36% S + TC + E 20% S + CsA + E

56% + Esteroides + Tacrolimus + Ciclosporina

Global Market Research Dept, UNOS Jan 2004

SIROLIMUS
Anlisis retrospectivo de tx renales de donante cadver 1999-2001

SIROLIMUS-MONITORIZACIN
Administracin del frmaco Periodo post-trasplante (ingresados) Frecuencia de Monitorizacin Cada 24-48 horas Razones de la monitorizacin monitorizacin diaria inmediatamente al trasplante debido a las variables farmacocinticas y riesgo de infeccin aguda monitorizacin frecuente hasta que el paciente est estable monitorizacin para evitar complicaciones y ajustes de dosis en caso necesario

3-6 meses post-trasplante (seguimiento no ingresados) 6 meses post-trasplante (seguimiento no ingresados)

2-3 veces por semana Una vez cada pocos meses

IT: 4-11 ng/ml

SIROLIMUS-TCNICA ANALTICA
MEIA
Inmunoensayo con micropartculas IMx (Abbott)

HPLC

SIROLIMUS-MEIA

SIROLIMUS-PNT-muestra
Sangre (EDTA) 150L
+300L reactivo

de precipitacin Vrtex 10

Almacenamiento: hasta 28 das de 2-8C 20C antes de anlisis

Centrifugar 5 10800 rpm

Decantar sobrenadante

EVEROLIMUS-certican
Deriva de la rapamicina 40-O-(2-OH-etil)-rapamicina
Grupo hidroxietilo en unin covalente en la posicin 40 Activo por v.oral Biodisponibilidad >hidrosoluble

EVEROLIMUS-M. ACCIN
Inhibidor mTOR (Target of Rapamicine Molecule) Profilaxis de rechazo en tx renal y cardaco

EVEROLIMUS-EFICACIA CLNICA
Tx Renal: tan eficaz como el MMF
Prevencin de rechazo agudo

Tx Cardaco: > eficacia que la azatioprina

Prevencin de la vasculopata

EVEROLIMUS-farmacocintica
Semivida de eliminacin: 287h Tpo para alcanzar el estado de equilibrio: 5 das Ingesta con comida grasa, absorcin se ralentiza:
retrasando el tmax en 1.25 h disminuye la Cmax en un 60% Administracin siempre igual

Metabolismo heptico: CYP4503A4

RAD PSA, RAD SA, RAD PC

Dosis inicial de 0.75 mg /12 h Comprimidos y Comprimidos dispersables

EVEROLIMUS-Interacciones
Va metablica CYP3A4 INDUCTORES ENZIMTICOS
Potentes: Rifampicina Moderados: Carbamacepina, Fenobarbital

INHIBIDORES ENZIMTICOS
Potentes: Antimicticos Moderados: Eritromicina, Verapamilo

EVEROLIMUS-efectos adversos
Mas frecuentes:
Hipercolesterolemia Hipertrigliceridemia Disminucin transitoria del nmero de plaquetas

Despus de 2 meses:
Col y TG se estabilizan, responden bien a medidas dietticas y tto con estatinas. El nmero de plaquetas se recupera

EVEROLIMUS-intervalo teraputico
Concentracin valle de everolimus Respuesta Sin riesgo de rechazo agudo Plaquetas 75 x 109/l Triglicridos > 5,6 mmol/l Colesterol > 6,2 mmol/l < 3 ng/ml 33% 3-8 ng/ml 82% >8 ng/ml 82%

0% 14% 77%

3% 22% 86%

9% 39% 82%

EVEROLIMUS-MONITORIZACIN
Everolimus + Esteroides + Cisclosporina En tx renal la reduccin de la exposicin a CsA en pacientes con tratados con everolimus mejora la funcin renal
Iniciar al mes de haberse realizado el trasplante

En tx cardaco debe reducirse la dosis de CsA durante la fase de mantenimiento Antes de reducir la CsA, debe verificarse que las cee everolimus en sangre 3ng/ml

EVEROLIMUS-SEGURIDAD
Incidencia de cncer post-trasplante es baja, similar a sujetos control Incidencia total de infecciones es similar en todos los grupos de tratamiento
Incidencia < infeccin por CMV Incidencia < vasculopata cardiaca

Dosis >0.75 mg en trasplantados de corazn

valores creatinina aumentan >30% (meses 12 y 24)

EVEROLIMUS-TCNICA ANALTICA
FPIA
Inmunoensayo por Fluores. Polarizada TDx (Abbott)

HPLC

FPIA
1. 2.

Enlace competitivo Polarizacin fluorescente La velocidad de rotacin de las molculas en el lquido es proporcional a su tamao
El analito no unido rota ms rpidamente que el complejo Ag-Ac

Luz polarizada respuesta fluorescente polarizada

EVEROLIMUS-FPIA

EVEROLIMUS-MUESTRA
Sangre total (EDTA) Almacenamiento
hasta 28 das 2-8C 20C antes de ser analizada

EVEROLIMUS-PNT
600l muestra, control o calibrador Dispensarlo en tubo de microcentrfuga o eppendorf + 700l de metanol

EVEROLIMUS
100l reactivo de precipitacin Mezclar vrtex 1 Centrifugar 12 10800 rpm Se forma sedimento slido y sobrenadante claro

EVEROLIMUS
Aadir sobrenadante a 2 pocillos del TDx Colocar el carrusel y el reactivo en el TDx Pulsar Run

HGU GREGORIO MARAN

SIROLIMUS: autorizado, no se realiza EVEROLIMUS: se administra posttrasplante renal y cardaco
8 pacientes /semana

CONCLUSIONES
SIROLIMUS y EVEROLIMUS: Potentes inmunosupresores de ltima generacin Profilaxis del rechazo en trasplante renal o cardaco
efectos secundarios terapia antirrechazo

Caractersticas Farmacocinticas:
Everolimus mejor que Sirolimus

Prcticamente iguales en cuanto a:

Eficacia inmunosupresora Efecto antiproliferativo vascular Efecto antitumoral Efectos sobre el metabolismo lipdico