Cemistry

dan

Metabolisme

lignocaine

Sekitar 70% dari lignocaine plasma, protein terikat, dan itu disingkirkan oleh hati pada tingkat dekat dengan aliran darah hepatik. Mereka perubahan dalam aliran darah hati berpengaruh penting pada konsentrasi plasma lignocaine. Pada orang normal, lignocaines volume distribusi sekitar 1liters/Kg, meskipun buku ini secara substansial Menjalankan ulang pada pasien dengan gagal jantung. Eliminasi Its memiliki baik sebuah -distributif dan--setengah-hidup setelah mencapai keadaan stabil dengan infus konstan (yang setengah-hidup) adalah 86-108 menit demikian, dosis bolus lignocaine diharuskan untuk memperoleh darah terapeutik tingkatan sampai konsentrasi steady state (dicapai setelah 5 hidup setengah-) dicapai dengan infus konstan. Satu-setengah dari konsentrasi steady state dicapai pada satu setengah hidup. Sebagai contoh, mg 4 / infus menit akan mencapai pada konsentrasi terapi sekitar 2 mg / ml dalam 86-108 menit, dengan asumsi normal farmakokinetik dan berbagai terapi 2-5 mg / mL. Efek hemodinamik

Kondisi klinis di mana aliran darah hati atau output jantung adalah mengurangi dan mereka di mana volume distribusi mengubah (pasien yang lebih tua dan gagal jantung) akan menyebabkan meningkatkan tingkat lignocaine untuk setiap dosis yang diberikan. Oleh penyesuaian dosis diperlukan pada pasien dengan mengurangi output jantung ke hati (yang Pasien yang mengalami shock), dalam pasien dengan gagal jantung kongestif atau disfungsi hati di mana metabolisme hati adalah mengurangi, dan pada mereka pasien di atas usia 70 di siapa volume distribusi dan clearance menurun. Selain itu, setelah 24 jam infus, kemampuan hati untuk lignocaine jelas tampak menurun, mandat tingkat infus berkurang jika racun harus dihindari. Meskipun deases ginjal tidak mempengaruhi jarak bebas dari lignocaine atau volume distribusi, metabolit dari lignocaine akan terakumulasi setelah infus berkepanjangan. Di sana saya sedikit informasi tentang farmakokinetik lignocaine atau farmakodinamik selama resusitasi cardiopulmonary. Namun, mungkin sebagai akibat dari pengurangan ditandai cardiac output, tingkat setelah dosis bolus konvensional berada di atas atau dalam kisaran terapeutik setidaknya selama 20 menit. Lignocaine tingkat harus dimonitor pada pasien di infus lignocine untuk menghindari toksisitas. Tindakan antiarrhythmic

Lignocaine dikelompokkan berdasarkan klasifikasi Vaughan-Williams sebagai obat Kelas IB dari antiarrhytmia. Lignocaine adalah anestesi membran jenis amida. Modus utamanya tindakan adalah melalui efek membran menstabilkan, dimediasi dominan oleh blokade saluran natrium. Its menurun otomaticity dengan memperlambat kemiringan depolarisasi fase 4. Lignocaine memiliki efek yang berbeda pada durasi dari potensi tindakan dan phariod refraktori efektif dalam normal dan tiisue.3 iskemik Dalam lignocaine jaringan normal cenderung untuk memperpendek interval tersebut sedikit, sedangkan pada jaringan iskemik memperpanjang nya mereka. Dengan penyempitan perbedaan dalam interval antara miokardium normal dan iskemik, lignocaine dapat menghambat propagasi aritmia reentrance. Lignocaine juga meningkatkan jumlah energi

yang dibutuhkan untuk menginduksi fibrilasi ventrikel (ambang fibrilasi ventrikel) tetapi kadar plasma tinggi affear yang diperlukan. Namun lignocaine tidak mengurangi energi yang dibutuhkan untuk mengakhiri fibrilasi ventrikel (ambang defibrilasi ventrikel). Dalam akta, data menunjukkan bahwa terjadi peningkatan energi yang dibutuhkan, walaupun hanya sederhana. blok lignocaine diaktifkan dan tidak aktif saluran natrium dengan kinetika cepat dalam blok statet diaktifkan dalam testing yang lebih besar efek pada sel-sel dengan potensial aksi yang panjang seperti sel-sel Purkinje dan ventrikel, dibandingkan dengan sel atrial. The cepat kinetika pada hasil potensial normal istirahat dalam pemulihan dari blok antara potensi tindakan dan tidak berpengaruh pada konduksi. Peningkatan aktivasi dan mengikat lambat hasil kinetika dalam depresi selektif konduksi dalam sel depolarized. Penelitian selanjutnya menggunakan lignocaine profilaksis pada infark miokard akut menunjukkan penurunan kejadian fibrilasi ventrikel tetapi tidak ada penurunan yang signifikan pada kematian karena semua sebab. Selanjutnya meta-analisis juga menunjukkan penurunan insiden fibrilasi ventrikel tapi tidak mortalitas secara keseluruhan. Temuan ini lebih diperparah oleh badan meningkatnya bukti bergaul antiarrhythmics profilaksis dengan peningkatan mortalitas, termasuk kajian DAMPAK. Mexiletine sering dianggap sebagai "oral" bentuk lignocaine. Akibatnya, lignocaine menggunakan profilaksis dalam infark miokard akut tidak lagi dianjurkan. Pada pasien terjaga dengan infark miokard akut, dosis bolus lignocaine, 1-2 mg / kg dan 100 mg, tidak menimbulkan depresi signifikan curah jantung, denyut jantung, atau tekanan arteri. Dalam satu pasien yang menerima 5 mg / infus kontinu menit dari lignocaine, ditandai penurunan tekanan arteri diamati dan bradikardi sinus dikembangkan. Dalam studi lain pada pasien dengan infark miokard akut, infus berkesinambungan lignocaine sampai 3 mg / menit sampai satu jam disebabkan ada perubahan signifikan dalam kontraktilitas ventrikel kiri, indeks kerja stroke, cardiac output, tekanan arteri, atau detak jantung. Lignocaine tampaknya tidak menyebabkan, atau minimal, penurunan kontraktilitas ventrikel, cardiac output, tekanan arteri, atau detak jantung. Generalisasi ini tampaknya akan berlaku untuk orang normal, pasien dengan penyakit jantung, dan pasien dengan infark miokard akut. Dengan dosis berlebihan, bagaimanapun, ditandai depresi fungsi jantung pada pasien dengan infark akut kemungkinan akan berkembang.

Farmakokinetik Farmakokinetik administrasi lignocaine intravena telah dipelajari pada manusia sehat normal. Setelah bolus intravena lignocaine, atau setelah penghentian infus konstan, perubahan konsentrasi plasma menggambarkan kurva biphasic yang dapat dipasang ke dua eksponensial components.2 Ada jatuh cepat awal konsentrasi, diikuti dengan penurunan kemudian lambat konsentrasi plasma . Sebuah setengah hidup rata-rata sekitar 8 menit ditemukan pada sebuah studi untuk jatuh cepat awal, meskipun variasi hadir dalam kelompok. Laporan lain menempatkan nilai rata-rata setengah kehidupan di 17 m. The paruh penurunan kemudian lambat dalam konsentrasi plasma obat telah dilaporkan rata-rata 108 menit dan 87 menit di subjects.2 normal Model dua kompartemen terbuka telah dirumuskan untuk menjelaskan kurva biphasic diamati untuk hilangnya plasma lignocaine . Kompartemen pertama atau pusat (CPT 1) meliputi ruang intravaskular,

meskipun volume dihitung distribusi melebihi volume plasma. Kompartemen kedua atau perifer (CPT 2) lebih besar. Ketika equilibrium dicapai untuk seluruh jaringan, volume distribusi air melebihi total tubuh, dan mengimplikasikan konsentrasi intraselular lignocaine. Pada tikus, tingkat lignocaine jaringan dalam berbagai organ lebih tinggi dari tingkat darah, cenderung untuk mengkonfirmasi konsentrasi intraselular lignocaine

Dua tahap untuk penghapusan lignocaine dapat diamati terbaik setelah negara-tunak dicapai dan infus lignocaine dihentikan. Tahap pertama adalah yang cepat karena perubahan distribusi lignocaine dalam dua kompartemen Atid metabolisme hati itu di kompartemen tengah. Ekstraksi hati rasio lignocaine adalah sekitar 70% pada individu dengan hati yang normal function.2 Tahap kedua, lebih lambat dari eliminasi tergantung setidaknya sebagian pada transfer bersih lambat obat dari kompartemen perifer lebih besar (CPT 2) kepada yang lebih kecil kompartemen pusat. Dengan demikian, pengaruh fase lambat eliminasi mendominasi perhitungan setengah-hidup, menghasilkan nilai 87108 min. Berdasarkan prinsip bahwa selama infus konstan tentang kehidupan lima setengah kali diperlukan untuk mendekati tingkat dataran tinggi obat infus, dan mempertimbangkan paruh 108 menit, hingga 9 jam akan diperlukan untuk mencapai tingkat dataran tinggi lignocaine. Tingginya bunga infus hasil yang lebih tinggi tingkat steady-state, tetapi waktu ke dataran tinggi tidak berubah. Setelah penghentian infus pada tingkat stabil-negara, eliminasi waktu paruh yang dominan adalah sekitar dua jam. Mencoba untuk mencapai tingkat terapeutik (yaitu, 1.4-6.0ug/ml) dengan menggunakan tarif konvensional infus konstan saja (yaitu, 20-55, ug / kg / menit) dapat mengambil beberapa jam, tergantung pada tingkat infus. eknik infus Konstan saja, maka, tidak akan akut memberikan tingkat darah efektif dalam aritmia lifethreatening. suntikan intravena lignocaine dapat memberikan tingkat terapi yang efektif dalam 1 sampai 2 menit, seperti ditunjukkan oleh pengamatan klinis respon cepat dari aritmia ventrikel dan dengan penentuan kadar plasma setelah dosis bolus. Namun, administrasi bolus saja tidak bermanfaat untuk mengelola aritmia ventrikel yang persisten karena lignocaine kadar plasma dengan cepat jatuh di bawah tingkat terapeutik karena ijin cepat dari kompartemen pusat, dan aritmia ventrikel telah diamati untuk kembali dalam waktu 15 sampai 20 menit setelah suntikan. Pendekatan klinis praktisnya adalah untuk memberikan dosis bolus pada saat yang sama infus konstan dimulai, dalam rangka mencapai tingkat terapi terus-menerus dari awal administrasi. Dengan pendekatan ini, diharapkan bahwa tingkat puncak awal akan hadir diikuti dengan penurunan yang sangat cepat untuk beberapa tingkat minimal, dan kemudian diikuti oleh kenaikan lambat untuk konsentrasi dataran tinggi. Menggunakan model kompartemen dua, telah dihitung untuk individu normal rata-rata bahwa lignocaine iv 160 mg injeksi (2,3 mg / kg pada orang kg 70) secara bersamaan diberikan pada awal mg 4 / infus min (55, ug / kg / menit pada orang kg 70) akan menghasilkan tingkat darah awal 2 sampai 4 gg / ml , diikuti dengan penurunan ke tingkat minimal antara 1 sampai 2, ug / ml pada 20-40 min.4 Tingkat darah lignocaine kemudian naik ke tingkat dataran tinggi 2 sampai 4, ug / ml (gbr. 6). peneliti lain telah dihitung hasil yang sama dan ditunjukkan oleh pengukuran aktual pada individu normal bahwa 100 mg injeksi lignocaine diikuti dengan infus 1 mg / menit akan menghasilkan tingkat plasma minimal lebih dari 1 gg / ml. Menggunakan rejimen infus

konstan menyusul iv awal injeksi, sehingga ia adalah mungkin untuk mempertahankan tingkat lignocaine terapi setiap saat setelah memulai infus. pengamatan klinis menunjukkan peningkatan insiden keracunan lignocaine, terutama ditunjukkan oleh pusat gangguan sistem saraf pada pasien dengan penyakit hati berat dan gagal jantung kongestif berat. Darah tingkat lebih dari 9 UTG / ml ini sering berhubungan dengan efek racun, meskipun toksisitas telah dicatat ketika darah dan plasma jenjang telah di 5-9, ug / ml jangkauan. Pada satu pasien dengan gagal jantung stadium lanjut yang menerima lignocaine pada dosis rendah (yaitu, 50 mg diikuti dengan 1 mg / infus menit), dekat tingkat beracun lignocaine diukur pada 2 jam Jika infus telah melanjutkan, tingkat dataran tinggi dekat 12, g / ml mungkin akan tercapai. Lain syok kardiogenik memiliki kadar plasma lignocaine lebih dari 8,8, ug / ml pada 24 jam saat menerima infus darah hanya 0,7 mg/min.0 Tinggi lignocaine karena penurunan clearance telah didemonstrasikan oleh lignocaine menyuntikkan dan sekaligus mengukur jantung output, pembersihan hati dari lignocaine, dan aliran darah hepatik pada pasien dengan gagal jantung kongestif stabil. Dalam studi ini, lignocaine darah bervariasi berbanding terbalik dengan output jantung, dengan kadar darah yang lebih tinggi hadir pada pasien dengan output jantung tertekan. Hati aliran darah berhubungan linier terhadap output jantung. Darah yang lebih tinggi berkorelasi dengan baik dengan tingkat curah jantung menurun, penurunan aliran darah hepatik, dan penurunan clearance lignocaine. Data ini menunjukkan bahwa pembersihan lignocaine selama steady-state terutama dibatasi oleh aliran darah hepatik. Penelitian terhadap hewan juga menegaskan hubungan antara curah jantung menurun dan aliran darah hati, sehingga clearance lignocaine menurun dan konsentrasi darah tinggi dibandingkan dengan kontrol hewan. Dalam sebuah studi farmakokinetik lignocaine pada pasien dengan penyakit hati lanjut, volume mapan distribusi meningkat rata-rata dengan faktor hampir dua, volume kompartemen pusat distribusi tidak berubah, dan clearance plasma mengalami penurunan sebesar hampir setengah , dibandingkan dengan orang normal. Waktu paruh fase lambat eliminasi itu berkepanjangan. Seperti yang diharapkan, lebih tinggi dari tingkat plasma lignocaine biasa yang hadir selama konstan infus. Perubahan dalam protein plasma atau afinitas jaringan untuk lignocaine telah diusulkan sebagai penyebab peningkatan volume distribusi. Aktivitas enzim hati berkurang atau berkurangnya aliran darah hepatik kemungkinan alasan lain untuk penurunan clearance plasma. Perawatan harus digunakan dalam ekstrapolasi data dari model komputer dari distribusi ke manusia. Namun, pasien dengan infark miokard akut sering memiliki depresi curah jantung dan mungkin ada redistribusi aliran darah dari tempat tidur splanchinic selama fase akut. Hati aliran darah berkurang tidak proporsional terhadap pengurangan aliran di tempat lain selama tahap akut infark, sehingga menyebabkan clearance lignocaine berkurang pada pasien dengan gagal akut dibandingkan dengan pasien dengan gagal kongestif kronis. Kemungkinan ini didukung oleh pengamatan bahwa tingkat yang agak lebih tinggi lignocaine hadir pada pasien lama setelah infark akut, dibandingkan dengan tahap akhir pemulihan, ketika tingkat serupa infus digunakan. Studi lain menunjukkan lebih tinggi dari yang diharapkan plasma tingkat kondisi mapan lignocaine (yaitu, 1,0-2,5, ug / ml) pada kelompok pasien dengan infark akut dan gagal jantung kongestif menerima infus lignocaine sebesar 0,7 mg / menit. Setengah plasma rata-hidup pada pasien ini adalah berkepanjangan (T-1 / 2 = 200

menit) setelah penghentian infus setelah tingkat steady-state telah dicapai. Setengah seumur hidup berada di bagian disebabkan untuk memperlambat pelepasan lignocaine dari jaringan perifer dan clearance hepatik gangguan, mungkin karena perfusi berkurang. Pembersihan plasma lignocaine juga berkurang pada pasien dan kisaran luas nilai ditemukan untuk volume nyata distribusi. Kelompok lain pasien dengan infark akut tetapi tanpa gagal jantung berat telah dipelajari dalam manner.53 sama Pada pasien ini, berarti tingkat dataran tinggi 2,25, g / ml dicapai dengan infus konstan lignocaine 30, g / kg / menit ( yaitu 2,1 mg / menit pada orang kg 70). Infus sendiri, tidak didahului dengan dosis bolus, belum memberikan kadar darah terapeutik dengan 40 menit. Ketika mg 1 / kg injeksi didahului infus, tingkat terapeutik awal sekitar 1,4, g / ml dicapai, diikuti dengan penurunan sementara di bawah tingkat terapeutik. Selanjutnya, darah naik perlahan-lahan ke kondisi mapan antara 8 dan 12 jam. Setelah penghentian infus pada tingkat stabil-negara, setengah kehidupan plasma awal-120 menit ditemukan. Fase kemudian juga hadir dengan waktu paruh sekitar jam sepuluh. Perhitungan telah dilakukan dari tingkat darah diharapkan pada pasien dengan infark akut, berdasarkan data dari individu normal dan asumsi bahwa volume distribusi adalah satu-setengah dari normal pada pasien dengan infark akut. Sebuah 80 mg injeksi diikuti oleh mg 2 / infus menit akan diharapkan untuk menghasilkan tingkat lignocaine darah akhirnya antara 2, dan 4 ug / ml, dengan tingkat minimal 1 sampai 2 gg / ml antara 20 dan 30 menit. Angkaangka ini kira-kira berhubungan dengan data yang disajikan di atas selama uji klinis yang sebenarnya, meskipun dihitung tingkat darah sedikit lebih tinggi. Dosis pada pasien dengan output jantung dianggap normal dan fungsi hati normal dan aliran darah Suntikan awal 2 mg / kg diikuti oleh 55, ug / kg / infus min harus memberikan tingkat lignocaine plasma terapi setiap saat setelah injeksi awal sebagai dosis Maintence. Dosis ini setara dengan dosis 140 mg dan kira-kira 4 mg / infus menit pada orang kg 70. Karena dosis bolus memiliki paruh 15 menit dan infus pemeliharaan membutuhkan 2 hingga 3 jam untuk mencapai keadaan stabil, diulangi bolus mungkin diperlukan untuk mencapai efek yang diinginkan. 2.4.4.2 Dosis pada pasien dengan infark akut atau keluaran jantung berkurang moderat Sebuah injec awal-tion dari 1,5 mg / kg, diikuti oleh 30, ug / kg / infus menit, adalah recommended.2 ini kira-kira dosis sesuai dengan dosis 100 mg, diikuti oleh mg 2 / infus menit pada orang kg 70. Pendekatan lain adalah dengan memberikan dua dosis bolus yang lebih kecil dari 0,75 mg / kg masing-masing, dengan suntikan kedua setelah yang pertama oleh sekitar 15 minutes.2 obat selalu harus disuntikkan selama beberapa menit, sejak injeksi yang sangat cepat dapat mengakibatkan transiently tinggi plasma level, dengan kemungkinan efek samping beracun. Tingkat lambat injeksi akan cenderung untuk mencegah tingkat-tingkat tersebut plasma tinggi, tanpa penurunan effectiveness.2 antiarrhythmic 2.4.4.3 Pada pasien dengan output jantung secara nyata mengurangi atau shock Dosis rekomendasi tidak lebih dari 0,75 mg / kg, diikuti dengan infus 10-20, ug / kg / menit. Hal ini akan sesuai kira-kira ke injeksi 50 mg, diikuti dengan infus 0,7-1,4 mg / menit, pada orang kg 70. Bahkan dosis ini mungkin terlalu tinggi dalam beberapa kasus. Dalam pasien jantung yang sakit kritis dalam penggunaan lignocaine diperlukan,

pemantauan kadar plasma lignocaine, jika tersedia, harus melayani sebagai panduan untuk dosis tepat lignocaine.