MECANISMOS DE LA INVASIN TUMORAL En varios de los pasos de la cascada metastsica la diseminacin depende de la capacidad de las clulas tumorales de invadir

o infiltrar a los tejidos normales adyacentes. Durante la invasin desde el tumor primario, las clulas cancerosas migran hasta penetrar en los vasos sanguneos o linfticos. La invasin secundaria abarca la extravasacin y la migracin a travs de las estructuras extracelulares del rgano blanco ( que es el que recibe la metstasis), hasta que se produce el crecimiento de un ndulo metastsico. Es importante destacar que invasiones celulares fisiolgicas como el crecimiento de los precursores de las neuronas en el embrin o en el proceso de cicatrizacin transcurren a travs de mecanismos moleculares similares a la invasin maligna, y que la principal diferencia es a persistencia de la infeccin maligna que contrasta con el carcter controlado y limitado de los procesos normales. Durante la invasin se produce una serie de interacciones entre las clulas tumorales con las matrices extracelulares (ME). Las ME son redes complejas de macromolculas que son secretadas por distintas clulas que se ensamblan en forma local y que cumplen importantes funciones para el adecuado funcionamiento de los tejidos. Una variante particular de estas matrices aparece en las clulas de los tejidos llamados epiteliales, que se apoyan sobre una forma especial de ME alternamente organizada propia d estos tejidos llamada membrana basal (MB). En los tumores de origen epitelial (carcinomas), que constituyen ms del 80 % de los tumores humanos, se altera profundamente la organizacin de las ME y las MB son modificadas y atravesadas varias veces a lo largo de la cascada metastsica. Recientemente se ha postulado que le cncer podra considerarse un desequilibrio patolgico entre diferentes sociedades celulares, en el cual en la zona de contacto entre las clulas tumorales y las normales se crea un micro ecosistema invasor. La transformacin en invasor de un carcinoma est precedida por la activacin local de diversas clulas (fibroblastos, clulas inmunes y endotelio). La invasin ocurre en esa zona focalizada, y se acompaa de la interaccin y cooperacin entre las clulas tumorales y las normales, proceso que incluye el reconocimiento y el intercambio de enzimas y de otras sustancias que son producidas por el sistema inmune como las citoquinas. Se ha propuesto que tanto la invasin tumoral primaria como la secundaria se inician con la adhesin de la clula neoplsica a las ME, seguida por la disolucin de estas por enzimas que digieren las protenas (enzimas proteolticas) y la posterior migracin de las clulas a travs de las ME as alteradas. Esta secuencia de tres pasos puede repetirse sucesivamente en varias instancias durante la invasin. Muchos estudios han demostrado que la clula maligna produce cantidades inapropiadas ya sea mayores o menores- de algunas molculas especficas, lo que podra determinar el comportamiento invasor. La fibronectina (FN) es una glicoprotena (molcula formada por una protena a la que se le han unido azcares) de alto peso molecular que se encuentra en forma fibrilar e insoluble en la ME y en forma soluble en el plasma. La FN interacta con otros componentes de la ME, as como con las integrinas (molculas que intervienen en la adhesin entre clulas) de la superficie celular. La formacin de clulas tumorales causa una marcada disminucin en la sntesis de FN y/o produce alteraciones en su capacidad de ensamblarse en la ME. En experimentos realizados con adenocarcinomas de un ratn se demostr que las clulas con mayor capacidad metastsica dejan de sintetizar FN. Cuando las mismas clulas son inducidas experimentalmente a producir FN, mediante la introduccin (transfeccin)

estable del gen completo de la FN, se reduce en forma muy significativa su capacidad de producir metstasis en los pulmones. La invasin tumoral implica la disolucin de la MB. Para ello es necesaria la presencia de un conjunto de enzimas extracelulares que catalizan la digestin de protenas (proteazas). Entre dichas proteazas se destacan la metaloproteinasas de matriz (MMPs) y el activador del plasmingeno de tipo uroquinasa (uPA). Tanto las MMPs como el uPA se han encontrado muy aumentados en numerosos tumores experimentales y humanos, siendo su medicin de utilidad para predecir la evolucin de los pacientes. Hay experimentales muy slidas que muestran que las proteasas no slo participan en la remodelacin de la ME, sino que desempean tambin importantes papeles en procesos tales como el crecimiento, la migracin y la muerte de la clula tumoral. La inhibicin de estas enzimas mediante sustancias naturales o sintticas constituye