HISTRICO

Os historiadores indicam Thucidides, em Atenas, durante o quinto sculo antes de Cristo, como o primeiro a relacionar a imunidade a uma infeco, que ele chamou de "peste" (mas que provavelmente no era a peste bubnica que conhecemos atualmente). O conceito de imunidade pode ter existido h muito mais tempo, conforme sugere o antigo hbito chins de tornar as crianas resistentes varola fazendo-as inalar ps obtidos de leses cutneas provenientes de pacientes em recuperao dessa doena. Historicamente, o primeiro exemplo claro de manipulao do sistema imune sob condies controladas, foi o da vacinao bem-sucedida contra a varola, por Edward Jenner. Esse mdico ingls notou que as ordenhadoras que se recuperavam da varola bovina jamais contraam a mais grave varola humana. Com base nessa observao, ele injetou o material de uma pstula de varolas no brao de um menino de 8 anos. Quando, mais tarde esse menino foi intencionalmente inoculado com varola, a doena no se desenvolveu. O tratado de Jenner sobre vacinao (do latim vaccinus, das vacas) foi publicado em 1798. Este levou a aceitao generalizada desse mtodo para induzir imunidade contra doenas infecciosas, e a vacinao persiste como mtodo mais eficaz para evitar infeces. Desde 1960 tem havido notvel transformao do nosso conhecimento sobre o sistema imune e suas funes. Os avanos nas tcnicas de culturas de clulas (incluindo a produo de anticorpos monoclais), na imunoqumica, na metodologia de DNA recombinante, na cristalografia de raio x, e na criao de animais geneticamente alterados (especialmente o camundongo transgnico) promoveram a imunologia de uma cincia em grande parte descritiva para outra, na qual os diversos fenmenos imunes podem ser explicados em termos estruturais e bioqumicos.

INTRODUO Historicamente, a imunidade significa proteo contra doenas infecciosas. As clulas e molculas responsveis pela imunidade constituem o sistema imune, e sua resposta coletiva e coordenada introduo de substncias estranhas no organismo chamada resposta imune.

A defesa contra os micrbios mediada pelas reaes iniciais da imunidade inata pelas respostas mais tardias da imunidade adquirida. Imunidade Inata (Linhas iniciais de defesa contra os micrbios) Consiste de mecanismos que existem antes da infeco, que so capazes de rpidas respostas aos micrbios e que reagem essencialmente do mesmo modo s infeces repetidas. Componentes principais: Barreiras fsicas e qumicas, tais como os epitlios e as substncias antimicrobianas produzidas nas superfcies epiteliais; clulas fagocticas e clulas matadoras naturais (natural killer); protenas do sangue incluindo os membros do sistema complemento e outros mediadores da inflamao; e protenas chamadas citocinas, que regulam e coordenam muitas das atividades das clulas da imunidade inata.

Imunidade Adquirida Os mecanismos de defesa mais altamente evoludos so estimulados pela exposio aos agentes infecciosos e aumentam em magnitude e capacidade defensiva em cada exposio sucessiva a um micrbio particular. Pelo fato de que esta forma de imunidade desenvolve-se como uma resposta a infeco e se adapta a ela, designada imunidade adquirida. As caractersticas que definem a imunidade adquirida so a grande especificidade para as distintas macromolculas e a capacidade de "lembrar" e responder mais vigorosamente as repetidas exposies ao mesmo micrbio. Os componentes da imunidade adquirida so os linfcitos e seus produtos. As substncias estranhas que induzem respostas especficas ou so alvos dessas respostas, so chamados antgenos. Existem dois tipos de respostas imunes adquiridas, designadas imunidade humoral e imunidade mediada por clulas, Imunidade humoral mediada por molculas do sangue, chamadas anticorpos, que so produzidos pelos linfcitos B. Os anticorpos reconhecem especificamente os antgenos microbianos, neutralizam a infecciosidade dos micrbios e marcam os micrbios para a eliminao pelos vrios mecanismos efetores. o principal mecanismo de defesa contra os micrbios extracelulares e suas toxinas. Imunidade mediada por clula mediada por clulas chamadas linfcitos T; os microorganismos intracelulares, tais como vrus e algumas bactrias, sobrevivem e proliferam dentro dos fagcitos e de outras clulas do hospedeiro, onde ficam inacessveis aos anticorpos circulantes. A defesa contra essas infeces uma funo da imunidade celular, que promove a destruio dos micrbios que residem nos fagcitos ou a lise das clulas infectadas.

Clulas do Sistema Imune A hematopoeiese o preocesso de gerao de clulas do sangue, incluindo eritrcitos, leuccitos e plaquetas. Aps o nascimento, essa funo hematopoietica exercida pela medula ssea, que contm as clulas progenitoras comprometidas com todas as linhagens sanguineas. Clulas hematopoiticas primordiais so definidas como clulas que possuem a capacidade de se auto-renovar e tambm so pluripotentes, ou seja, capazes de se diferenciar em vrias linhagens ou tipos celulares. Na medula ssea, esta clula primordial, na presena de clulas do estroma, matriz extracelular e sob a ao de diversos fatores de crescimento e citocinas, ir originar dois grandes progenitores, que so o mielide e o linfide, os quais geram todas as clulas dos sistema imune. O progenitor mielide d origem aos eritrcitos, plaquetas, granulcitos (neutrfilos, eosinfilos, basfilos), mastcitos e os moncitos. O progenitor linfide da origem a linfcitos T e B e clulas NK (natural killer). Abaixo um esquema de como interagem citocinas e fatores de crescimento para a formao das clulas sanguneas:

Agora uma breve descrio sobre cada clula:

NEUTRFILOS Os neutrfilos ou polimorfonucleares tm ncleos formados por dois a cinco lbulos (mais freqentemente, trs lbulos) ligados entre si por finas pontes de cromatina. Constituem importante defesa celular contra a invaso de microorganismos. Os neutrfilos no sangue circulante so esfricos e no fagocitam, mas se tornam amebides e fagocitrios to logo toquem um substrato slido sobre o qual possam emitir seus pseudpodes. A bactria invasora rodeada por pseudpodes, que se fundem em torno dela. Assim, a bactria finalmente ocupa um vacolo (fagossomo) delimitado por uma membrana derivada da superfcie do neutrfilo. Logo a seguir, os grnulos especficos situados nas proximidades fundem suas membranas com a dos fagossomos e esvaziam seu contedo no interior destes. Em seguida os grnulos azurfilos (lisossomos) descarregam suas enzimas no fagossomo, onde tem lugar a morte e digesto dos microorganismos. Bombas de prtons localizadas na membrana do fagossomo acidificam o interior deste vacolo. O pH cido pode matar bactrias e constitui ambiente adequado atividade das hidrolases dos lissomos. Durante a fagocitose h um aumento brusco e acentuado no consumo de oxignio, devido a produo de perxido de hidrognio (H2O2) e nion (O2-), que um radical livre, muito reativo, formado pela adio de um eltron ao oxignio. Os anions superxido e o perxido de hidrognio, ambos oxidantes enrgicos, so provavelmente os principais responsveis pela morte das bactrias fagocitadas. Morto o microorganismo, as enzimas lisossmicas promovem sua hidrlise em molculas pequenas que se difundem para fora do vacolo. Como nem todas as bactrias so digeridas e nem todos os neutrfilos sobrevivem ao bacteriana, pode aparecer um lquido viscoso, geralmente amarelado, contendo bactrias, neutrfilos mortos, material semidigerido e lquido extracelular, chamado pus. EOSINFILOS Os eosinfilos so muito menos numerosos do que os neutrfilos, constituindo apenas 23% do total de leuccitos. Seu ncleo, em geral, bilobulado. O citoplasma do eosinfilos quase inteiramente ocupado por grnulos especficos. O retculo endoplasmtico, as mitocndrias e o aparelho de Golgi so pouco desenvolvidos. Essas clulas fagocitam e eliminam complexos de antgenos com anticorpo que aparecem em casos de alergia, como a asma brnquica. Observou-se experimentalmente que o eosinfilo no fagocita antgeno (soro albumina bovina) nem seu anticorpo (gamaglobulina especfica) isoladamente. Todavia, o eosinfilo fagocita o complexo desse antgeno com seu anticorpo. Esses granulcitos so atrados para as reas de inflamao alrgica pela histamina, produzida principalmente por basfilos e mastcitos. H evidncias de que os eosinfilos produzam molculas que inativam leuccitos e histamina, assim modulando a inflamao. Atravs de protena bsica e outras, os eosinfilos participam da defesa contra os parasitas, como, por exemplo, o Schistosoma mansoni e o Trypanosoma cruzi. Tanto nas parasitoses como nos casos de alergia, aumentam o nmero de eosinfilos no sangue (eosinofilia).

Os eosinfilos no so clulas especializadas para a fagocitose de microorganismos. Sua atividade defensiva realizada pela liberao do contedo de seus grnulos para o meio extracelular e pela fagocitose de complexo antgeno-anticorpo. Os corticoesterides (hormnio da camada cortical da adrenal) induzem uma queda imediata na concentrao dos eosinfilos do sangue e nos locais de inflamao. Esses hormnios interferem na passagem dos eosinfilos da medula ssea, onde so produzidos, para a corrente circulatria. BASFILOS Os basfilos tm ncleo volumoso, com forma retorcida e irregular. A membrana plasmtica dos basfilos, como a dos mastcitos, possui receptores para a imunoglobulina E (IgE). Eles liberam seus grnulos para o meio extracelular, sob a ao dos mesmos estmulos que promovem a expulso dos grnulos dos mastcitos. No entanto, apesar das semelhanas, basfilos e mastcitos no so aspectos diferentes do mesmo tipo celular, pois se originam de precursores diferentes.

LINFCITO Os linfcitos T so clulas que tem diversas funes no organismo, e todas so de extrema importncia para o sistema imune. O nome linfcito T derivada das clulas serem dependentes do timo para o seu desenvolvimento, sendo ento o T de Timo-dependentes. Funcionalmente os linfcitos so separados em linfcito T-helper, linfcito T-citotxico, linfcito T-supressor e linfcito T de memria. Cada um deles possui receptores caractersticos (alm do TCR que padro para as clulas T), que so identificveis por tcnicas imunolgicas e que tem funes especficas. Entretanto, todas as clulas T possuem os receptores TCR e o CD3. O linfcito T-helper possui receptor CD4 na superfcie, que tem a funo de reconhecer macrfagos ativados. o principal alvo do vrus HIV. Esta clula o mensageiro mais importante do sistema imune. Ele envia mensagens de ataque para diversos leuccitos para realizar a guerra imunolgica contra o agente agressor. O linfcito T-helper a clula que interage com os macrfagos, reconhecendo o eptopo que lhe apresentado. A IL-1 estimula a expanso clonal de linfcito T-helper monoclonais que vo secretar diversas interleucinas, sendo portanto, dividido em LT helper 1 e LT helper 2. Esses subtipos de LT helper secretam interleucinas distintas, cada uma com uma funo especfica. Algumas funes principais dos linfcitos T-helper: - estimulao do crescimento e proliferao de linfcito T-citotxicos e supressoras contra o antgeno; - estimulao do crescimento e diferenciao dos Linfcitos B em plasmcitos para produzir anticorpos contra o antgeno; - ativao dos macrfagos;

- auto estimulao (um linfcito T-helper pode estimular o crescimento da populao de linfcito Thelpers.). Linfcitos T supressores so linfcitos que tem a funo de modular a resposta imune atravs da inibio da mesma. Ainda no se conhece muito a respeito desta clula, mas sabe-se que ele age atravs da inativao dos linfcitos T citotxicos e helpers, limitando a ao deles no organismo numa reao imune. Sabe-se que o linfcito T-helper ativa o linfcito T-supressor que vai controlar a atividade destes linfcito T- helpers, impedindo que eles exeram sua atividades excessivamente. Os linfcitos T-supressores tambm participam da chamada tolerncia imunolgica, que o mecanismo por qual o sistema imune usa para impedir que os leuccitos ataquem as prprias clulas do organismo. Portanto se houver deficincia na produo ou ativao dos linfcitos T supressores, poder haver um ataque auto-imune ao organismo. O linfcito T-citotxico apresenta receptores TCR. Especializado para o reconhecimento de antgenos associados ao complexo MHC-I na superfcie de outras clulas. Produz perforinas e outras protenas que matam clulas estranhas, clulas infectadas por vrus e algumas clulas cancerosas. O linfcito T de memria apresenta receptores TCR, e uma clula preparada para responder mais rapidamente e com maior intensidade, diante de nova exposio ao mesmo antgeno. LINFCITOS B Os linfcitos B so clulas que fazem parte de 5 a 15% dos linfcitos circulantes, se originam na medula ssea e se desenvolvem nos rgos linfides. O nome linfcito B devido a sua origem na cloaca das aves na Bursa de Fabricius. So clulas de ncleo grande e que possuem o retculo endoplasmtico rugoso e o complexo de Golgi extremamente desenvolvidos em seu citoplasma, e especialistas em sntese de gamaglobulinas quando ativadas. Porm em repouso, estas organelas no esto desenvolvidas. Os linfcitos B tm como funo prpria, a produo de anticorpos contra um determinado agressor. Anticorpos so protenas denominadas de imunoglobulinas ou imunoglobulinas que exercem vrias atividades de acordo com o seu isotipo (IgG, IgM, IgA) Estes anticorpos realizam diversas funes como: opsoninas, ativadores de complemento, neutralizadores de substncias txicas, aglutinao, neutralizao de bactrias, etc... Os linfcitos B possuem como principal marcador de superfcie a IgM monomrica, que participa do complexo receptor de antgenos. Esta imunoglobulina entra em contato com o antgeno quando lhe apresentado diretamente ou indiretamente pelos macrfagos. A IgM se ligando ao eptopo, internaliza o complexo IgM-eptopo. Este complexo realiza diversas modificaes na clula, que tem a finalidade de induzi-la a produo de imunoglobulinas. Os linfcitos B em repouso no produzem imunoglobulinas, mas quando estimulados por interleucinas (como a IL-4 e a IL-1) vo sofrer expanso clonal e se transformar numa clula ativa denominada de plasmcito. Os plasmcitos possuem na sua ultra-estrutura, o REG e o complexo de Golgi desenvolvido, e o ncleo com aspecto de roda de carroa. Secretam ativamente anticorpos especficos na resposta imune humoral (RIH).

CLULAS NK Os linfcitos NK (Natural Killer) so clulas matadoras naturais, ou clulas assassinas e fazem parte de 10-15% dos linfcitos do sangue. Elas lisam (destroem) a clulas tumorais (estranhas) ou infectadas por vrus sem que estas expressem algum antgeno ativador da resposta imune especfica. Este tipo de resposta chamada de resposta imune inespecfica, pois no h reconhecimento de eptopos e nem formao de clulas monoclonais especficas ou qualquer memria imunolgica (que sempre especfica). Estas clulas costumam expressar receptores CD de superfcie, no existindo nenhum marcador especfico para os NK. O marcador mais encontrado e usado atualmente para detect-los o CD16 ou o CD56. As clulas NK tambm lisam clulas cobertas por IgG. Essa funo denominada de citotoxidade celular dependente de anticorpo. MACRFAGOS Os macrfagos so clulas de altssimo poder fagocitrio.O interferon gama produzido por linfcitos T helper estimula a fuso dos lisossomas com o fagossoma para que haja a digesto intracelular. Estes fagcitos possuem diversas enzimas hidrolticas em seus lisossomas. No possuem a mieloperoxidase, mas mata bactrias por liberao de radicais derivados do oxignio, como o superxido, radical hidroxila e o perxido de hidrognio (H2O2). Estes vo oxidar a membrana da clula da bactria e formar pontes dissulfeto entre os aminocidos cistena de diversas protenas estruturais da bactria, o que leva a morte da mesma. Possui funes de extrema importncia para o sistema imune: Apresentador de antgenos: Os macrfagos so clulas que vo fagocitar a antgeno e diger-lo no fagolisossoma. Porm os seus eptopos so levados at a superfcie da clula e apresentado ao linfcito T ou ao linfcito B. Ao mesmo tempo ele sintetiza o MHC-classe II (MHC um antgeno produzido pela clula, originado em genes chamados de HLA-D) que se combinar com o linfcito T. Este ir estimular todo o sistema imune do organismo e "convocar" as clulas para o ataque. Limpador: Os macrfagos so clulas que chegam para fazer a limpeza de um tecido que necrosou, ou que inflamou. Eles fagocitam restos celulares, clulas mortas, protenas estranhas, calo sseo que se formou numa fratura, tecido de cicatrizao exuberante etc. Aps esta limpeza, os fibroblastos ativos (no caso de uma necrose) vo ao local e preenchem o espao com colgeno. Produtor de interleucinas: O macrfago o principal produtor da interleucina I (IL-1). Ele produz a IL-1 quando fagocita organismos invasores (micrbios), que d o alarme para o sistema imune. Esta citocina estimula linfcitos T helper at o local da infeco, onde sero apresentados aos eptopos nos macrfagos. Alm disso a IL-1 estimula a expanso clonal dos linfcito T-helper e dos linfcitos B especficos contra os eptopos (so molculas especficas dos antgeno que capaz de criar uma populao de clulas especfica para combat-lo). A IL-1 responsvel pela febre nas infeces e inflamaes que ocorrem no corpo. Ela vai ao hipotlamo e estimula a produo de prostaglandinas, que ativam o sistema de elevao da temperatura. A IL-1 tambm aumenta a produo de prostaglandinas pelos leuccitos , que vai contribuir para a inflamao e dor. Alm disso a IL-1 estimula a sntese de protenas de adeso leucocitria nos endotlios (como a ICAM-1) e facilita a adeso dos leuccitos para realizar a diapedese. Os macrfagos so resposveis pelo sistema monoctico fagocitrio (SMF), pois vem da maturao dos moncitos que chegam pelo sangue. Existem clulas que so morfologicamente

diferentes dos macrfagos, mas tem a mesma funo, e provm dos moncitos da mesma forma, sendo, ento parte do SMF. So eles: - moncito sanguneo - circulante no sangue; - Micrglia SNC - Clulas de Kuppfer - fgado; - Macrfagos alveolares - pulmo; - Clulas dendrticas - regio subcortical dos linfonodos; - Macrfagos sinusais do bao - polpa vermelha do bao. - Macrfagos das serosas - peritnio, pericrdio e pleura; - Clulas de Langerhans - pele. CLULAS DENDRTICAS Estas clulas se originam de precursores provenientes da medula ssea, sendo possvel que derivem dos moncitos. Elas esto presentes em muitos rgos, so abundantes nos rgos linfides nos locais ricos em linfcitos T e, na pele recebem o nome de clulas de Langerhans. So consideradas clulas imunoestimuladoras pois, alm de apresentarem os antgenos s clulas T, elas so capazes de estimular clulas T que ainda no entraram em contato com qualquer antgeno (clulas T- nave). Clulas dendrticas so levadas pelo sangue para muitos rgos no linfticos, onde elas se alojam, ainda numa forma imatura. Essas clulas dendrticas imaturas se caracterizam por sua grande capacidade de capturar e processar antgenos, porm tm pequena capacidade para estimular clulas T. A inflamao induz a maturao das clulas dendrticas que, ento, migram pelo sangue ou pela linfa, indo para os rgos linfticos perifrico. MASTCITOS A principal funo dos mastcitos armazenar potentes mediadores qumicos da inflamao, como a histamina, heparina, ECF-A (fator quimiotxico dos eosinfilos), SRS-A, serotonina e fatores quimiotxicos dos neutrfilos. Esta clula no tem significado no sangue, sendo uma clula prpria do tecido conjuntivo. Ela participa de reaes alrgicas (de hipersensibilidade), na qual chama os leuccitos at o local e cria uma vasodilatao. a principal clula responsvel pelo choque anafiltico. O processo de ativao da degranulao (exocitose) se baseia na sensibilizao destas clulas (mastcitos). Esta sensibilizao ocorre da seguinte forma: o primeiro contato com o alrgeno (substncia irritante que causa a alergia) estimula a produo de IgE especficas que se unem aos receptores de superfcie dos mastcitos, pois estes so rico em receptores de IgE. No segundo contanto, as IgE ligadas ao mastcito se ligam ao alrgeno e desencadeia a liberao de todos os mediadores inflamatrios. Com isso a histamina causa uma vasodilatao, a heparina anticoagulante, o ECF-A chama os eosinfilos e a fator quimiotxico dos neutrfilos chama os neutrfilos ao local. O SRS-A (slow reacting substance of anaphilaxis) tem como efeito produzir contrao lenta da musculatura lisa. Esta contrao da musculatura lisa importante quando essa reao anafiltica ocorre no pulmo e leva a uma broncoconstrico (asma alrgica).

MONCITOS Os moncitos tm o ncleo ovide, em forma de rim ou de ferradura, geralmente excntrico. Os moncitos do sangue representam uma fase na maturao da clula mononuclear fagocitria originada na medula ssea. Esta clula passa para o sangue, onde permanece apenas alguns dias, e, atravessando a parede do capilares e vnulas, penetra em alguns rgos, transformando-se em macrfagos, que constituem uma fase mais avanada na vida da clula mononuclear fagocitria.

rgos do Sistema Imune

Os tecidos e rgos do sistema imunolgico podem ser classificados em primrios e secundrios. Os primeiros so os principais stios de desenvolvimento dos linfcitos e os segundos fornecem o ambiente no qual os linfcitos podem interagir entre si, com clulas acessrias e com antgenos. nos rgos chamados primrios o local em que os linfcitos se diferenciam a partir de clulas pluripotentes, proliferam e amadurecem em clulas funcionais e neles que os linfcitos adquirem seu repertrio antgeno-especficos, que permitem sua ao contra tais antgenos, com os quais os organismos se defrontam durante a vida. Neles ocorre ainda seleo das clulas para tolerncia aos auto-antgenos (prprios do organismo), tornando-se capazes de reconhecer somente antgenos estranhos. So representados nos mamferos pelo timo, onde amadurecem as clulas T, e pelo fgado e a medula ssea, nos quais amadurecem as clulas B. O fgado o local de amadurecimento somente durante a vida fetal. Os rgos ditos secundrios compreendem o bao, os linfonodos (tambm denominados ndulos linfticos), as placas de Peyer, a medula ssea e as tonsilas. As clulas presentes nesses tecidos secundrios tiveram origem nos tecidos primrios, migraram pela circulao e atingiram tais tecidos.

Vacinas

Fonte: www.biomania.com.br

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