ANTIBIOTIK LINKOSAMID, POLIEN, ANSAMISIN, ANTRASIKLIN

Medicinal Chemistry

KELOMPOK 7 FARMASI VII-A Bayyinah Dwiyanti Atmajasari Endah Purnamasari Hesty Priska Aprina Maria Ulfa Ogi Andhika Putra Siti Mardiyanti Said Widya Dwi Arini Dosen pembimbing 108102000026 1081020000 108102000002 108102000009 108102000008 1081020000 10810200002 108102000056 : Lina Elfita, M.Si, Apt

Program Studi Farmasi Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA

TURUNAN LINKOSAMIDA Turunan linkosamid adalah antibiotika yang mengandung sulfur, dikarakterisasi oleh 4-alkil asam pipekolat atau asam higrat yang terikat pada alkil 6-amino--tiooktopiranosida melalui sambungan amida. Turunan ini mengandung gugus yang bersifat basa, yaitu N-pirolidin atau N-piperidin, dan dapat membentuk garam yang mudah larut dalam air. Mekanisme Kerja Turunan linkosamida adalah senyawa bakteriostatik, tetapi pada kadar yang tinggi bersifat bakterisid. Efektif terhadap banyak coccus dari Gram-positif dan bakteri anaerob Gram-negatif yang patogen. Turunan linkosamida dapat mengikat secara kuat ribosom subunit 50-S bakteri dan menghambat reaksi enzim peptidil transferase sehingga mencegah pembentukan ikatan peptida dan menghambat sintesis protein bakteri. Turunan lonkosamida menimbulkan efek samping antibiotic-associated pseudomembranous colitis (AAPMC), dengan gejala-gejala diare, nyeri abdominal, demam, tinja berlendir dan ada darah, yang kadang-kadang berakibat fatal. Insiden AAPMC terjadi pada 110% penderita. AAPMC disebabkan oleh toksin yang dikeluarkan oleh Clostridium difficile yang telah tahan terhadap klindamisin. Olehnkarena itu turunan linkosamida hanya digunakan bila ada indikasi yang jelas. Efek samping lain dari turunan linkosamida adalah mual, pusing dan reaksi alergi. Contoh : 1. Linkomisin HCl (Lincobiotic, Lincocin, Lincomec, Nichomycin), diisolasi dari Bacillus linconensis, efektif terhadap bakteri Gram-positif, seperti Staphylococus aureus, Streptococcus viridans, Diplococcus pneumoniae dan Leptospira pomona. Absorpsi obat dalam saluran cerna cepat (+ 40%), kadar darah tertinggi dicapai dalam 2-4 jam setelah pemberian secara oral dan efektif selama 6-8 jam. Pada pemberian secara intramuskular, kadar dalah tertinggi obat dicapai dalam waktu 0,5 jam dan tetap efektif selama 24 jam. Waktu paro biologisnya + 5,4 jam. Dosis oral : 500 mg 3 dd, I.M. atau I.V. : 600 mg 1 dd. 2. Klindamisin HCl ( Albiotin, Dalacin C, Xeldac), didapat dengan mengganti gugus hidroksil pada C-7 dari linkomisin dengan gugus Cl. Klindamisin efektif terhadap bakteri Gram-positif, seperti Staphylococus aureus, Streptococcus viridans, Diplococcus pneumoniae dan Leptospira pomona, bakteri anaerob Gram-negatif, seperti Bacteroides fragilis, B. melaninogenicus dan Fusobacterium sp., dan bakteri anaerob Gram-

positif, seperti Eubacterium sp. dan Actinomyces sp. Klindamisin juga dapat digunakan sebagai antimalaria yang disebabkan oleh P. falciparum dan P. vivax. Absorpsi obat dalam saluran cerna cepat dan hampir sempurna (+ 90%), kadar darah tertinggi dicapai dalam 45-60 menit setelah pemberian secara oral dan efektif selama + 6 jam. Pada pemberian obat secara intramuskular, kadar darah tertinggi dicapai dalam waktu 3 jam dan tetap efektif selama 8-12 jam. Waktu paro biologis obat + 3 jam. Bentuk pra-obatnya, misal garam fosfat atau palmitat, tidak aktif pada in vitro, tetapi pada in vivo akan terhidrolisis melepaskan antibiotik aktif. Dosis oral : 150-300 mg 4 dd, I.M. atau I.V. : 600-1200 mg/hari, dalam dosis terbagi 2-4 kali.

ANTIBIOTIK TURUNAN POLIEN Antibiotik turunan polien dihasilkan oleh Streptomyces sp. Dikarakterisasi oleh adanya cincin besar yang mengandung lakton dan ikatan rangkap terkonjugasi. Antibiotika polien tidak mempunyai aktivitas antibakteri atau antiriketsia, tetapi aktif terhadap jamur dan yeast. Contoh antibiotik polien yang banyak digunakan sebagai antijamur adalah : Amfoterisin B, kandisidin dan nistatin. Mekanisme kerja antibiotika turunan polien terhadap fungi dapat melalui beberapa cara : Mempengaruhi permeabilitas membran sitoplasma Menghambat sintesa protein Menghambat sintesa asam nukleat

Jamur yang menginfeksi manusia (mikosis) dapat dibagi menjadi empat kelompok yaitu mikosis sistemik, mikosis subkutan, mikosis kutan dan mikosis superficial. Mikosis sistemik Mikosis jenis ini terutama mempengaruhi organ internal dan visceral, tersebar secara luas dan melibatkan banyak jaringan yang berbeda. Yang termasuk mikosis sistemik antara lain : Aspergilosis (Aspergilus fumingatus), anti jamur : amfoterisin B (i.v), 5fluorositosin
2

Kandidiasis (Candida sp.), anti jamur : amfoterisis B (i.v), 5fluorositosin (oral), nistatin (oral + setempat) Histoplasmosis (Histoplasma capsulatum), antijamur :amfoterisin B (i.v), ketokonazol (oral)

Mikosis Subkutan Mikosis subkutan adalah mikosis yang terdapat pada tulang, muka, kulit dan jaringan subkutan. Mikosis ini disebabkan oleh jamur yang masuk kekulit melalui pengotoran tanah, serpih atau duri yang cenderung terlokalisasi pada jaringan subkutan. Yang termasuk mikosis subkutan antara lain : Kromomikosis (jamur dimorfi) Maduromikosis (tak kurang dari 13 spesies jamur) Sporotrikosis (Sporothrix schenkii)

Antijamur : amfoterisin B (i.v) Mikosis Kutan Mikosis kutan hanya menginfeksiepidermis, rambut dan kuku. Penyakitnya disebut dermatofitosis atau dermatomikosis. Berdasarkan daerah yang terkena infeksi, jamur dapat dibedakansebagai berikut : Tinea pedis (pada kaki) Tinea corporis (pada tubuh) Tinea cruris (pada lipatan paha) Tinea capitis (ketombe)

Antijamur amfoteirisin B (i.v), 5-florositosin (oral), nistatin (oral, setempat), mikonazol (setempat) Mikosis Superfisial Mikosis ini hanya menginfeksi rambut dan lapisan superfisial dari epidermis. Yang termasuk mikosis superficial adalah : Black piedra (Piedraia hortai) Tinea nigra (Cladosporium werneckii) White piedra (Trichosporum cutaneum)

Antijamur : griseofulvin (oral), asam salisilat, asam benzoate, mikonazol dan klotrimazol.

Karakteristik antibiotik polien : Amfoterisin B Amfoterisin A dan B merupakan hasil fermentasi Streptomyces nodosus. Sembilan puluh delapan persen campuran ini terdiri dari amfoterisin B yang mempunyai aktivitas antijamur. Kristal seperti jarum atau prisma berwarna kuning jingga, tidak berbau dan tidak berasa ini merupakan antibiotik polien yang bersifat basa amfoter lemah, tidak larut dalam air, tidak stabil, tidak tahan suhu diatas 37C tetapi dapat bertahan sampai berminggu-minggu pada suhu 4C. Amfoterisin B menyerang sel yang sedang tumbuh dan sel matang. Aktivitas anti jamur nyata pada pH 6,0-7,5: berkurang pada pH yang lebih rendah. Antibiotik ini bersifat fungistatik atau fungisidal tergantung pada dosis dan sensitivitas jamur yang dipengaruhi. Dengan kadar 0,3-1,0 g/mL antibiotik ini dapat menchambat aktivitas Histoplasma capsulaium, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, dan beberapa spesies Candida, Tondopsis

glabrata, Rhodotorula, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides braziliensis, beberapa spesies Aspergillus, Sporotrichum schenckii, Microsporum audiouini dan spesies Trichophyton. Secara in vitro bila rifampisin atau
minosiklin diberikan bersama amfoterisin B terjadi sinergisme terhadap beberapa jamur tertentu. Mekanisme Kerja Amfoterisin B berikatan kuat dengan ergosterol yang terdapat pada membran sel jamur. Ikatan ini akan menyebabkan membran sel bocor sehingga terjadi kehilangan beberapa bahan intrasel dan mengakibatkan kerusakan yang tetap pada sel. Bakteri, virus dan riketsia tidak dipengaruhi oleh antibiotik ini karena jasad renik ini tidak mempunyai gugus sterol pada membran selnya. Pengikatan kolesterol pada sel hewan dan manusia oleh antibiotic ini diduga merupakan salah satu penyebab efek toksiknya. Resistensi terhadap amfoterisin B ini mungkin disebabkan terjadinya perubahan reseptor sterol pada membran sel.

Amfoterisin B Nistatin Nistatin merupakan suatu antibiotik polien yang dihasilkan oleh Streptomyces noursei. Obat yang berupa bubuk wama kuning kemerahan ini bersifat higroskopis, berbau khas, sukar larut dalam kloroform dan eter. Larutannya mudah terurai dalam air atau plasma. Sekalipun nistatin mempunyai struktur kimia dan mekanisme kerja mirip dengan amfoterisin B, nistatin lebih toksik sehingga tidak digunakan sebagai obat sistemik. Nistatin tidak diserap melalui saluran cema, kulit maupun vagina. Nistatin menghambat pertumbuhan berbagai jamur dan ragi tetapi tidak aktif terhadap bakteri, protozoa dan virus. Mekanisme Kerja Nistatin hanya akan diikat oleh jamur atau ragi yang sensitif. Aktivitas antijamur tergantung dari adanya ikatan dengan sterol pada membran sel jamur atau ragi terutama sekali ergosterol. Akibat terbentuknya ikatan antara sterol dengan antibiotik ini akan terjadi perubahan permeabilitas membran sel sehingga sel akan kehilangan berbagai molekul kecil.

Candida albicans hampir tidak memperlihatkan resistensti terhadap nistatin, tetapi C. tropicalis,. C. guillermondi dan C. stellatiodes mulai resisten. bahkan
sekaligus menjadi tidak sensitif terhadap amfoterisin B. namun resistensi ini biasanya tidak terjadi in vivo.

Nistatin
5

TURUNAN ANSAMISIN Antibiotika adalah segolongan senyawa, baik alami maupun sintetik, yang mempunyai efek menekan atau menghentikan suatu proses biokimia di dalam organisme, khususnya dalam proses infeksi oleh bakteri. Penggunaan antibiotik yang berlebih pada tubuh manusia dapat menyebabkan resistensi sel mikroba terhadap antibiotik yang digunakan. Resistensi sel mikroba adalah suatu sifat tidak terganggunya sel mikroba oleh antibiotik. Turunan ansamisin pada umumnya dihasilkan oleh Streptomyces sp., dikarakterisasi oleh adanya struktur siklik yang mengandung gugus aromatik dan jembatan makrosiklik alifatik panjang, yang dinamakan ansa, diantara posisi dua inti aromatik yang tidak saling berdekatan. Pada umumnya turunan ansamisin menimbulkan toksisitas tinggi dan yang digunakan dalam klinik, yaitu : Rifampisin Rumus Struktur :

Rumus molekul : C43H58N4O12 Rifampisin adalah derivat semisintetik Rifamisin B yaitu salah satu anggota kelompok antibiotic makrosiklik yang disebut Rifamisin. Obat ini merupakan ion zwitter, larut dalam pelarut organik dan air yang pH nya asam. Derivat Rifamisin lainnya adalah Rifabutin dan Rifapentin.

Rifampisin diisolasi dari fermentasi kultur Nocardia mediterranea, sering disebut sebagai obat ajaib, mengandung 17 anggota rantai ansa, dan mempunyai spektrum antibakteri yang luas. Pada umumnya Rifampisin digunakan sebagai obat antituberkulosis. Berkhasiat bakteriostatik terhadap mikobakterium tuberculosa dan lepra. Penderita dengan pengobatan rifampisin perlu diberitahu bahwa obat ini dapat menyebabkan warna merah pada urin, dahak,keringat dan air mata, juga pemakai lensa kontak dapat menjadimerah permanen.

Aktivitas antibakteria
Rifampisin menghambat pertumbuhan berbagai kuman Gram positif dan kuman Gram negatif. Terhadap kuman Gram positif tidak sekuat Penisilin G, tetapi sedikit lebih kuat daripada eritromisin, linkomisin, dan

sefalotin.Terhadap kuman Gram negatif kerjanya lebih lemah dibanding tetrasiklin, kloramfenikol, kanamisisn, dan kolistin. Antibiotik ini sangat aktif terhadap N. meningitides, kadar hambat minimalnya berkisar antara 0,1 0,8 g/ml. Obat ini dapat menghambat pertumbuhan beberapa jenis virus.

Mekanisme kerja
Rifampisin terutama aktif terhadap sel yang sedang bertumbuh.Kerjanya menghambat

DNA-dependent RNA polymerase

dari

mikobakteria

dan

mikroorganisme laindengan menekan mula terbentuknya (bukan pemanjangan) rantai dalam sintesis RNA.Inti RNA polymerase dari berbagai sel eukariotik tidak mengikat rifampisin dan sintesis RNAnya tidak dipengaruhi. Rifampisin dapat menghambat sintesis RNA mitokondria mamalia tapi memerlukan kadar yang lebih tinggi dari kadar untuk penghambatan pada kuman.

Farmakokinetik
Pemberian Rifampisin per oral menghasilkan kadar puncak dalam plasma setelah 2 4 jam. Resorpsinya di usus sangat tinggi, distribusinya ke
7

jaringan dan cairan tubuh juga baik. Plasma t1/2 nya berkisar antara 1,5 sampai 5 jam dan meningkat bila ada gangguan fungsi hati. Di lain pihak, masa paruh ini akan turun pada pasien yang bersamaan waktu menggunakan isoniazid. Dalam hati terjadi desasetilasi dengan terbentuknya metabolitmetabolit dengan kegiatan antibakteriil.Ekskresinya melalui empedu (Tjay dan Rahardja, 2002). Setelah diserap dari saluran cerna, obat ini cepat diekskresi melalui empedu dan kemudian mengalami sirkulasi enterohepatik. Penyerapanya dihambat oleh adanya makanan sehinnga dalam waktu 6 jam hampir semua obat yang berada dalam saluran empedu berbentuk diasetil rifampisin, yang mempunyai aktivitas atibakteri penuh. Obat ini berdifusi baik ke berbagai jaringa termasuk ke cairan otak. Rifabutin

Name Synonim:

: Rifabutin

lm427;RIFABUTIN;Ansamycin;Mycobutin;RIFABUTINE;Ansatipine;antibioti clm427;Rifamycin XIV, Ansamycin,;4-N-

ISOBUTYLSPIROPIPERIDYLRIFAMYCIN S;1,4-Didehydro-1-deoxy-1,4dihydro-5-(2-methylpropyl)-1-oxoMolecular formula Molecular weight :C46H62N4O11 :847

Merupakan suatu antibiotik turunan Rifamisin seperti juga Rifampisin dan Rifapentin. Obat ini aktif terhadap M. tuberculosis, M. avium-

intraseluler dan M. fortuitum. Aktivitasnya mirip dengan Rifampisin tetapi

sering terjadi resistensi silang dengan Rifampisin. Rifabutin suatu substrat dan induktor dari Sitokrom P450, tetapi lebih lemah daripada Rifampisin sehingga diindikasikan untuk pengobatan Tuberculosis pada pasien HIV yang juga menggunakan antiretroviral golongan protease inhibitor atau NNRTI (non-nucleoside reverse tanscriptase inhibitor), misalnya efafirenz yang merupakan obat juga substrat Sitokrom P450. Rifabutin efektif untuk terapi pencegahan dan pengobatani nfeksi disseminated atypical

mycobakteria. Rifapentin

Name Synonyms

:Rifapentine : 2,7-(Epoxypentadeca[1,11,13]trienimino)naphtho[2,1-

b]furan,rifamycin deriv.; Antibiotic DL 473IT; Cyclopentylrifampicin; DL 473; KTC 1;MDL 473; Prifitin; Priftin; R 77-3; Rifamycin AF/ACPP; Rifapentin; Rifapentine. Molecular Formula :C47H64N4O12 Molecular Weight :877.03 Merupakan suatu analog Rifampisin. Obat ini aktif terhadap M.

tuberculosis dan M. avium.Rifapentin suatu induktor poten enzim Sitokrom

P450.Bersama dengan metabolitnya, waktu paruh eliminasi obat ini 13 jam. Rifapentin diindikasikan untuk pengobatan Tuberculosis oleh mikobakteria yang sensitif terhadap Rifampisin. Dosis dewasa 600 mg sekali atau dua kali seminggu. http://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_DE_CB0702764.htm http://www.hiintermediates.com/cas-613/61379-65-5.html TURUNAN ANTRASIKLIN Turunan antrasiklin adalah antibiotika turunan antrasiklinon, pada umumnya tetrasiklik, dan dihasilkan oleh streptomyces sp. Mengandung gula pada konfigurasi L yang terikat pada gugus 7-hidroksil antrasiklinon melalui ikatan glikosidik. Antrasiklinon adalah aglikon yang mengandung kromofor antrakuinon dalam ranka hidrokarbon yang linier, mirip dengan tetrasiklin. Perbedaan struktur diantara turunan antrasiklin adalah pada jumlah dan posisi gugus hidroksil fenol, derajat oksidasi dari dua atom C rantai samping pada posisi 9 dan adanya ester asam karboksilat pada posisi 10. Pada umumnya turunan antrasiklin digunakan sebagai obat antikanker. Contoh : daunorubisin HCl, doksorubisin HCl, epirubisin dan plikamisin (mitramisin). 1. Daunorubicin hydrochloride Alternative Name: Daunomycin Chemical Name: (8S,10S)-8-Acetyl-10-[(3amino-2,3,6-trideoxy--L-lyxohexopyransoyl)oxy]-7,8,9,10-tetrahydro6,8,11-trihydroxy-1-methoxy-5,12naphthacenedione hydrochloride

10

Daunorubisin Hidroklorida, sebuah anthracycline antimitosis, antitumor dan sitotoksik antibiotik berasal dari strain Streptomyces coeruleorubidus, interkalasi antara pasangan basa membentuk kompleks dengan DNA. Ia memelihara stabilitas DNA topoisomerase-kompleks II yang mencegah topoisomerase II dari katalis bagian religation dari reaksi ligasi-religation terkemuka untuk istirahat untai DNA tunggal dan ganda. Hal ini juga blok aktivitas polimerase, mempengaruhi regulasi ekspresi gen dan menghasilkan radikal bebas merusak DNA. Daunorubisin Hidroklorida digunakan dengan antineoplastics lain untuk menginduksi remisi leukemia akut dalam. Hidroklorida daunorubisin diberikan dalam regimen kombinasi untuk leukemia limfoblastik akut myeloid leukemia dan akut. Hal ini juga telah dicoba di beberapa keganasan lainnya. Hidroklorida 21,4 mg daunorubisin setara dengan sekitar 20 mg daunorubisin. Daunorubisin Hidroklorida dipasarkan dan diproduksi oleh Sanofi AventisGlobal dan industri dikenal dengan nama merek Cerubidine. Bagaimana obat ini bekerja: Tumor kanker ditandai dengan pembelahan sel, yang tidak lagi dikontrol seperti dalam jaringan normal. Menghentikan sel membelah ketika mereka datang ke dalam kontak dengan sel seperti, mekanisme yang dikenal sebagai inhibisi kontak. Sel kanker kehilangan kemampuan di tempat yang mengontrol dan membatasi pembelahan sel. Proses pembelahan sel, apakah sel-sel normal atau kanker, adalah melalui siklus sel. Siklus sel berjalan dari fase istirahat, melalui fase pertumbuhan aktif, dan kemudian ke mitosis (divisi). Kemampuan kemoterapi untuk membunuh sel kanker tergantung pada kemampuannya untuk menghentikan pembelahan sel. Biasanya, obat bekerja dengan merusak RNA atau DNA sel akan menyalin dirinya dalam divisi. Jika sel tidak dapat membagi, mereka mati. Semakin cepat sel-sel membagi, semakin besar kemungkinan kemoterapi yang akan membunuh sel, menyebabkan tumor menyusut. Mereka juga

11

menginduksi sel bunuh diri (self-kematian atau apoptosis).Kemoterapi obat yang mempengaruhi sel- sel hanya ketika mereka membagi disebut sel-siklus tertentu. Obat kemoterapi yang mempengaruhi sel-sel ketika mereka beristirahat disebut sel-siklus non-spesifik. Penjadwalan kemoterapi diatur berdasarkan jenis sel, tingkat di mana mereka membagi, dan waktu di mana sebuah obat yang diberikan kemungkinan akan efektif. Ini adalah mengapa kemoterapi biasanya diberikan dalam siklus. Daunorubisin Hidroklorida kompleks dengan DNA oleh intercalating antara pasangan basa DNA, menyebabkan helix untuk berubah bentuk. Tindakan sederhana mengubah konformasi DNA dapat mengganggu

pemanjangan untai oleh DNA polimerase menghambat dan dapat menghambat sintesis protein karena mempengaruhi pada RNA polimerase. Hidroklorida daunorubisin juga mempengaruhi topoisomerase II, suatu enzim yang

bertanggung jawab untuk istirahat untai DNA selama transkripsi. Hidroklorida daunorubisin menstabilkan kompleks DNA-enzim awal yang mengarah ke untai ganda DNA istirahat. Hidroklorida daunorubisin juga mengalami pengurangan untuk membentuk intermediet oksigen radikal bebas. Di hadapan oksigen dan katalis logam seperti Fe2 +, Hidroklorida daunorubisin

mengalami pengurangan ke semiquone radikal. Dengan keberadaan oksigen, radikal semiqunone dapat membentuk superperoxide bahwa di hadapan hidrogen peroksida membentuk radikal hidroksil. Daunorubisin radikal berasal Hidroklorida dapat menimbulkan peroksidasi lipid membran, pemotongan DNA untai, dan oksidasi langsung dari basa purin atau pirimidin, tiol dan amina. Sitotoksisitas Hidroklorida daunorubisin adalah siklus sel spesifik, tetapi sebagian besar terjadi pada fase S-. Daunorubisin-diinduksi pembentukan radikal bebas juga memberikan kontribusi untuk cardiotoxicity dan

daunorubisin juga memiliki efek antibakteri dan imunosupresif. Daunorubisin Hidroklorida muncul dalam pembentukan dan dosis berikut: Intravena Powder untuk solusi: 20 mg dan 50 mg

12

Intravena Solusi: 5 mg / ml Daunorubisin diberikan oleh IV dan obat diberikan selama beberapa menit, larutan berwarna oranye. Efek samping yang berikut ini umum (terjadi di lebih dari 30%) untuk pasien yang memakai daunorubisin: Nyeri di sepanjang situs di mana obat itu diberikan. Urin mungkin tampak merah, merah-cokelat, oranye atau pink dari warna obat selama satu sampai dua hari setelah Anda menerima dosis. jumlah darah rendah. Sel darah putih dan merah dan trombosit sementara Anda dapat menurunkan. Hal ini dapat menyebabkan peningkatan risiko untuk infeksi, anemia dan / atau perdarahan. Mual dan muntah (biasanya ringan, terjadi dalam 1-2 jam

pengobatan). Mulut luka (dalam minggu pertama setelah terapi)

Kelainan ritme jantung, biasanya tanpa gejala dan singkat Rambut rontok pada kulit kepala atau di tempat lain pada tubuh (disebut alopecia). Kebanyakan pasien kehilangan sebagian atau seluruh rambut mereka selama pengobatan mereka. Tapi rambut Anda akan tumbuh kembali setelah pengobatan selesai.

Efek samping yang berikut ini kurang umum (terjadi pada 10-29%) untuk pasien yang memakai daunorubisin: Diare (dalam minggu pertama terapi) Masalah dengan kesuburan - kemampuan untuk melahirkan anak. (Terjadi pada sekitar 10% dari laki-laki dan perempuan - ini harus didiskusikan dengan dokter sebelum terapi). Penggelapan dari kulit di tempat terapi radiasi sebelumnya. Penggelapan, perubahan warna bantalan kuku.

13

Hubungi dokter anda segera, siang atau malam, jika Anda harus mengalami salah satu dari gejala berikut: Demam 100,5 F (38 C) atau lebih tinggi atau kedinginan (tandatanda kemungkinan infeksi). Blistering di situs IV. Sesak napas, mengi, kesulitan bernafas, menutup tenggorokan, pembengkakan fitur wajah, gatal-gatal (reaksi alergi yang mungkin).

Gejala berikut membutuhkan perhatian medis, tetapi tidak darurat. Hubungi penyedia layanan kesehatan Anda dalam waktu 24 jam memperhatikan salah satu dari berikut: Mulut luka (kemerahan menyakitkan, bengkak atau bisul) Mual (mengganggu kemampuan untuk makan dan tak henti-hentinya dengan obat resep). Muntah (muntah lebih dari 4-5 kali dalam periode 24 jam) Diare (4-6 episode dalam waktu 24-jam) Cepat atau detak jantung tidak teratur Perdarahan atau memar yang tidak biasa Hitam atau tinja tinggal, atau darah dalam tinja atau urin, ekstrim kelelahan Pembengkakan pada kaki atau pergelangan kaki http://www.chemocare.com/bio/daunorubicin_hydrochloride.asp

2. Doksorubisin Doxorubicin merupakan antibiotik golongan antrasiklin yang banyak digunakan untuk terapi berbagai macam jenis kanker seperti leukemia akut, kanker payudara, kanker tulang dan ovarium (Childs et al., 2002).

14

Senyawa ini diisolasi dari Streptomyces peucetius var caesius pada tahun 1960-an dan digunakan secara luas (Minotti et al., 2004). Doxorubicin dapat menyebabkan kardiotoksisitas pada penggunaan jangka panjang, hal itu menyebabkan penggunaannya secara klinis menjadi terbatas. Efek samping pada pemakaian kronisnya bersifat ireversibel, termasuk terbentuknya cardiomyopathy dan congestive heart failure (Han et al., 2008). Umumnya doxorubicin digunakan dalam bentuk kombinasi dengan agen antikanker lainnya seperti siklofosfamid, cisplatin dan 5-FU. Peningkatan respon klinis dan pengurangan efek samping cenderung lebih baik pada penggunaan kombinasi dengan agen lain dibandingkan penggunaan doxorubicin tunggal (Bruton et al., 2005). Oleh karena itu pengembangan agen antikanker dengan efek samping yang rendah maupun agen kombinasi yang dapat menurunkan efek samping doxorubicin masih perlu terus diupayakan. Berbagai penelitian mengenai mekanisme kerja doxorubicin telah dilakukan. Antibiotik antrasiklin seperti doxorubicin memiliki mekanisme aksi sitotoksik melalui empat mekanisme yaitu: (1) penghambatan topoisomerase II (2) interkalasi DNA sehingga mengakibatkan penghambatan sintesis DNA dan RNA (3) pengikatan membran sel yang menyebabkan aliran dan transport ion (4) pembentukan radikal bebas semiquinon dan radikal bebas oksigen melalui proses yang tergantung besi dan proses reduktif yang diperantarai enzim. Mekanisme radikal bebas ini telah diketahui bertanggungjawab pada

kardiotoksisitas akibat antibiotik antrasiklin (Bruton et al, 2005). Doxorubicin dapat berinterkalasi dengan DNA, secara langsung akan

mempengaruhi transkripsi dan replikasi. Doxorubicin mampu membentuk

15

komplek tripartit dengan topoisomerase II dan DNA. Topoisomerase II adalah suatu enzim tergantung ATP yang bekerja mengikat DNA dan menyebabkan double-strand break pada ujung 3fosfat sehingga memungkinkan penukaran strand dan pelurusan DNA superkoil. Pelurusan strand ini diikuti dengan penyambungan strand DNA oleh topoisomerase II. Topoisomerase ini sangat penting fungsinya dalam replikasi dan perbaikan DNA. Pembentukan kompleks tripartit tersebut akan menghambat penyambungan kembali strand DNA, menyebabkan penghambatan daur sel terhenti di fase G1 dan G2 serta memacu terjadinya apoptosis (Gewirtz, 1999; Minotti et al., 2004). Adanya gangguan pada sistem perbaikan DNA double strand akan memicu kerusakan sel, sedangkan overekspresi transkripsi untuk perbaikan DNA mungkin terlibat dalam fenomena resistensi obat. Doxorubicin dengan adanya gugus quinon yang dimilikinya juga mampu menghasilkan radikal bebas baik pada sel normal maupun sel kanker (Gewirtz, 1999). Doxorubicin dapat membentuk intermediate radikal semiquinon, yang dapat bereaksi dengan oksigen menghasilkan radikal anion superoksida, yang selanjutnya akan akan

menghasilkan hidrogen peroksida dan radikal hidroksil yang menyerang DNA (Serrano et al., 1999) dan mengoksidasi basa pada DNA. Pembentukan radikal bebas ini secara signifikan distimulasi oleh interaksi antara doxorubicin dengan besi. Pertahanan enzimatik dalam sel seperti superoksid dismutase dan katalase merupakan hal penting untuk menjaga sel dari toksisitas doxorubicin (Bruton et al., 2005). Mekanisme toksisitas doxorubicin telah banyak diketahui. Toksisitas kronis doxorubicin kemungkinan diperantarai oleh konversi metabolik doxorubicin menjadi doxorubicinol yang melibatkan berbagai enzim antara lain karbonil reduktase. Mekanisme utama toksisitas doxorubicinol terjadi

karena interaksinya dengan besi dan pembentukan reactive oxygen species (ROS) yang merusak makromolekul sel (Minotti et al, 2004).

16

Terjadinya cardiomyopathy pada pemakaian doxorubicin kemungkinan juga terjadi akibat peningkatan produksi oksidan di jantung. Mitokondria

diperkirakan merupakan target utama kardiotoksisitas akibat doxorubicin. Di mitokondria elektron tunggal ditransfer ke doxorubicin sehingga

menyebabkan peningkatan pembentukan radikal oksigen melalui autooksidasi doxorubicin semiquinon. Hidrogen peroksida juga merupakan penyebab stres oksidatif dan bertanggungjawab pada induksi apoptosis oleh doxorubicin pada sel endotelial dan sel otot jantung. Lebih lanjut, mitokondria berperan dalam pengaturan apoptosis melalui pembebasan sitokrom c (Bruton et al., 2005). Selain adanya efek samping penggunaan doxorubicin juga menunjukkan turunnya efikasinya pada terapi kanker karena adanya fenomena resistensi obat. Mekanisme yang menyebabkan resistensi doxorubicin adalah adanya overekspresi PgP yang menyebabkan doxorubicin dipompa keluar sel dan konsentrasi doxorubicin dalam sel turun. Perubahan biokimiawi lain pada sel yang resisten doxorubicin antara lain peningkatan aktivitas glutation

peroksidase, peningkatan aktivitas maupun mutasi topoisomerase II, serta peningkatan kemampuan sel untuk memperbaiki kerusakan DNA (Bruton et al., 2005). Oleh karena itu diperlukan suatu agen yang mampu mengatasi masalah resistensi doxorubicin serta menurunkan efek samping penggunaan doxorubicin. http://ccrcfarmasiugm.wordpress.com/ensiklopedia/ensiklopedia-agenkemoterapi/doxorubicin/ Doksorubisin Kalbe memiliki aktivitas lain dari studi hewan. Its kegiatan lain seperti kekebalan, induksi efek toksik termasuk toksisitas jantung,

myelosupresi di semua jenis dan testis athropy pada tikus dan anjing. Setelah i.v. administrasi, Doksorubisin Kalbe, ditampilkan clearance plasma cepat. ekskresi urin sekitar 4-5% dari dosis diekskresikan administrasi dalam empedu atau feses dalam 7 hari dan 75% dari sekarang obat dalam plasma

17

terikat dengan protein. Penurunan meningkatkan fungsi retensi hati dan akumulasi dalam plasma dan jaringan. Indikasi Doksorubisin Kalbe diindikasikan untuk regresi dalam kondisi neoplastik disebarluaskan seperti leukemia akut, tumor Wilms, neuroblastoma, jaringan lunak dan sarkoma tulang, karsinoma payudara, karsinoma ovarium,

karsinoma sel kandung kemih transisi, karsinoma tiroid, kanker paru-paru, penyakit Hodgkin dan limfoma non-Hodgkin , bronchogenic karsinoma dan karsinoma lambung. Kontra Indikasi Myelosupresi menginduksi oleh perlakuan agen antitumor atau radioterapi; Pasien dengan penyakit jantung yang sudah ada; Pasien yang menerima pengobatan sebelumnya dengan dosis kumulatif lengkap doxorubicin atau daunorubisin; hipersensitif terhadap hydroxybenzoate; Kehamilan. Adverse Reaction - Terutama reaksi merugikan dari Doksorubisin Kalbe adalah myelosupresi dan cardiotoxicity. Reaksi yang merugikan lainnya adalah: - Cutaneous: alopecia Reversible, hiperpigmentasi dermal nailbeeds dan lipatan terutama pada anak-anak. Oncholysis mungkin jarang terjadi. - Gastrointestinal: Mual, muntah, stomatitis yang dimulai sebagai sensasi terbakar dengan eritema dari mukosa mulut yang mengarah ke koreng, anoreksia dan diare telah dilaporkan. - Vascular: Ketika vena kecil yang digunakan untuk administrasi, dapat menyebabkan phlebosclerosis. - Lokal: bengkak, nekrosis jaringan, dan selulitis parah kadang-kadang terjadi selama administrasi. Parah selulitis, eritematosa melesat sepanjang vena proksimal tempat suntikan telah dilaporkan. - Hipersensitivitas: Demam, menggigil, urtikaria dan anafilaksis dapat terjadi.

18

Dosis Dosis yang direkomendasikan adalah 60-75 mg/m2 sebagai iv tunggal administrasi selama 21 hari, dosis rendah (60 mg/m2) harus diberikan kepada pasien dengan cadangan sumsum memadai karena infiltrasi sumsum

neoplastik atau usia tua atau terapi sebelumnya. - Sebuah alternatif dosis 20 mg/m2 mingguan atau 30 mg/m2 setiap hari berturut-turut diulang setiap 4 minggu untuk mengurangi toksisitas. Dosis Doksorubisin Kalbe bila digunakan dalam kombinasi dengan obat myelosuppresive lain adalah 30-40 mg/m2 setiap 3 sampai 4 minggu dan 6075 mg/m2 jika digunakan dengan obat yang tidak myelosuppressive. - Dosis Doksorubisin Kalbe harus dikurangi jika kenaikan bilirubin sebagai berikut: dosis normal Doksorubisin Kalbe jika bilirubin serum 20-50 mmol / L dan retensi BSP 9-15%. dosis normal Doksorubisin Kalbe jika bilirubin serum> 50 mmol / L dan retensi BSP> 5%. http://www.kalbe.co.id/advetorial-238-doxorubicin-

kalbe.html

3. Epirubisin

Memiliki kelompok HO- menunjuk dalam arah yang berlawanan dari doxorubicin. Epidoxoform memiliki struktur yang berbeda dari

Doxoform karena perubahan dalam stereokimia pada posisi 4'-.

19

Konsekuensi utama dari perubahan struktural adalah tingkat yang lebih tinggi stabilitas hidrolitik. Meskipun kurang aktif daripada Doxoform terhadap sel kanker, tetapi mereka lebih stabil. Peningkatan lipofilisitas dan penetrasi sel karena mempunyai stabilitas hidrolitik yaitu untuk mencegah air berpenetrasi Pada Jalur glukoronidasi Kliren Lebih cepat Waktu paruh lebih pendek Dosis dapat ditingkatkan sampai 180 mg/m2 Diindikasikan sebagai komponen terapi pembantu pada pasien tumor dengan pembengkakan aksila diikuti dengan kanker payudara primer (Tahap II & III) Mulai dosis 100 sampai 120 mg/m2 Diindikasikan untuk terapi pasien dengan kanker payudara stadium lanjut atau metastasis Mulai dosis 100-135 mg/m2 www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/99/slides/3521S1_03_PharmaciaUpjohn.ppt

4. Plikamisin (Mitramycin) Berinteraksi ke dalam DNA terutama pada

pasangan basa guaninsitosin; menghambat

sintesis RNA

http://farmakologi.files.wordpress.com/2008/11/antineoplastik.pdf http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=230076&lo c=ec_rcs

20