Abordagem Prtica aos Antibiticos

ABORDAGEM PRTICA AOS ANTIBITICOS

Filipe Csar P. P. de Arajo Assistente de Microbiologia Clnica da Faculdade de Medicina de Lisboa

Filipe Csar P. P de Arajo

Abordagem Prtica aos Antibiticos

ndice
Introduo Definies Mecanismos de Aco dos Antibiticos Factores que determinam a eficcia dos Antibiticos Principais Grupos de Antibiticos Penicilinas Penicilinas naturais Aminopenicilinas Isoxazolilpenicilinas Carboxi e ureidopenicilinas Amidinopenicilinas Cefalosporinas Cefalosporinas de 1 Gerao Cefalosporinas de 2 Gerao Cefalosporinas de 3 Gerao Cefalosporinas de 4 Gerao Monobactmicos Carbapenemes Glicopptidos Macrlidos Tetraciclinas Cloranfenicol Clindamicina Estreptograminas Oxazolidinonas Aminoglicosdeos Sulfonamidas e associao com Trimetoprim Quinolonas Metronidazol Glicilciclinas Quadros e Tabelas teis sobre Antibiticos Eliminao e ajuste posolgico de alguns Antibiticos Tratamento de Infeces da Pele e Tecidos Moles 4 4 5 6 7 7 8 9 10 11 11 12 12 13 13 14 14 14 15 16 18 19 20 21 21 22 23 24 26 27 28 28 29

Filipe Csar P. P de Arajo

Abordagem Prtica aos Antibiticos

Tratamento da Endocardite Infecciosa Tratamento Emprico das Infeces Urinrias Tratamento Emprico das Pneumonias da comunidade Tratamento Emprico das Meningites Tratamento dirigido das Meningites Tratamento de Vaginites e Vaginoses Tratamento de Uretrites Bibliografia

30 31 32 33 34 35 35 36

Filipe Csar P. P de Arajo

Abordagem Prtica aos Antibiticos

I. Introduo 1. Definies
Antibiticos so substncias qumicas que provocam a morte ou a inibio do crescimento de bactrias. Podem ter origem em outras bactrias ou fungos, ou podem ter origem totalmente sinttica. Desde a sua introduo na dcada de 40 do passado sculo XX, os antibiticos permitiram o combate a todo o tipo de infeces e assim melhorar a esperana de vida do ser humano, no entanto a emergncia de estirpes resistentes hoje em dia uma realidade preocupante. As grandes companhias farmacuticas desenvolvem novos princpios activos com o propsito de combater o vasto leque de infeces e agentes etiolgicos envolvidos, contudo o uso excessivo e muitas vezes inapropriado de tais substncias exerce presso selectiva que elimina as estirpes sensveis mas selecciona as resistentes. da responsabilidade dos profissionais de sade o uso criterioso dos antibiticos que devem ser prescritos de acordo com o tipo de doente, o local de infeco, o agente causador, a eficcia, segurana e custo do frmaco. Uma das principais regras de boa utilizao dos antibiticos a prescrio de antibioticoterapia de primeira linha. O antibitico de primeira linha o antibitico de menor espectro de actividade que eficaz para uma determinada infeco, ou seja, interessa-nos usar um antibitico que seja especfico e adequado contra apenas um ou contra o menor nmero possvel de microrganismos. Por exemplo, ao tratarmos uma amigdalite bacteriana por Streptococcus pyogenes vamos querer utilizar o antibitico eficaz que actue estritamente contra este agente sem afectar os restantes microrganismos da flora comensal do doente. A utilizao de antibiticos de primeira linha, para alm de tratar a infeco, permite: evitar seleco de estirpes resistentes, j que tem um espectro de aco que se limita praticamente a um microrganismo especfico; evitar efeitos adversos no doente, j que antibiticos de primeira linha so geralmente menos txicos que os frmacos de largo espectro; evitar destruio da flora comensal, o que impede infeces por microrganismos patognicos (a flora comensal essencial pois esconde receptores de ligao s clulas do hospedeiro e compete com os microrganismos patognicos pelos nutrientes disponveis); No entanto, existem situaes clnicas em que no possvel nem recomendvel utilizar antibiticos de espectro reduzido. Por exemplo, num doente em que a suspeita clnica de meningite muito forte e logo aps colhidos os produtos biolgicos (lquor e sangue) deve iniciar-se um antibitico ainda antes de se conhecerem os resultados das

Filipe Csar P. P de Arajo

Abordagem Prtica aos Antibiticos

culturas destas amostras. Por conseguinte, este antibitico dever cobrir todos os agentes que possam ser causadores de meningite naquele indivduo, ou seja, dever ser um antibitico de largo espectro. Esta teraputica de largo espectro que iniciada antes de se conhecer o agente etiolgico da infeco denomina-se de antibioticoterapia emprica. Em determinadas situaes a antibioticoterapia emprica pode envolver dois ou mais antibiticos. Uma vez conhecido o agente causador da infeco o antibitico emprico pode ser suspenso e pode iniciar-se a teraputica com um antibitico de menor espectro que seja eficaz contra aquele microrganismo. Estas teraputicas de largo espectro so utilizadas quando necessrio assegurar um controlo precoce da situao clnica do doente e evitar complicaes. A escolha do antibitico emprico vai depender do tipo de doente, da gravidade da situao, da existncia de co-morbilidades, do local de infeco e do padro de resistncias aos antimicrobianos dos provveis agentes causadores da doena (determinado por estudos epidemiolgicos da regio).

2. Mecanismos de aco dos antibiticos

Os vrios antibiticos existentes possuem diferentes mecanismos de aco atravs dos quais exercem os seus efeitos bacteriostticos ou bactericidas. Esses mecanismos so: - inibio da sntese da parede celular bacteriana, por exemplo as penicilinas, as cefalosporinas, a vancomicina ou a bacitracina; - alterao da permeabilidade da membrana celular com extravasamento dos compostos intracelulares, por exemplo a polimixina e o colistimetato; - inibio ou alterao da sntese proteica pela ligao s subunidades 30S e 50S dos ribossomas, por exemplo tetraciclinas, macrlidos, aminoglicosdeos, linezolide, cloranfenicol ou clindamicina; - compromisso do metabolismo dos cidos nucleicos, por exemplo rifamicinas ou quinolonas; - bloqueio de etapas metablicas especficas (antimetabolitos), por exemplo trimetoprim ou sulfonamidas;

Filipe Csar P. P de Arajo

Abordagem Prtica aos Antibiticos

3. Factores que determinam a eficcia dos antibiticos

A eficcia de um anitibitico depende de mltiplas variveis. Uma das principais a concentrao de frmaco no local de infeco, que deve ser suficiente para inibir o crescimento bacteriano (efeito bacteriosttico) ou destruir as prprias bactrias (efeito bactericida), mantendo-se abaixo dos nveis txicos para as clulas humanas. Quando a concentrao necessria para inibir ou matar o microrganismo maior do que a concentrao que pode ser atingida com segurana (limiar de toxicidade) o microrganismo considerado resistente ao antibitico. A resistncia aos antibiticos pode ser adquirida por mutao espontnea, transferncia horizontal (a partir de uma clula dadora) ou transferncia vertical (passada descendncia). A penetrao dos frmacos em locais infectados depende quase sempre do processo de difuso passiva. Assim, a taxa de penetrao proporcional concentrao de frmaco livre no plasma ou lquido extracelular (antibiticos que se ligam extensamente a protenas no penetram com a mesma eficcia e tm actividade reduzida). O ps, consistindo de fagcitos, detritos celulares, fibrina e protenas, liga-se aos aminoglicosdeos e vancomicina e reduz a sua actividade antimicrobiana, o mesmo acontecendo com a hemoglobina de hematomas infectados em relao penicilina e tetraciclinas. O pH de abcessos, espao pleural, lquor e urina baixo, resultando em ineficcia antimicrobiana de aminoglicosdeos, eritromicina e clindamicina. Condies de anaerobiose inibem a actividade dos aminoglicosdeos. A penetrao de antibiticos em abcessos tambm reduzida pelo facto de estes serem pouco vascularizados. Por tudo isto, o tratamento de abcessos passa, em regra, pela drenagem cirrgica. A presena de corpos estranhos (prteses valvulares cardacas ou articulares, pacemakers, shunts do SNC, entre outros) em locais infectados reduz grandemente o sucesso de qualquer teraputica antibitica o que se deve actividade fagoctica reduzida nestes materiais e produo de um revestimento glicoproteico por algumas estirpes bacterianas denominado de slime ou biofilme, que envolve e adere os microrganismos ao corpo estranho. Em geral, o xito da teraputica passa pela remoo deste material. O estado funcional dos mecanismos de defesa celular e humoral do hospedeiro so fundamentais para o sucesso do tratamento antibitico. Com frequncia, o xito no tratamento de infeces no imunocompetente pode ser atingido interrompendo a multiplicao das bactrias (efeito bacteriosttico). No entanto, esta atitude inadequada quando as defesas do indivduo esto comprometidas, tornando-se essencial a utilizao de agentes bactericidas.

Filipe Csar P. P de Arajo

Abordagem Prtica aos Antibiticos

II. Principais grupos de Antibiticos 1. Penicilinas

As penicilinas so classificadas como frmacos beta-lactmicos devido ao anel beta-lactmico (Figura 1) da sua estrutura central. As penicilinas partilham caractersticas qumicas, mecanismos de aco, efeitos clnicos e farmacolgicos com os restantes antibiticos beta-lactmicos: cefalosporinas, monobactmicos, carbapenemes e inibidores das beta-lactamases. O mecanismo de aco de todas as penicilinas a inibio da sntese da parede celular (exclusiva das bactrias) atravs da ligao s protenas PBP (penicillin-binding protein), cuja funo transportar e ligar as subunidades de peptidoglicano, constituintes fundamentais da parede. Ao inibir esta funo, a parede celular deixa de ser renovada e a bactria entra em sobrecarga osmtica por entrada de gua livre, seguida de turgescncia celular e por fim lise da bactria. As penicilinas so, por conseguinte, antibiticos bactericidas. A resistncia das bactrias s penicilinas pode ocorrer por: - modificao das PBP, que so geralmente alteradas de forma a terem afinidade reduzida para os antibiticos; - produo de beta-lactamases, enzimas que clivam o anel beta-lactmico e inactivam estes antibiticos; - reduo da permeabilidade aos antibiticos, por modificao dos poros da parede bacteriana;

Figura 1 A estrutura qumica da penicilina, com o anel beta-lactmico a vermelho no centro (B).

Filipe Csar P. P de Arajo

Abordagem Prtica aos Antibiticos

1.1 Penicilinas naturais

As penicilinas naturais so a Penicilina V e a Penicilina G (tambm denominada de benzilpenicilina). So eficazes contra: cocos Gram positivo, como Staphylococcus aureus e epidermidis no produtores de beta-lactamases (<20% dos casos), estreptococos (incluindo S. viridans), pneumococos e algumas estirpes de enterococos; alguns bacilos Gram positivo, como Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis e Listeria monocytogenes; alguns cocos Gram negativo, como Neisseria meningitidis e gonorrhoeae; alguns bacilos Gram negativo, como Haemophilus influenzae; alguns anaerbios, como Clostridium; e outras bactrias como Treponema pallidum, Actinomyces e Borrelia. Assim, as penicilinas naturais so utilizadas para tratar algumas infeces como faringites ou amigdalites estreptoccicas, otites mdias, endocardites estreptoccicas, meningite meningoccica e pneumoccica e pneumonia pneumoccica. As principais reaces adversas passam por reaces de hipersensibilidade como choque anafilctico, mas tambm febre, urticria, dores articulares, trombocitopnia e leucopnia. A Penicilina V, penicilina natural oral, no existe actualmente no mercado nacional. A Penicilina G (ou benzilpenicilina) de administrao intra-muscular ou endovenosa (aquosa). Existe sob a forma de benzilpenicilina sdica (e.v.: 1-3 milhes de unidades a cada 2 ou 4 horas; i.m.: 600.000 1.200.000 UI de 12-12h ou 24-24h) ou benzilpenicilina potssica (e.v.: 300.000 1.200.000 UI de 3-3h ou 4-4h). de uso exclusivamente hospitalar. A Penicilina benzatnica (Lentocilin S) de administrao i.m., 1.200.000 UI ou 2.400.000 UI uma a trs vezes por semana, e est indicada no tratamento de infeces a Streptococcus pyogenes, sfilis e profilaxia da febre reumtica. A Penicilina procanica semelhante benzatnica, existe para administrao i.m. de 600.000 a 1.200.000 UI de 12-12h ou 24-24h.

1.2 Aminopenicilinas
As aminopenicilinas so penicilinas semi-sintticas cujo espectro de aco mais alargado que o das penicilinas naturais. Para alm disso resistem ao pH cido do estmago, permitindo administrao por via oral. Em Portugal podemos encontrar: - amoxicilina espectro semelhante ao das penicilinas naturais mais algumas bactrias Gram negativo, como Haemophilus influenzae, algumas estirpes de E. coli

Filipe Csar P. P de Arajo

Abordagem Prtica aos Antibiticos

(resistncia hoje em dia muito significativa), Proteus mirabilis, Salmonella e Shigella. So resistentes os estafilococos produtores de beta-lactamases, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Yersinia e Pseudomonas. de administrao oral com biodisponibilidade de 80%, no sendo alterada pela presena de alimentos no estmago. O metabolismo heptico representa 10% e a excreo renal representa 70% da eliminao. A amoxicilina utilizada para tratamento de otites, infeces urinrias, gonorreia, profilaxia de endocardite bacteriana e erradicao de Helicobacter pylori (em associao a outros frmacos). A posologia 250 1000 mg per os, a cada 8 horas, 500 mg a cada 8 horas i.m. e 500 1000 mg a cada 6 ou 8 horas e.v. (na erradicao de H. pylori e na profilaxia da endocardite os esquemas so diferentes). As formulaes existentes so: orais lquidas e semi-slidas de 250 mg/5 ml e 500 mg/ 5 ml (p.e. genrico, Clamoxyl, Amplamox, Oraminax), orais slidas de 500 mg (p.e., genrico, Amplamox, Clamoxyl, Cipamox, Oraminax, Flemoxin Solutab) e orais slidas de 1000 mg (p.e., genrico, Amplamox, Cipamox, Flemoxin Solutab, Moxadent, Oraminax e Penamox). A nvel intra-hospitalar encontramos tambm Clamoxyl 500 mg para administrao e.v. ou i.m. - ampicilina existe para administrao oral, e.v. ou i.m., embora a baixa biodisponibilidade e a absoro reduzida com a ingesto de alimentos limitem a via oral (sendo a amoxicilina preferida). A posologia 500 1000 mg a cada 6 ou 8h per os, 1 2g cada 4 ou 6h por via e.v. Reduz a absoro oral de contraceptivos e atenolol. O metabolismo heptico representa 10% e a excreo renal representa 70% da eliminao. As formulaes existentes so: orais lquidas e semi-slidas de 50 mg/ml e 100 mg/ml (Hiperbitico), orais slidas de 250, 500 e 1000 mg (Hiperbitico) e parentricas de 250 mg/ 2 ml e 500 mg/ 2 ml (Hiperbitico). - amoxicilina + cido clavulnico associao entra uma aminopenicilina e um inibidor das beta-lactamases, o que aumenta o espectro de actividade s bactrias resistentes por produo de beta-lactamases como Staphylococcus (excepto meticilina-resistentes, vide abaixo), Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Proteus mirabilis e vulgaris, Klebsiella, Salmonella e Shigella. Esta associao utilizada no tratamento de infeces respiratrias, bronquite crnica, otite mdia, sinusite e infeces urinrias. A posologia : 250 500 mg + 100 200 mg, cada 8h ou cada 12h, por via oral; 1 2g + 100 200 mg cada 6h ou cada 8h, e.v. A sua absoro no afectada por alimentos. Alguns efeitos adversos comuns so nuseas, diarreia, erupes cutneas e hepatite colesttica. As principais formulaes so: orais lquidas e semi-slidas de 125mg/5ml + 31,25mg/5ml (p.e., genrico, Augmentin, Betamox, Clavamox, Clavepen), de 250mg/5ml + 62,5mg/5ml (p.e. genrico, Augmentin Forte, Betamox, Clavamox 250, Clavepen Forte), de 400mg/5ml + 57 mg/5ml (p.e., genrico, Augmentin Duo, Betamox Plus 400, Clavamox DT 400) e de 600mg/5ml + 42,9mg/5ml (Augmentin ES), orais slidas de 500 mg + 125 mg (p.e. genrico, Augmentin, Betamox, Clavamox 500, Penilan), de 875 mg + 125 mg

Filipe Csar P. P de Arajo

Abordagem Prtica aos Antibiticos

10

(p.e., genrico, Augmentin Duo, Betamox Plus, Clavamox DT, Penilan DT) e parentricas (Augmentin) de 500 mg/10 ml + 50 mg/10 ml, 1000 mg/20 ml + 200 mg/20 ml, 2000mg + 200mg.

1.3 Isoxazolilpenicilinas
As isoxazolilpenicilinas so penicilinas semi-sintticas cujo anel beta-lactmico se encontra protegido e assim no inactivado pela maioria das beta-lactamases. Como tal, as isoxazolilpenicilinas (como a meticilina, a dicloxacilina, a cloxacilina, a flucloxacilina, a nafcilina, a oxacilina e a temocilina) so activas contra Staphylococcus aureus produtores de beta-lactamases, mas so menos activas contra outros cocos Gram positivo e negativo e so inactivas contra Enterococcus. As estirpes de Staphylococcus aureus sensveis a estas penicilinas so denominadas de Methicillin Sensitive Staphylococcus Aureus (MSSA) pois a meticilina foi historicamente a primeira isoxazolilpenicilina a ser desenvolvida e a ser utilizada, estando actualmente reservada a uso laboratorial pela sua nefrotoxicidade. As estirpes resistentes denominam-se de Methicillin Resistent Staphylococcus Aureus (MRSA). As isoxazolilpenicilinas so utilizadas para tratar otites externas, pneumonias, imptigo, celulite, infeces da pele e tecidos moles, osteomielites e endocardites estafiloccicas. Alguns importantes efeitos adversos so hepatite colesttica, aumento das transaminases e necrose heptica. Os dois frmacos desta classe existentes em Portugal so: - dicloxacilina administrada apenas por via oral, 250 - 1000 mg de 6 em 6 horas (Diclocil, orais slidas de 500 mg). Tem 95% de ligao a protenas e eliminada 10% no fgado e 60% no rim. Os alimentos diminuem a sua absoro, da que deva ser administrado 1h a 30 minutos antes das refeies. - flucloxacilina existente para administrao por via oral 250 1000 mg a cada 6 horas (Floxapen, orais lquidas e semi-slidas 250 mg/5 ml, orais slidas 500 mg) e parentrica (Floxapen, 500 mg/ 2 ml) podendo ser administrada i.m. (250 500 mg a cada 6 horas) ou e.v. (1 2 g cada 4 ou cada 6 horas). Quando per os deve tambm ser administrado 1h a 30 minutos antes das refeies.

1.4 Carboxi e ureidopenicilinas

As carboxipenicilinas (carbenicilina e ticarcilina) e as ureidopenicilinas (piperacilina, mezlocilina e azlocilina) so denominadas de penicilinas anti-pseudomonas. Em Portugal existe comercializada apenas a piperacilina, que activa contra cocos e bacilos Gram-negativo (activa contra a maioria das Enterobacteriaceae), Neisseria,

Filipe Csar P. P de Arajo

Abordagem Prtica aos Antibiticos

11

Haemophilus influenzae, anaerbios e algumas espcies de Acinetobacter spp. Estirpes produtoras de beta-lactamases (como Staphylococcus aureus, N. gonorrhoeae, Haemophilus influenzae, Enterobacteriaceae) so resistentes a estas penicilinas. A piperacilina deve ser administrada 2 4 g por via e.v. a cada 6 ou 8 horas e deve ser utilizada em infeces graves, em infeces intra-hospitalares, em infeces mistas de aerbios e anaerbios, no tratamento de spsis (em associao a aminoglicosdeos), infeces abdominais e em doentes neutropnicos. A associao entre piperacilina e o inibidor das beta-lactamases tazobactam (piperacilina + tazobactam, denominado de Tazobac) muito utilizada a nvel hospitalar (por vezes at de forma excessiva), e tem todas as indicaes referidas para a piperacilina isolada mais S. aureus e bacilos Gram negativo produtores de betalactamases. Deve ser administrado por via e.v., 4,5 g (4 g de piperacilina + 500 mg de tazobactam) de 6 em 6 ou de 8 em 8 horas.

1.5 Amidinopenicilinas
A nica amidinopenicilina comercializada em Portugal o pivmecilinam (Selexid, orais slidas de 200 mg). Deve ser administrado 400 a 800 mg/dia, em 2 a 4 doses dirias. O seu espectro de aco so bactrias Gram negativo (como E. coli, Enterobacter, Klebsiella, Salmonella, Shigella e Yersinia), tendo pouca actividade contra bactrias Gram positivo. inactivado por beta-lactamases e est indicado no tratamento de infeces urinrias.

2. Cefalosporinas
As cefalosposrinas so antibiticos beta-lactmicos estrutural e farmacologicamente relacionados com as penicilinas. So bactericidas pois actuam da mesma forma que as penicilinas, inibindo a sntese da parede celular. So eliminados por via renal, requerendo ajuste da dose em doentes com clearance da creatinina < 50 ml/min. Existem considerveis diferenas entre o espectro e o grau de actividade das vrias cefalosporinas, podendo dividi-las em geraes: 1, 2, 3 e 4 Geraes. As cefalosporinas de 1 Gerao tm maior actividade contra bactrias Gram positivo e medida que vamos avanando nas geraes aumenta o espectro de bactrias Gram negativo mas perde-se actividade contra as Gram positivo. Nenhuma das cefalosporinas activa contra Enterococcus ou MRSA. As principais reaces adversas incluem intolerncia GI (nuseas, vmitos, diarreia e dores abdominais), eosinofilia, neutrofilia, trombocitopnia, aumento das

Filipe Csar P. P de Arajo

Abordagem Prtica aos Antibiticos

12

transaminases e ictercia colesttica. Tal como com as penicilinas podem surgir reaces de hipersensibilidade (exantema, urticria, prurido, artralgias, anafilaxia). Cerca de 10% dos doentes com hipersensibilidade penicilina desenvolvem hipersensibilidade s cefalosporinas, pelo que estas esto contra-indicadas nesta situao.

2.1 Cefalosporinas de 1 Gerao

As cefalosporinas de 1 Gerao possuem espectro de actividade contra cocos Gram positivo, incluindo estafilococos produtores de beta-lactamases. A sua actividade contra Gram negativos limitada mas pode ser til contra E. coli, Klebsiella, Proteus, Salmonella, Shigella, Fusobacterium e Bacteroides (excepto B. fragilis). So usadas no tratamento de amigdalites, faringites, sinusites, infeces urinrias, infeces respiratrias e infeces da pele e tecidos moles. Alguns exemplos so: - cefadroxil por via oral, 1 a 2 g /dia de 12 em 12 horas ou em dose nica (nas ITU); (orais lquidas e semi-slidas 50 mg/ml: Ceforal; 100 mg/ml: genrico, Cefacile, Ceforal; orais slidas 500 mg: genrico, Cefacile, Ceforal; orais slidas 1000 mg: genrico, Cefacile, Ceforal); - cefatrizina por via oral, 750 mg a 1500 mg por dia de 8 em 8 ou de 12 em 12 horas (orais lquidas e semi-slidas de 50 mg/ml e orais slidas de 500 mg, Macropen); - cefradina outra indicao (para alm das referidas) profilaxia cirrgica. Por via oral 250 a 500 mg de 6 em 6 horas ou 500 mg a 1 g de 12 em 12 horas; por via i.m. ou e.v. 500 mg a 1 g de 6 em 6 horas (orais lquidas e semi-slidas de 250 mg/ 5 ml e 500 mg/ 5 ml: Cefradur; orais slidas de 500 mg e 1000 mg: genrico e Cefradur); - outros exemplos de cefalosporinas de 1 Gerao: cefalotina, cefazolina, cefapirina e cefalexina;

2.2 Cefalosporinas de 2 Gerao

As cefalosporinas de 2 gerao so activas contra os mesmos microrganismos que as de 1 gerao mas ainda mais contra as Gram negativo, incluindo Haemophilus influenzae. A cefoxitina, o cefotetano, cefmetazol e cefamandol so activas contra Bacteroides fragilis. Tal como as de 1 gerao so usadas no tratamento de amigdalites, faringites, sinusites, infeces urinrias, infeces respiratrias e infeces da pele e tecidos moles. Alguns exemplos so: - cefaclor por via oral, 250 a 500 mg de 8 em 8 horas (orais lquidas e semi slidas de 250 mg/ 5 ml e 375 mg/ 5 ml: Ceclor; orais slidas de 500 mg: genrico, Ceclor; orais slidas de 750 mg: Ceclor Retard);

Filipe Csar P. P de Arajo

Abordagem Prtica aos Antibiticos

13

- cefeprozil por via oral, 250 a 500 mg de 12 em 12 ou de 24 em 24 horas (orais lquidas e semi-slidas de 250 mg/ 5 ml: Procef, Radacefe; orais slidas de 500 mg: Procef, Radacefe); - cefonicida via i.m. ou e.v., 1g por dia (parentricas de 1000 mg/ 2,5 ml: Monocid); - cefuroxima por via oral, 250 a 500 mg de 12 em 12 horas (cefuroxima axetil), ou por via i.m. ou e.v., 750 mg de 6 em 6 ou de 8 em 8 horas (orais lquidas e semi-slidas 125 mg/ 5 ml e 250 mg/ 5 ml: Zipos e Zoref; orais slidas de 250 mg e de 500 mg; genricos, Zipos, Zoref; parentricas de 750 mg: Curoxime);

2.3 Cefalosporinas de 3 Gerao

As cefalosporinas de 3 Gerao so menos activas contra estafilococos mas tm um espectro muito mais alargado para bactrias Gram negativo quando comparadas com as cefalosporinas de 1 e 2 Gerao (todas as Gram negativo destas mais Citrobacter, Enterobacter, Morganella, Serratia, Neisseria, Bordetella, Aeromonas, entre outras). A ceftazidima a nica cefalosporina de 3 Gerao com actividade contra Pseudomonas aeruginosa. Cefetamet pivoxil, cefixima, cefpodoxima, ceftibuteno e cefditoreno tm administrao oral. A cefotaxima, a ceftriaxona e a ceftizoxima tm boa difuso no Sistema Nervoso Central. Alguns exemplos existentes em Portugal so: - Cefditoreno orais slidas de 200 mg, Spectracef 200; 200 a 400 mg de 12 em 12 horas durante 10 a 14 dias; - Cefetamet via oral, 500 mg a 1 g de 12 em 12 horas em infeces respiratrias, 2 g por dia no tratamento de infeces urinrias. Disponvel apenas a nvel intrahospitalar; - Cefixima orais lquidas e semi-slidas 20 mg/ml: genrico, Cefimix, Tricef; orais slidas de 400 mg: genrico, Cefimix, Neocef e Tricef. A posologia dever ser 200 a 400 mg por dia ou de 12 em 12 horas. Para alm de infeces urinrias e infeces respiratrias pode tambm ser usado no tratamento de otites mdias. - Cefodizima exclusivamente parentrico, 1000 mg/ 4 ml e 2000 mg/ 10 ml (Modivid); 1 a 4 g/dia e.v. ou i.m. em dose nica ou de 12 em 12 horas; - Cefotaxima exclusivamente parentrico, 1000 mg/ 4 ml (Ralopar); 1 a 2 g de 8 em 8 horas (at 2 g de 4 em 4 horas). usado em infeces graves sobretudo por bactrias Gram negativo multirresistentes; - Ceftazidima exclusivamente parentrico (Cefortam), 1 g de 8 em 8 horas (2 g de 8 em 8 horas nas infeces graves). usado em infeces graves, sobretudo por bactrias Gram negativo multirresistentes e infeces por Pseudomonas aeruginosa;
Filipe Csar P. P de Arajo

Abordagem Prtica aos Antibiticos

14

- Ceftriaxona exclusivamente parentrica, 250 mg/ 2 ml e 500 mg / 2 ml (genrico, Rocephin), 250 mg/ 5 ml (genrico), 500 mg / 5 ml (genrico), 1000 mg/ 3,5 ml, 1000 mg / 10 ml e 2000 mg (genrico, Rocephin). Deve ser administrado 1 g/ dia ou 2 a 4 g de 12 em 12 horas nas infeces graves;

2.4 Cefalosporinas de 4 Gerao

As cefalosporinas de 4 Gerao apresentam espectro alargado contra bactrias Gram negativo comparando com cefalosporinas de 1 e 2 Gerao. So activas in vitro contra Pseudomonas aeruginosa e Enterobacteriaceae. A Cefepima (Maxipime, 1000 mg e.v. ou i.m.) tem actividade semelhante ceftazidima para P. aeruginosa e mais activa que as cefalosporinas de 3 gerao contra Enterobacteriaceae produtoras de beta-lactamases. Tal como as restantes cefalosporinas so inactivas contra enterococos e estafilococos meticilina-resistentes.

3.

Monobactmicos

Os monobactmicos inibem a sntese da parede bacteriana. O Aztreonam (Azactam, parentrico de 1000 mg/ 3 ml) o nico representante desta classe e activo contra bactrias aerbias Gram negativo (incluindo Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, Yersinia, Pasteurella, Plesiomonas, Aeromonas, H. influenzae e Neisseria) independentemente da produo de beta-lactamases. A posologia 1 g de 8 em 8 horas ou 2 g de 12 em 12 horas (nos casos graves podem ser usados 2 g de 6 em 6 ou de 8 em 8 horas). Pode originar elevao moderadas das aminotransferases, do Tempo de Protrombina e do Tempo Parcial de Tromboplastina Activado.

4. Carbapenemes
Os carbapenemes so antibiticos beta-lactmicos que incluem o Imipenem (Tienam, 500 mg e.v. de 8 em 8 horas; 1 g e.v. de 8 em 8 horas se infeco grave), o Meropenem (Meronem, 500 mg a 1 g e.v. de 8 em 8 horas) e o Ertapenem (Invanz, 1 g e.v./ dia). Os carbapenemes actuam pela inibio da sntese do peptidoglicano bacteriano por ligao s PBP (o imipenem liga-se s PBP 1 e 2 e o meropenem liga-se s PBP 2 e 3). A ligao preferencial s PBP permite uma lise rpida das bactrias. Do ponto de vista farmacocintico, o imipenem metabolizado pela enzima dehidropeptidase I das clulas tubulares renais em metabolitos altamente txicos para o rim. Como tal, o imipenem administrado em combinao 1:1 com a cilastina, inibidora da enzima que assim neutraliza a toxicidade renal deste frmaco. O meropenem tambm

Filipe Csar P. P de Arajo

Abordagem Prtica aos Antibiticos

15

excretado por via renal mas no metabolizado pela enzima em metabolitos txicos, no precisando por isso de cilastina. Alteraes da funo renal afectam a cintica de eliminao destes frmacos. Estes frmacos so tambm metabolizados a nvel pulmonar. Os carbapenemes tm boa penetrao no tecido pulmonar, no Sistema Nervoso Central e lquor, no humor aquoso, nas vias biliares e vescula, lquido intraperitoneal e diferentes tecidos inflamados. Os carbapenemes so os antibiticos de espectro de aco mais alargado, sendo eficazes contra bactrias Gram negativo e positivo, aerbias ou anaerbias, e sendo altamente resistentes hidrlise provocada pela maioria das beta-lactamases. Os agentes resistentes so apenas Xanthomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Acinetobacter e enterococos. P. aeruginosa tem resistncia varivel. O principal mecanismo pelo qual se d esta resistncia consiste na perda de canais de porina da superfcie bacteriana, diminuindo a penetrao do antibitico. No origina resistncia cruzada com outros beta-lactmicos. Em relao s indicaes clnicas, os carbapenemes devem ser utilizados em monoterapia no tratamento de situaes clnicas graves ou muito graves, sobretudo as que no responderam anteriormente a antibioticoterapia. No devem ser usados profilacticamente. Devem ser usados no tratamento de infeces intra-abdominais e obsttricas/ ginecolgicas (que so provocadas maioritariamente por bacilos Gram negativo, aerbios e anaerbios), infeces do tracto respiratrio inferior (no teraputica de primeira linha, devendo ser usados de imediato se pneumococos altamente resistente penicilina ou pneumonia nosocomial a S. aureus ou P. aeruginosa), infeces em doente neutropnico febril, meningites bacterianas agudas (mais uma vez no so usados como primeira linha; o imipenem-cilastina contraindicado pelo potencial epileptognico). Os carbapenemes tm bom perfil de segurana. O meropenem no apresenta toxicidade renal. O imipenem apresenta potencial epileptognico, mais acentuado na doena pr-existente do SNC e em doses mais elevadas. Raramente surgem nuseas, vmitos ou diarreia. Os efeitos sobre a flora comensal intestinal so mnimos devido baixa penetrao dos frmacos no intestino.

5. Glicopptidos
Os glicopptidos so uma classe de antibiticos que inclui a vancomicina e a teicoplanina e que actua atravs da inibio da sntese da parede celular bacteriana, embora de forma diferente da verificada nos beta-lactmicos. O mecanismo de aco consiste assim na ligao terminao D-ALANINA-D-ALANINA do pentapptido da subunidade de peptidoglicano bacteriano, o que inibe a formao de novas ligaes

Filipe Csar P. P de Arajo

Abordagem Prtica aos Antibiticos

16

cruzadas entre as subunidades. A camada de peptidoglicano fica enfraquecida e susceptvel a lise. Os glicopptidos so utilizados para tratar infeces graves por microrganismos Gram-positivo (estafilococos, pneumococos) como spsis ou endocardites. Os microrganismos Gram-negativo so naturalmente resistentes a estes frmacos pela incapacidade destes em penetrar na parede bacteriana. Podem ainda ser usados na alergia penicilina. Tanto vancomicina como teicoplanina podem ser administrados oralmente mas apenas no tratamento de colite pseudomembranosa por Clostridium difficile, j que tm pouca absoro intestinal e assim atingem concentraes eficazes no clon (no entanto, so preteridos em relao ao metronidazol j que provocam o surgimento de enterococos resistentes no intestino grosso). A resistncia aos glicopptidos deve-se a uma modificao no seu alvo nos peptidoglicanos, ou seja, a terminao D-ALANINA-D-ALANINA passa a D-ALANINA-DLACTATO, que assim deixa de ser reconhecida pelos antibiticos. Esta resistncia pode ser encontrada em alguns estafilococos e enterococos e codificada pelo gene van A. As reaces adversas so pouco frequentes e incluem alergia (febre, exantema, eosinofilia) e nefrotoxicidade (em particular com administrao simultnea de aminoglicosdeo, anfotericina B, ciclosporina ou furosemido). - teicoplanina (Targosid 200 mg i.m. ou e.v.), 400 mg e.v. ou i.m. de 12 em 12h seguidos de dose nica diria. Excreo maioritariamente renal. Tem maior actividade contra enterococos que a vancomicina; - vancomicina (Glipep LP, genrico), 1g de 12 em 12 horas dissolvida em 100 250 ml de 5% dextrose em gua ou soluo salina, ou 125 500 mg per os a cada 6h. Excreo maioritariamente renal. bacteriosttico contra enterococos mas torna-se bactericida se associarmos um aminoglicosdeo;

6. Macrlidos
Os macrlidos so um grupo de antibiticos cujo prottipo a eritromicina, sendo a claritromicina e a azitromicina derivados semi-sintticos. Actuam todos da mesma forma, atravs da inibio da sntese proteica bacteriana por ligao subunidade 50 S do ribossoma, bloqueando assim a juno das duas subunidades. A eritromicina (orais lquidas e semi-slidas de 250 mg/ 5 ml, 500 mg/ 5 ml e de 1000 mg: Eritrocina; orais slidas de 500 mg: ESE 500) deve ser administrada per os 250 a 500 mg de 6 em 6 horas ou e.v. 500 mg a 1000 mg de 6 em 6 horas. eficaz contra bactrias Gram positivo (como estreptococos, estafilococos, pneumococos e

Filipe Csar P. P de Arajo

Abordagem Prtica aos Antibiticos

17

corinebactrias), Mycoplasma, Legionella, Chlamydophila trachomatis, C. psittaci e C. pneumoniae, Helicobacter, Listeria, algumas micobactrias (M. kansasii e scrofulaceum), Neisseria, Bartonella (henselae e quintana), Bordetella pertussis, Treponema pallidum, Campylobacter e algumas Rickettsiaceae. Assim, as principais indicaes clnicas da eritromicina so infeces por corinebactrias (difteria, spsis, eritrasma), infeces respiratrias, neonatais, oculares ou genitais por Chlamydia, e pneumonias adquiridas na comunidade (por cobrir pneumococos, Mycoplasma e Legionella). Pode ser usada na alergia penicilina. O surgimento de resistncia em estirpes de estreptococos beta-hemolticos do grupo A e em pneumococos tornaram a eritromicina menos atractiva para tratamento de amigdalites, infeces de tecidos moles e pneumonia por estes agentes. A resistncia Eritromicina surge por trs mecanismos: 1) diminuio da permeabilidade da membrana celular ou efluxo activo, 2) produo de esterases que hidrolizam os macrlidos, 3) modificao do alvo (ribossoma) por mutao cromossmica ou metilase. A produo de uma metilase (que vai alterar a subunidade 50 S tornando-a irreconhecvel para o antibitico) confere resistncia contra outras classes de antibiticos como a clindamicina e as estreptograminas B (fentipo de resistncia MLSB, codificado pelo gene erm). Resistncia eritromicina confere resistncia aos outros macrlidos. Como efeitos adversos, a eritromicina pode provocar nuseas, vmitos, diarreia quando administrada oralmente o que se deve ao seu efeito estimulante gastrointestinal. Pode provocar ainda hepatite aguda colesttica. Muito importantes so as interaces medicamentosas da eritromicina que inibe o citocrmio P450 e aumenta a concentrao de teofilina, anticoagulantes orais, ciclosporina, metilprednisolona, entre muitos outros. A claritromicina (orais lquidas e semi-slidas de 25 mg/ ml e 50 mg/ ml Klacid e genrico; orais slidas de 250 mg e de 500 mg Klacid e genrico) um derivado semi-sinttico da eritromicina e deve ser administrado por via oral 250 mg de 12 em 12 horas ou 500 mg de 12 em 12 horas nas infeces graves, e por via e.v. 500 mg de 12 em 12 horas. activo contra todas as bactrias enunciadas para a eritromicina e ainda Mycobacterium avium e leprae e Toxoplasma gondii. Apresenta boa penetrao e a dose deve ser reduzida se clearance de creatinina for inferior a 30 ml/min. Apresenta menor intolerncia gastrointestinal que a eritromicina e administrao menos frequente (12 em 12 horas VS 6 em 6 horas), contudo mais cara. A azitromicina (orais lquidas e semi-slidas 40 mg/ ml: Azitrix, Unizitro, Zithromax, genrico; orais lquidas e semi-slidas de 200, 300 e 400 mg: Zithromax; orais slidas de 500 mg: genrico, Zithromax) tambm um derivado semi-sinttico da eritromicina e deve ser administrado por via oral, 500 mg a cada 24h durante 3 dias (1 g em dose nica nas infeces genitais a Chlamydia), e por via e.v. 500 mg/ dia. O
Filipe Csar P. P de Arajo

Abordagem Prtica aos Antibiticos

18

espectro de aco semelhante ao da claritromicina sendo mais activo contra Haemophilus influenzae. Tem administrao nica diria e durao curta de tratamento. Deve ser administrado uma hora antes ou duas horas depois das refeies. No interfere com o citocrmio e assim no apresenta as interaces medicamentosas verificadas com a eritromicina e claritromicina. Outros macrlidos so a espiramicina (orais slidas: Rovamycine 500, 1g de 8 em 8 horas), roxitromicina (orais slidas 150 mg: genrico, Rulide; orais slidas 300 mg: Inferoxin, Odontocina, genrico; 150 mg de 12 em 12 horas durante 10 dias) e a telitromicina (orais slidas de 400 mg: Ketek, 800 mg uma vez por dia durante 7 a 10 dias na pneumonia da comunidade e durante 5 dias nas restantes indicaes). A telitromicina eficaz contra microrganismos que so resistentes aos restantes macrlidos pela sua estrutura qumica nica.

7. Tetraciclinas
As tetraciclinas so antibiticos bacteriostticos de largo espectro qua penetram na bactria por difuso passiva e atravs de transporte activo. Uma vez no interior ligam-se subunidade 30 S do ribossoma bacteriano e impedem a juno de novos aminocidos ao pptido em crescimento. So eficazes contra muitas bactrias Gram positivo e negativo, incluindo anaerbios, Mycoplasma, Chlamydiaceae, Rickettsiaceae, entre outras. As estirpes resistentes tetraciclina podem permanecer sensveis doxiciclina e minociclina pelo facto de estas serem menos rapidamente transportadas pelas bombas de efluxo, principal mecanismo de resistncia contra tetraciclinas (codificada por plasmdeo). Dado este espectro de aco, as tetraciclinas so o frmaco de escolha no tratamento de infeces por Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia (incluindo doenas sexualmente transmitidas por este agente), espiroquetas, Vibrio (incluindo clera), erradicao de Helicobacter pylori, infeces parasitrias como Entamoeba histolytica (amebase) e Plasmodium falciparum (malria), doena de Lyme (Borrelia burgdorferi), leptospirose (Leptospira interrogans) e algumas micobactrias no-tuberculosas. So ainda usadas no tratamento de acne (minociclina), pneumonias da comunidade, exacerbaes de bronquite crnica e quando associadas a um aminoglicosdeo tularmia, peste e brucelose. Existem algumas caractersticas farmacocinticas importantes. A absoro oral mxima com a doxiciclina e minociclina e mnima com a clortetraciclina. Ocorre no intestino delgado e inibida pelos alimentos (excepto doxiciclina e minociclina), caties divalentes (clcio, magnsio, ferro), derivados do leite, anticidos e pH alcalino. A doxiciclina, ao contrrio das outras tetraciclinas, no eliminada pelo rim e no se acumula na insuficincia renal, sendo o frmaco de eleio nesta situao.

Filipe Csar P. P de Arajo

Abordagem Prtica aos Antibiticos

19

As principais reaces adversas so de natureza gastrointestinal com nuseas, vmitos e diarreia por irritao directa do tracto GI. Para alm disso as tetraciclinas, como antbiticos de largo espectro, alteram a flora comensal com supresso dos microrganismos coliformes (como E. coli) e sobrecrescimento de Pseudomonas, estafilococos, Proteus, Clostridia e Candida, o que pode originar alteraes funcionais do intestino, candidase ou colite pseudomembranosa. Outro efeito adverso extremamente importante das tetraciclinas a hipoplasia do esmalte dentrio e a deformidade ssea que resultam da ligao destes antibiticos ao clcio de osso e dentes em crescimento. Assim, as tetraciclinas so contra-indicadas em mulheres grvidas e crianas com menos de 8 anos. Podem causar ainda alteraes da funo heptica. As formulaes existentes em Portugal so: - tetraciclina: orais slidas de 500 mg (Ciclobitico), 250 a 500 mg de 6 em 6 horas per os; - doxiciclina: orais lquidas e semi-slidas de 100 mg (Actidox e Vibramicina), orais slidas de 20 mg (Periostat) e 100 mg (Doxytrex, Pluridoxina, Sigadoxin); 100 mg dirios ou de 12 em 12 horas per os. Existe tambm para administrao parentrica, 100 mg cada 12 24 h e.v.; - minociclina: orais slidas de 100 mg (Minocin e Minotrex), 100 mg de 12 em 12 horas per os;

8. Cloranfenicol
O cloranfenicol um antibitico bacteriosttico que actua pela inibio da sntese proteica bacteriana atravs da ligao subunidade 50 S do ribossoma. O seu espectro de aco muito largo, incluindo muitas bactrias Gram positivo e Gram negativo e ainda anaerbios. Algumas espcies bacterianas so: Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis, Haemophilus influenzae tipo b, Haemophilus ducreyi, Bordetella pertussis, Neisseria meningitidis e gonorrhoeae, Salmonella typhi, Campylobacter jejuni, Bacteroides fragilis, Chlamydia trachomatis, Shigella sonnei, Francisella tularensis, Rickettsiaceae, Coxiella burnetii, Pasteurella multocida, Listeria monocytogenes, Leptospirae, Mycoplasma, entre outros. No entanto, nos pases desenvolvidos o cloranfenicol tem pouca utilizao actualmente como frmaco sistmico em virtude dos perigosos efeitos adversos, sendo maioritariamente utilizado topicamente para tratamento de conjuntivites. Devido ao seu baixo preo, continuar a ser um frmaco de eleio nos pases subdesenvolvidos para tratamento de muitas infeces, incluindo febre tifide e clera.

Filipe Csar P. P de Arajo

Abordagem Prtica aos Antibiticos

20

Tem administrao oral, tpica mas tambm parentrica (i.m. e e.v.). Tem boa penetrao em mltiplos tecidos, incluindo fgado, bao, linfa, blis, saliva, lquor e lquidos pleural, asctico, pericrdico e sinovial. excretado no rim sob a forma glicurono-conjugada (glicurono-conjugao no fgado). Os efeitos adversos do cloranfenicol so graves e de natureza hematolgica (anemia aplsica irreversvel, agranulocitose, trombocitopenia extrema). Mais raramente podem surgir nevrite ptica, alopcia, intolerncia gstrica, diarreia, colite pseudomembranosa e hipersensibilidade cutnea. Nos recm-nascidos (sobretudo prematuros) nunca se deve prescrever cloranfenicol pelo risco de Sndrome do Beb Cinzento, com hipotenso grave, cianose e elevada mortalidade. Esta sndrome surge pela imaturidade enzimtica do sistema de glicurono-conjugao heptico, o que leva a uma muito maior quantidade de forma no conjugada, que txica. As posologias existentes so: - aplicao tpica ocular (Clorocil, Micetinoftalmina) - via oral, orais lquidas de 125 mg/ ml; orais slidas de 250 mg; o cloranfenicol deve ser administrado 750 mg de 6 em 6 horas; - parentrico (i.m. ou e.v.), 100 mg;

9. Clindamicina
A Clindamicina uma lincosamida que actua atravs da inibio da sntese proteica bacteriana por ligao subunidade 50 S do ribossoma. eficaz contra estreptococos, estafilococos, pneumococos e anaerbios (Gram positivo e negativo). Enterococos, Clostridium difficile e bactrias aerbias Gram negativo so resistentes (estas ltimas por baixa permeabilidade da membrana externa). A clindamicina tem ento indicao para tratamento de infeces anaerbias graves. Quando em combinao com aminoglicosdeos ou cefalosporinas so ideais para tratar leses penetrantes do abdmen, infeces ginecolgicas (como aborto sptico ou abcesso plvico) ou pneumonia de aspirao. Farmacocineticamente h a referir boa penetrao nos tecidos incluindo em abcessos. Os principais efeitos adversos so nuseas, diarreia, exantema cutneo, alteraes da funo heptica, neutropnia e colite pseudomembranosa. - orais slidas de 150 mg: Dalacin C; 150 a 300 mg de 6 em 6 horas; - parentricas (i.m. ou e.v.): solues de 150 mg/ ml, 600 mg de 8 em 8 ou de 12 em 12 horas;
Filipe Csar P. P de Arajo

Abordagem Prtica aos Antibiticos

21

10. Estreptograminas
As estreptograminas so usadas em associao: quinupristina (estreptogramina B) e dalfopristina (estreptogramina A), numa razo de 30:70, respectivamente. A dalfopristina liga-se subunidade 50 S do ribossoma bacteriano, alterando a sua conformao e aumentando a afinidade para a quinupristina. A ligao destes antibiticos inibe a sntese proteica bacteriana. So activos contra cocos Gram positivo, incluindo estreptococos multiresistentes, pneumococos resistentes penicilina, MSSA e MRSA, e Enterococcus faecium (mas no E. fecalis, que naturalmente resistente por produo de uma bomba de efluxo). Assim, as estreptograminas so usadas para tratamento de infeces por E. faecium resistente vancomicina, pneumonias e bacterimias por MRSA, estreptococos e pneumococos resistentes penicilina. A eliminao heptica. O efeito adverso mais comum dor no local de administrao e sndrome mialgia-artralgia. A formulao existente parentrica para administrao endovenosa, 500 mg a cada 8 12 horas.

11. Oxazolidinonas
O linezolide o membro desta classe de antibiticos sintticos que actua por ligao subunidade 50 S do ribossoma bacteriano inibindo assim a sua sntese proteica. Tem efeito bacteriosttico. eficaz contra microrganismos Gram positivo incluindo estreptococos, estafilococos, enterococos, cocos anaerbios e bacilos como Corynebacterium e Listeria. O linezolide deve ser utilizado para tratar infeces graves por microrganismos Gram positivo multiresistentes a nvel intra-hospitalar, apenas. Como efeitos adversos pode originar trombocitopnia ou neutropnia leves e reversveis; tambm nuseas, vmitos, diarreia, colite pseudomembranosa e candidase. As formulaes existentes so: - orais slidas de 600 mg; devem ser administrados 600 mg de 12 em 12 horas; - parentricas: endovenosa, 600 mg de 12 em 12 horas;

Filipe Csar P. P de Arajo

Abordagem Prtica aos Antibiticos

22

12. Aminoglicosdeos
Os aminoglicosdeos so antibiticos bactericidas que actuam pela ligao subunidade 30 S do ribossoma bacteriano e inibio da sntese proteica bacteriana. Isto provoca a incorporao de protenas anmalas na membrana celular e efluxo de molculas e ies, destruindo a bactria. So activos contra a maioria das bactrias Gram negativo incluindo Pseudomonas aeruginosa. Na prtica clnica, estes antibiticos so associados aos beta-lactmicos (pelo seu efeito sinrgico) no tratamento de spsis a bactrias Gram-negativo e no tratamento de endocardite a enterococos e estreptococos. Para penetrarem nas clulas dependem de um mecanismo oxidativo ( base de oxignio), pelo que so ineficazes contra microrganismos anaerbios. No so absorvidos quando administrados oralmente, sendo usados parentericamente. Os aminoglicosdeos so eliminados por via renal sendo necessrio um ajustamento posolgico (aumento do intervalo de administrao) nos doentes com insuficincia renal. Recomenda-se a monitorizao das concentraes sricas uma vez que so frmacos com uma margem teraputica estreita. A administrao dos aminoglicosdeos em dose nica diria parece ser to ou mais eficaz e to ou menos txica que os regimes convencionais em doses mltiplas. Em relao aos efeitos adversos, os aminoglicosdeos so nefrotxicos (5 a 25% dos casos) pois acumulam-se nas clulas tubulares e originam necrose tubular aguda. Est contra-indicada a associao com outros frmacos nefrotxicos como os diurticos ou alguns antibiticos. Por poderem bloquear a transmisso neuro-muscular e provocarem paragem respiratria esto contra-indicados em doentes com miastenia gravis ou hipocalcmia. Os aminoglicosdeos so ainda ototxicos irreversveis (5% dos casos). A resistncia surge por impermeabilizao da membrana externa, inactivao enzimtica ou alterao dos ribossomas. Alguns dos frmacos desta classe so: - gentamicina (Garalone, genrico), parentricas de 10 mg/ 1 ml, 20 mg/ 0.5 ml, 40 ml/ 1 ml, 80 mg/ 2 ml, 160 mg/ 2 ml; deve ser administrado 2 a 5mg/kg/dia, a cada 8 ou 12 horas ou preferencialmente em dose nica diria; - netilmicina (Netromicina), parentricas de 15 mg/ 1.5 ml, 50 mg/ 1 ml, 100 mg/ 1 ml, 150 mg/ 1.5 ml, 200 mg/ 2 ml; deve ser administrada i.m. ou e.v. 4 a 6 mg/kg/dia a cada 8 ou 12 horas ou preferencialmente em dose nica diria; - tobramicina (Distobram), parentricas de 100 mg/ 2 ml ou 150 mg/ 3 ml; deve ser administrado i.m. ou e.v. 3 a 5 mg/kg/dia a cada 8 horas ou preferencialmente em dose nica diria;

Filipe Csar P. P de Arajo

Abordagem Prtica aos Antibiticos

23

- outros frmacos: estreptomicina (usada como anti-tuberculoso e na brucelose; pouca nefro e ototoxicidade); canamicina e neomicina (quando per os so teis para preparar clon para cirurgia; a neomicina usada para controlo da flora comensal do clon em doentes com encefalopatia heptica) e amicacina.

13. Sulfonamidas e associao com Trimetoprim

As sulfonamidas foram os primeiros antibiticos a ser utilizados na prtica clnica. Tm efeito bacteriosttico. So activas contra bactrias Gram positivo (excepto enterococos) e Gram negativo (como Neisseria, Haemophilus influenzae e Enterobacteriaceae), Actinomyces, Nocardia, Chlamydia, Plasmodium e Toxoplasma gondii. O mecanismo de aco das sulfonamidas consiste na inibio da sntese de tetrahidrofolato (essencial na sntese das purinas) atravs da ligao e inibio da enzima dihidropteroato sintase (ver Figura 2).

Figura 2 Mecanismo de aco das Sulfonamidas e do Trimetoprim.

Filipe Csar P. P de Arajo

Abordagem Prtica aos Antibiticos

24

Os principais efeitos adversos das sulfonamidas so: intolerncia gstrica, toxicidade heptica, leucopnia, trombocitopnia, agranulocitose, anemia hemoltica ou aplasia medular. As sulfonamidas competem com vrios frmacos pela ligao albumina, aumentando assim a actividade de anticoagulantes orais, sulfunilureias, metotrexato, fenitonas, entre outros. A nica sulfonamida isolada comercializada em Portugal a sulfadiazina (Labdiazina, 2 a 4 g na primeira toma, seguidos por 500 mg 1 g cada 4 a 6 horas, per os ou e.v.). Uma das mais utilizadas associaes de antibiticos em Portugal consiste numa sulfonamida, o sulfametoxazol, e no trimetoprim, na proporo 5:1. Esta associao denomina-se de Co-trimoxazol. O trimetoprim vai actuar sinergicamente com as sulfonamidas j que inibe outro passo fundamental da sntese do tetrahidrofolato ao ligar-se dihidrofolato reductase (ver Figura 2). A associao Sulfametoxazol Trimetoprim tem efeito bactericida. A afinidade destes antibiticos para as enzimas humanas envolvidas na sntese do tetrahidrofolato mnima, da que a sntese das purinas humanas no seja afectada. Na prtica clnica, so activos contra MRSA, Moraxella catarrhalis, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Listeria, Nocardia, Pneumocystis jiroveci, Plasmodium spp. e algumas micobactrias atpicas. Esta associao utilizada no tratamento de pneumonias a Pneumocystis jiroveci, shigellose, doena invasiva por Salmonella, infeces urinrias complicadas, prostatite e infeces por micobactrias no tuberculosas. Actualmente 50% das estirpes de Shigella, Proteus e Haemophilus so resistentes, assim como 30% das E. coli. As formulaes de co-trimoxazol existentes so: - orais lquidas e semi-slidas de 200 mg/ 5ml + 40 mg/ 5 ml (Bactrim, Septrin); - orais slidas de 400 mg + 80 mg (Septrin) e de 800 mg + 160 mg (Bactrim Forte, Septrin DS, genrico); deve ser administrado 1 a 2 comprimidos de associao a cada 12 horas; - parentricas (genrico) 400 mg/ 5 ml + 80 mg/ 5 ml, 960 mg de 12 em 12 horas;

14. Quinolonas
As quinolonas so antibiticos estruturalmente relacionados com o cido nalidxico aos quais se adicionou um grupo fluor, passando assim a designar-se de fluoroquinolonas. Estas quinolonas primordiais (cido nalidxico, cinoxacina) no atingem boas concentraes sistmicas e como tal so apenas utilizadas no tratamento de infeces urinrias baixas.

Filipe Csar P. P de Arajo

Abordagem Prtica aos Antibiticos

25

As fluoroquinolonas so dos mais recentes e importantes antibiticos introduzidos no mercado. Existem vrias geraes destes frmacos (ver Quadro 1). Actuam atravs da inibio da sntese de DNA bacteriano pela inibio de duas enzimas envolvidas no relaxamento do DNA durante a sua replicao: a DNA girase e a DNA topoisomerase IV. A inactivao destas duas enzimas leva criao de tenses e leso irreversvel no cido nucleico bacteriano.

Quadro 1 As diversas geraes de quinolonas. As fluoroquinolonas tm aco contra bactrias Gram negativo e algumas contra bactrias Gram positivo. A ciprofloxacina, a enoxacina, a lomefloxacina, levofloxacina, ofloxacina e pefloxacina apresentam excelente aco contra bactrias Gram negativo (Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Neisseria, Haemophilus e Campylobacter) e moderada a boa actividade contra as Gram positivo (MSSA). A ciprofloxacina a mais activa contra P. aeruginosa. A levofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, sparfloxacina e trovafloxacina tm actividade melhorada contra as Gram positivo, incluindo Streptococcus pneumoniae e alguns estafilococos, mas menos contra as Gram negativo. As fluoroquinolonas so ainda eficazes contra agentes atpicos de pneumonia, como Mycoplasma e Chlamydia, Legionella, Mycobacterium tuberculosis e avium. As fluoroquinolonas podem ser usadas no tratamento de infeces urinrias, mesmo quando provocadas por agentes multi-resistentes. Podem tambm ser usadas no tratamento de diarreia por Shigella, Salmonella, E. coli enterotoxignica ou Campylobacter. A levofloxacina, a gatifloxacina e a moxifloxacina so denominadas de quinolonas respiratrias devido ao facto de serem utilizadas no tratamento de pneumonias da comunidade e bronquites crnicas agudizadas. Outras utilizaes para as fluoroquinolonas so infeces dos tecidos moles, osso, articulaes, intraabdominais, infeces gonoccicas e uretrite a Chlamydia (cipro e ofloxacina). Podem ainda ser usadas na legionelose e tuberculose.

Filipe Csar P. P de Arajo

Abordagem Prtica aos Antibiticos

26

Tm excelente absoro e distribuio aps toma oral. A excreo renal (excepto trova e moxifloxacina). So muito bem toleradas, podendo provocar nuseas, vmitos e diarreia. As fluoroquinolonas podem lesar as cartilagens de crescimento causando artropatia. Assim, no so recomendadas a menores de 18 anos e a grvidas. Podem causar ainda tendinite com risco de rotura de tendo. As quinolonas respiratrias podem causar prolongamento do intervalo QTc, no sendo recomendadas em doentes com QTc prolongado, a tomar anti-arrtmicos classe I ou III, eritromicina ou antidepressivos tricclicos. Algumas das formulaes usadas so: - ciprofloxacina: orais lquidas e semi-slidas de 100 mg/ ml, 250 mg/ 2.5 ml, 500 mg/ 5 ml (genrico); orais slidas de 250 mg (Ciplox, Ciproxina, Nivoflox, genrico); orais slidas de 500 mg (Ciplox, Ciproxina, Nivoflox, Estecina, Isino, Keefloxin, genrico); orais slidas de 750 mg (Ciplox, Ciproxina, Estecina, genrico); a posologia correcta 250 a 750 mg de 12 em 12 horas; pode ainda ser administrada via e.v., 200 a 400 mg de 12 em 12 horas; - levofloxacina: orais slidas de 250 mg e de 500 mg (Tavanic, genrico); deve ser administrada oralmente ou e.v., 250 a 500 mg de 12 em 12 horas ou uma vez por dia; - lomefloxacina: orais slidas de 400 mg (Maxaquin); deve ser administrada por via oral, 400 a 800 mg uma vez por dia; - moxifloxacina: orais slidas de 400 mg (Avelox, Proflox), devendo ser administrada por via oral 400 mg uma vez por dia; - norfloxacina: orais slidas de 400 mg (Besflox, Noroxin, Uroflox, genrico), devendo ser utilizada por via oral 400 mg de 12 em 12 horas; - ofloxacina: orais slidas de 200 mg (Bioquil, Megasin, Oflocet, Tarivid, genrico) e de 400 mg (Bioquil), devendo ser administrada por via oral, 200 a 400 mg de 12 em 12 horas, ou por via e.v., 400 mg de 12 em 12 horas;

15. Metronidazol
O metronidazol um antimicrobiano bactericida usado no tratamento de doenas por anaerbios e parasitas. O mecanismo de aco a sua converso num metabolito txico aps entrada no microrganismo, metabolito esse que vai lesar o DNA irreversivelmente. Alguns dos anaerbios que fazem parte do seu espectro de aco so Bacteroides (incluindo B. fragilis), Prevotella, Selenomonas, Fusobacterium e

Filipe Csar P. P de Arajo

Abordagem Prtica aos Antibiticos

27

Clostridium. No entanto, eficaz tambm contra Treponema pallidum, Gardnerella vaginalis, Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica e Helicobacter pylori. Como tal, o metronidazol utilizado no tratamento de infeces por anaerbios no SNC, corao, ossos, articulao e tecidos moles, vaginose bacteriana, tricomonase vaginal, giardase, colite pseudomembranosa e lcera pptica (em combinao com outros frmacos). - orais slidas de 250 mg (Flagyl), devendo ser administrado oralmente 250 a 500 mg de 8 em 8 horas; - parentrica (e.v.): 500 mg de 8 em 8 horas.

16. Glicilciclinas
O nico representante desta muito recente classe de antibiticos a tigeciclina, derivado das tetraciclinas. bacteriosttico e actua pela inibio da sntese proteica. Cobre bactrias Gram negativo (incluindo Acinetobacter baumanii, mas no Pseudomonas) e Gram positivo (incluindo MRSA e pneumococos). usado em infeces complicadas intra-abdominais e da pele e tecidos moles. exclusivamente endovenoso, com dose de carga de 100 mg e depois 50 mg de 12 em 12 horas.

Filipe Csar P. P de Arajo

Abordagem Prtica aos Antibiticos

28

III. Quadros e Tabelas teis sobre antibiticos

1. Eliminao e ajuste posolgico de alguns antibiticos

Filipe Csar P. P de Arajo

Abordagem Prtica aos Antibiticos

29

2. Tratamento de Infeces da Pele e Tecidos Moles

Filipe Csar P. P de Arajo

Abordagem Prtica aos Antibiticos

30

3. Tratamento da Endocardite Infecciosa

(continua na prxima pgina)

Filipe Csar P. P de Arajo

Abordagem Prtica aos Antibiticos

31

4. Tratamento Emprico de Infeces Urinrias

Filipe Csar P. P de Arajo

Abordagem Prtica aos Antibiticos

32

5. Tratamento Emprico de Pneumonias da Comunidade

Filipe Csar P. P de Arajo

Abordagem Prtica aos Antibiticos

33

6. Tratamento Emprico das Meningites

Filipe Csar P. P de Arajo

Abordagem Prtica aos Antibiticos

34

7. Tratamento dirigido das Meningites

Filipe Csar P. P de Arajo

Abordagem Prtica aos Antibiticos

35

8. Tratamento de Vaginites e Vaginoses

9. Tratamento de uretrites

Filipe Csar P. P de Arajo

Abordagem Prtica aos Antibiticos

36

IV. Bibliografia
- Antunes, Francisco, Manual sobre Doenas Infecciosas, Permanyer Portugal, 1 Edio, 2003, Lisboa, pginas 25 116; - Kasper, et al, Harrisons Principles of Internal Medicine, McGraw Hill, 17th Edition, 2008, USA; - Katzung, Bertram, Basic and Clinical Pharmacology, McGraw Hill, 9th Edition, 2004, USA, pp. 733 781; - Manual do 40 Curso da Clnica Universitria de Pneumologia, pginas 129 - 138; - Pronturio Teraputico 7, Junho de 2007, Infarmed, Ministrio da Sade, pginas 22 55; - www.google.com - www.uptodate.com

Filipe Csar P. P de Arajo