SNTESIS POR ETAPAS SNTESIS DE P-AMINOBENZOATO DE ETILO Ravelo Eduardo, Gmez Nathalie Laboratorio de Sntesis Orgnica, Escuela de Qumica

Grupo H2, Profesor Juan Manuel Urbina Universidad Industrial de Santander, Bucaramanga, Marzo de 2009

RESUMEN
En este ensayo se sintetiz 6-bromo-4-cloro-1H-indol-2,3-diona, una isatina, a partir de 2-cloro-4-bromoanilina y se verific que el procedimiento era favorable como la obtencin de isatina (1H-Indol-2,3-diona) a partir de Anilina, modificando algunas condiciones de reaccin que se especifican en la parte experimental.

FUNDAMENTO TERICO El qumico suizo Traugott Sandmeyer (1854-1922) fue el primero en investigar una va de sntesis para isatinas en 1919 y su metodologa es an la ms utilizada debido a la simplicidad de la parte experimental, y el gran nmero de anilinas disponibles lo que implica la obtencin de una buena variedad de derivados de la isatina. La metodologa fue modificada por C. S. Marvel y G. S.Hiers a fin de mejorar el rendimiento de la reaccin. El mtodo de obtencin es a partir de la anilina, hidrato de cloral e hidroxilamina en disolucin de cido clorhdrico concentrado, con lo que resulta en primer lugar la 2-(hidroxiimino) acetanilida (Glyoxilaniliide, oxime) que con cido sulfrico concentrado y a travs de la 3-imino-2-indolinona se obtiene la isatina. Es un compuesto de gran versatilidad sinttica puede ser utilizada para obtener diferentes sistemas heterocclicos por lo que es un importante sustrato para sntesis de drogas, entre lo ms destacado se encuentra el diseo de agentes antivirales para combatir HIV/AIDS . Tambin ha sido detectado en tejidos de mamferos; esto ha estimulado el estudio como modulador de procesos bioqumicos.

PARTE EXPERIMENTAL ETAPA 1 En un baln de fondo redondo de 250 [mL] se depositaron 0.86 [g] (5.22 [mmol]) de hidrato de cloral y 11.50 [mL] de agua. A esta solucin luego se agreg en orden 12.58 [g] (88.61 [mmol]) de sulfato de sodio, una solucin de 2-cloro-4-bromoanilina 1.0 [g] (4.84 [mmol]) en 2.90 [mL] de agua a los cuales se le agreg 0.41[mL] de HCL concentrado para la disolucin y finalmente una solucin de 1.06 [g] (15.29 [mmol]) de clorhidrato de hidroxilamina en 4.80[mL] de agua y se someti a calentamiento por cerca de 45 minutos, con reflujo; a partir de este momento empez a ebullir vigorosamente se dej por 10 minutos para que la reaccin se completara. El slido obtenido se separ de la solucin mediante filtracin por succin utilizando un embudo Buchner. Se sec el compuesto a vacio y se determin su punto de fusin (86 88C). Finalmente se tom un espectro IR para su identificacin.

ETAPA 2 Se calentaron 11.7 [mL] de cido sulfrico concentrado a 50 C en un baln de 50 [mL] con agitacin mecnica, se adicion 0.75 [g] de N-(4-Bromo-2clorofenil)-2-(hidroxiimino)acetamida seca manteniendo la temperatura entre 60 -70C controlando cuidadosamente que no superara este rango de temperatura. Luego de la adicin del isonitrosoacetanilida se calent la solucin a 120 C por 1 hora, en busca que la reaccin se completara, teniendo en cuenta que la presencia de los halgenos le restan nucleofilicidad al intermediario (Partiendo de la anilina como sustrato se sugera mantener el calentamiento por 2 minutos). Se gener una solucin de color carmelita. Finalmente se adicion agua (hielo) para diluir el cido sulfrico, precipitando as la isatina (slido de color cafrojizo); manteniendo la solucin en un bao de hielo, ya que la reaccin entre el cido sulfrico y el agua es exotrmica. Finalmente se separ el slido de la solucin mediante filtracin por succin utilizando un embudo Buchner. Se sec al vaco y se tom el punto de fusin (128 130C).

La presencia de un nico componente en el producto final, se comprob por medio de cromatografa de capa fina, empleando una mezcla de Acetato-ter 2:1. Se tom el espectro IR para su identificacin.

IDENTIFICACIN DEL COMPUESTO ORGNICO A PARTIR DEL ESPECTRO INFRARROJO PRODUCTO INTERMEDIO DE LA PRIMERA ETAPA DE LA REACCIN La estructura mostrada en la figura 1, corresponde al producto intermedio, esperado en la primera etapa de la reaccin. Como punto de referencia para comparacin se emple el espectro del 2-(hidroxiimino)-N-feniletanamida [Glyoxylanilide, Oxime] (figura2); ya que debido a las modificaciones que presentaba el sustrato; del producto esperado no se hall informacin terica en las base de datos consultadas sin embargo es posible obtener informacin estructural a partir del espectro infrarrojo del compuesto revisando principalmente la regin de los grupos funcionales.
REFERENCIA 2-(hidroxiimino)-Nfeniletanamida [Glyoxylanilide, Oxime] FRECUENCIA [Cm-1]

FRECUENCIA DE GRUPO CARACTERS TICA [Cm-1]

COMPUESTO INTERMEDIO ETAPA 1 (N-(4-Bromo-2-clorofenil)2-(hidroxiimino)acetamida FRECUENCIA [Cm-1]

OBSRVACIN

3650-3000

3300 3200 3020 1670 1300

3361 3273 3064 1664 1300

Tensin O-H Tensin N-H Tensin C=N Tensin C=O de la amida

1685-1650 1300

Amida secundaria Vibracin III 960-930 900 919 Tensin N-O C-H fuera del 825-805 820 821 plano Tabla1.Identificacin del intermedio de la etapa 1 a travs del espectro IR del compuesto.

NH O Br Cl

N OH
N-(4-Bromo-2-clorofenil)-2-(hidroxiimino)acetamida;

Glyoxylanilide, Oxime Figura 1. Producto intermedio, Etapa 1.

NH O

N OH
2-(hidroxiimino)-N-feniletanamida [Glyoxylanilide, Oxime]

Figura 2. Producto de referencia, etapa 1.

PROPIEDADES FSICAS El producto intermedio, Etapa 1, corresponde a un slido de color caf oscuro, de apariencia pastosa; e inodoro. Punto de fusin = 86 88C PRODUCTO DE LA SEGUNDA ETAPA DE LA REACCIN
Br H N O O Cl 6-bromo-4-cloro-indol-2,3-diona, Isatina. Figura 3. Producto final, Etapa 2.

H N O O
1H- Indol-2,3-diona, Isatina.

Figura 4. Producto de referencia, etapa 2.

FRECUECIA DE GRUPO CARACTERISTICA [Cm-1] 3500-3400 1745 1650-1615

REFERENCIA Indole-2,3diona, Isatina 3451 1740

COMPUESTO FINAL ETAPA 2 6-bromo-4-cloroindol-2,3-diona, Isatina 3418 1747

OBSERVACIONES

Tensin N-H Tensin C=O, en cetonas Tensin C=O, Lactamas de 5 miembros. N-H deformacin Regin huella dactilar, presenta buena similitud con el compuesto de referencia Tensin N-H fuera del plano Tensin C-Cl Tensin C-Br

1622 1640-1600 1462 1330 1293 1200 1145 1080 887 817 770 639

1623 1461 1382 1295 1222 1167 1083 867 821 784 637

1300-700

7 00-800 830-500 690-515

Tabla 2.Identificacin del producto final de la etapa 2 a travs del espectro IR del compuesto.

PROPIEDADES FSICAS El producto de la sntesis, Etapa 2, corresponde a un slido de color caf-rojizo de punto de fusin 128-131 C. La presencia de un nico componente en el producto final, se comprob por medio de cromatografa de capa fina, empleando una mezcla de Acetato-ter 2:1.

MECANISMO DE REACCIN REACCIN GENERAL

Br NH2
Cl Cl OH Cl OH , NH 2 OH

NH O

Br

OH

H N O Cl O

H2 SO 4 [ ]

HCl, H 2O, Cl Br Cl 4-bromo-2-cloroanilina N-(4-Bromo-2-clorofenil)-2-(hidroxiimino)acetamida indol-2,3-diona

6-bromo-4-cloro-

MECANISMO DE REACCIN PARA LA FORMACIN DE ISONITROSOACETANILIDA (INTERMEDIARIO ETAPA 1) Existe controversia en cuanto al mecanismo de reaccin para la formacin del isonitroacetalinida Un ataque nucleoflico puede ocurrir directo al nitrgeno de la anilina o desde el nitrgeno del intermediario oxima de cloral mediante sustitucin nucleoflica bimolecular SN2. Otra posibilidad es la formacin del derivado diclorado que sera atacado por la anilina en el carbono SP2 que al sufrir hidrlisis formara la isonitroacetanilida
Br Br

Cl Cl
NH2 Cl

NOH
N +

Br

NOH
NH Cl

NOH H H 2O H H

Cl

Cl Cl

Cl Cl

Cl

Br +

NOH
N Cl

Br

NOH
NH Cl

Br

NOH
NH Cl

Cl

H 2O

OH 2 Cl

OH Cl

Br

NOH
NH Cl

Br

NOH
NH Cl

OH

FORMACIN DE LA OXIMA DE CLORAL

HO Cl Cl

OH Cl H Cl

HO

+ OH 2 H

+ OH Cl Cl H Cl H N + OH Cl H Cl Cl H Cl NOH NH 2 OH

Cl + NH 2OH H

Cl + H 2O

HO Cl Cl Cl

NHOH H

Cl Cl Cl

Cl Cl

SEGUNDA HIPTESIS PARA LA FORMACIN DE ISONITROSOACETANILIDA (INTERMEDIARIO ETAPA 1) .

Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl NH 2OH Cl Cl Cl Cl Cl

OH OH

O H

NHOH OH

NHOH OH 2

Cl Cl Cl

Br

N OH
NH Cl

Cl
Cl

NH2

Cl Cl

+ H

Br

Br

N OH
NH Cl

Cl Cl

H 2O O

Despus de la adicin de cido sulfrico concentrado y atravs de la 3-imino-2indolinona se transforma en isatina.

O HN Cl Br Br Br H N NH O H O H Cl Cl O NH H O N OH
- N
2

O H N OH

SO 3H O HN Cl HO 3S O O SO 3H

Cl H N

NH OH

- H

S4 - O Br
H
-

O N H

OH

Cl H N
OH H

HO

O Br O

Br

CONCLUSIONES

Se sintetiz 6-bromo-4-cloro-1H-indol-2,3-diona (isatina) a partir de 2-cloro-4bromoanilina con un rendimiento del 44.3% y se verific que el procedimiento ere favorable como lo es la obtencin 1H-indol-2,3-diona (isatina) a partir de anilina modificando las condiciones de reaccin. La identificacin del compuesto corresponde.

BIBLIOGRAFA http://www.orgsyn.org/orgsyn/orgsyn/precontent.asp?pre=CVIPO321 CONLEY, Robert. Infrared Spectroscopy. Ed.2. 1972 SILVERSTEIN, Robert, M.WEBSTER, Francis. Spectrometry Identification Organic Compounds. Ed. John Willey & Sons. 2005