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 Otoño 
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 Otoño 
 09 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Otoño 

09
Las
enzimas
regulatorias. 

Por
Daniel
Arturo
Zavala
Ortíz. (E ‐ 0802
0574) 

Traducción
del
capitulo
8
del
libro
“Bichemistry”
 – 
L ehninger . 



 
 
 
 
 


Profesora:
M.C.
Zaida
Orta
Flores.
 
 Asignatura:
Bioquímica
I.
 



 
 
 
 
 t o 
 T e c n o 
 l
t o 
 T e c n o
l ó g
i c o
d
e 
 V
e
r a
c r u

t i t u

I n

s

z

.

Enzimas
regulatorias. 


Ahora
 enfocamos
 nuestra
 atención
 a
 una
 clase
 especial
 de
 enzimas
 que
 presentan
 excepciones
 a
 algunos
 patrones
 descritos
 en
 este
 capitulo.
 En
 el
 metabolismo
celular
grupos
de
encimas
trabaja n
juntas
en
vías
secuenciales
para
 realizar
 un
 proceso
 metabólico
 dado,
 tal
 como
 los
 múltiples
 procesos
 de
 conversión
 de
 glucosa
 a
 lactato
 en
 músculos
 esqueléticos
 ó
 las
 múltiples
 reacciones
de
síntesis
de
un
aminoácido
a
partir
de
un
precursor
en
una
célu la
 bacteriana.
 En
 algunos
 sistemas
 enzimáticos,
 el
 producto
 de
 la
 reacción
 de
 la
 primera
enzima
se
convierte
en
el
sustrato
de
la
siguiente,
y
así
sucesivamente.



La
 mayoría
 de
 las
 enzimas
 en
 cada
 sistema
 siguen
 patrones
 cinéticos
 ya
 descritos.
 Sin
 embargo,
 en
 cualquier
 sistema
 enzimático
 hay
 por
lo
menos
 una
 enzima
que
determina
la
tasa
de
reacción
de
todas
las
secuencias
porque

limita
 la
tasa
de
reacción
o
es
la
enzima
a
la
que
pertenece
la
velocidad
limitante.
Estas
 enzimas
 regulatorias
 muestran
 incrementos
 o
 decrementos
 de
 su
 actividad
 catalítica
 en
 respuesta
 a
 ciertas
 señales.
 Con
 las
 acciones
 de
 estas
 enzimas
 regulatorias,
 
 los
 procesos
 metabólicos
 son
 constantemente
 ajustados
 para
 satisfacer
los
cambios
en
las
demandas
de
energía
y
biomoléculas
requeridas
en
 el
 crecimiento
 y
 reparación
 celular.
 En
 la
 mayoría
 de
 los
 sistemas
 multi ‐ 
 enzimáticos
 la
 primera
 enzima
 en
 catalizar
 es
 una
 enzima
 regulatoria.
 En
 el
 proceso
de
catálisis,
incluso
las
primeras
reacciones
de
una
vía
que
conduce
a
un
 producto
 innecesario
 desvían
 energía
 y
 metabolitos
 
 de
 otros
 procesos
 mas
 importantes.

Por
lo
tanto,
un
excelente
sitio
para
regular
una
vía
metabólica
es
 el
 punto
 critico
 de
 la
 vía
 metabólica.
 
 Las
 otras
 enzimas
 en
 la
 secuencia
 de
 reacción
 
 usualmente
 se
 presentan
 en
 c oncentraciones
 que
 proveen
 un
 gran
 exceso
de
actividad
catalítica;
estas
pueden
estimular
sus
reacciones
tan
rápido
 como
sus
sustratos
están
saliendo
de
las
reacciones
precedentes
necesarias.



La
actividad
de
las
enzimas
regulatorias

es

modulada
mediante 
diversos
 tipos
 de
moléculas
señalizadoras,
las
cuales
son
generalmente
pequeños
metabolitos
o
 cofactores.

Grosso
modo
existen
dos
clases
de
enzimas
regulatorias
en
las
vías
 metabólicas.
Las
enzimas
alostéricas

que
actúan
reversiblemente,

mediante
una


u nión
no
covalente
con
el
metabolito
regulatorio

llamado
modulador.
El
termino


alostérico
 proviene
 del
griego
allos
 que
 significa
 “otros”
 y
 stereos
 que
 significa
 “sólido”
 o
 “figura”.
 Las
 enzimas
 alostéricas
 son
 aquellas
 que
 tienen
 “otras
 formas”
 u
 arreglos
 espaciales
 inducidos
 por
 la
 unión
 con
 los
 moduladores.
 La
 segunda
clase
incluye
a
las
enzimas
reguladas
por
modificaciones
reversibles
de
 los
 enlaces
 
 covalentes.
 Ambas
 clases
 de
 enzimas
 regulatorias
 tienden
 a
 tener
 múltiples
subunidades,
y
en
algunos
cas os
el
sitio
ó
sitios
regulatorios
y
los
sitios
 activos
son
unidades
separadas.



Existen
 por
 lo
 menos
 otros
 dos
 mecanismos
 por
 los
 cuales
 cada
 actividad
 enzimática
es
regulada.

Algunas
enzimas
son
estimuladas
o
inhibidas
por
otras
 proteínas
 de
 control
 que
 se
 unen
 a
 ellas
 
 y
 afectan
 su
 actividad.
 Otras
 son
 activadas
 por
 el
 desdoblamiento
 proteico,
 el
 cual
 a
 comparación
 de
 los
 otros
 mecanismos
es
irreversible.
Ejemplos
importantes
de
estos
dos
mecanismos
se
 pueden
observar
en
procesos
fisiológicos
tales
como
 la
digestión,

la
coagulación
 de
la
sangre,
las
acciones
de
las
hormonas
y
en
la
visión.
 


No
 existe
 regla
 alguna
 que
 dicte
 la
 frecuencia
 de
 los
 diferentes
 tipos
 de
 regulación
en
los
diferentes
sistemas.

En
cierto
grado,
la
regulación
alostérica
(
 sin
enla ces
covalentes)
puede
permitir
un
ajuste
de
las
vías
metabólicas
que
son
 requeridas
 continuamente
 pero
 a
 diferentes
 niveles
 de
 actividad
 acorde
 a
 las
 necesidades
 celulares
 que
 cambian.
 
 La
 regulación
 dada
 por
modificaciones
 en
 enlaces
 covalentes
 tienden
 a
 inhibir
 o
 permitir
 totalmente
 la
 actividad
 enzimática,
 sin
 embargo,
 ambos
 tipos
 de
 regulación
 son
 estudiados
 en
 cierto
 numero
de
enzimas
regulatorias.



Las
 enzimas
 alostéricas
 son
 reguladas
 por
 enlaces
 no
 covalentes
 con
 los
 moduladores.
 


En
 algunos
 sistemas
 multi ‐ enzimáticos
la
enzima
regulatoria
es
 inhibida
 específicamente
 por
 el
 producto
 final
 de
 las
 reacciones
 siempre
que
el
producto
final
exceda
 las
necesidades
celulares.
Cuando
se
 reduzca
 la
 reacción
 de
 la
 enzima
 regulatoria,
 las
 enzimas
 subsecuentes
 operaran
 a
 tasas
 de
 reacción
 menores
 debido
 a
 que
 sus
 sustratos
 se
 agotan.
 Así
 la
 tasa
 de
 producción
del
producto
final
de

las
 vías
 enzimáticas
 
 se
 encontrara
 en
 balance
 con
 las
 necesidades
 celulares.
 Este
 tipo
 de
 regulación
 es
 conocido
 como
 control
 por
 retroacción
 negativa,
 finalmente,
 la
 acumulación
 de
 producto
 final
 desacelerara
toda
la
vía
enzimática.
 


Uno
 de
 los
 primeros
 ejemplos
 descubiertos
 de
 la
 inhibición
 
 por
 retroacción
 alostérica
 fue
 en
 un
 sistema
 enzimático
 bacteriano
 que
 cataliza
la
con versión
de
L‐ Treonina


a
 L‐ Isoleucina.
 En
 este
 sistema,
 la
 primera
 enzima,
 treonina

 deshidratasa
 es
 inhibida
 por
 la
 isoleucina,
 el
 producto
 de
 la
 ultima
 reacción
 del
 conjunto
 de
 reacciones
 enzimáticas.
 La
 isoleucina
 es
 bastante
 especifica
 como
 inhibidor.
 Ningún
 otro
 intermediario
 en
 esta
 secuencia
 de
 reacciones
 inhibe
 la
 treonina
 deshidratasa
 así
 como
 ninguna
otra
enzima
en
la
secuencia
 de
 reacciones
 lo
 hace.
 La
 isoleucina
 no
 se
 une
al
 sitio
activo,
 sino
a
 otro
 sitio
 especifico
 en
 la
 molécula
 enzimática:
 el
 sitio
 regulatorio.
 Esta
 es
 una
 unión
 no
 covalente,
 y
 por
 lo
 tanto
 fácilmente
 reversible;
 si
 la
 concentración
 de
 isoleucina
 disminuye,
 la
 tasa
 de
 acción
 de
 la
 treonina
deshidratasa

aumenta.

Así
 la
 actividad
 de
 la
 treonina
 deshidratasa
 
 responde
 rápida
 y
 reversiblemente
 
 a
 las
 fluctuaciones
 de
las
concentraciones
de
isoleucina
 en
la
célula.
 


Las
enzimas
alostéricas,
excepciones
a
variadas
reglas
generales. 


Los
 moduladores
 para
 las
 enzimas
 alostéricas
 pueden
 ser
 inhibidores
 o
 estimuladores.
 Un
 activador
 es
 con
 frecuencia
 un
 sustrato,
 y
 las
 enzimas
 reguladoras
que
es
controlada
por
un
activador
alostérico
que
es
un
sustrato
son
 llamadas
 homotrópicas.
 Cuando
 el
 modulador
 es
 otra
 molécula
 que
 no
 sea
 el
 sustrato
 la
 enzima
 es
 heterotrópica.
 Algunas
 enzimas
 tienen
 dos
 o
 mas
 moduladores.



Como
 se
 puede
 ver,
las
 propiedades
 de
 las
 enzimas
 alostéricas
 son
 significativamente
 diferentes
 de
 aquellas
 enzimas
 simples
 sin
 regulación.
 Alguna
 de
 estas
 diferencias
 son
 estructurales.
 Además
 para
 activar
 los
 sitios
 catalít icos,
 las
 enzimas
 alostéricas

 generalmente
 tienen
 uno
 o
 mas
 sitios
alostéricos
o
reguladores
para
 unirse
 con
 el
 modulador.
 
 Así
 como
 el
 sitio
 activo
 de
 la
 enzimas
 es
 especifico
 para
 su
 sustrato,
 el
 sitio
 alostérico
 es
 especifico
 para
 su
 modulador.
 Las
 enzimas
 con
 varios
 moduladores
 generalmente
 tienen


diferentes
 sitios
 de
 unión
 para
 cada
 uno
 de
 ellos.
 
 En
 las
 enzimas
 homotropicas
el
sitio
activo
y
el
sitio
 regulador
es
el
mismo.



Las
 enzimas
 alostéricas
 son
 generalmente
 mas
 largas
 y
 complejas 
 que
 las
 enzimas
 simples.
 La
mayoría
 de
ellas
 tiene
 dos
 o
mas
 cadenas
 o
 subunidades
 polipeptídicas.
 El
 aspartato
 transcarbamoilasa
 el
 cual
 cataliza
la
 primera
reacción
en
la
biosíntesis
de
 nucleótidos
 
 pirimidicos,
 tiene
 12
 cadenas
 polipeptídicas
 organizadas
 en
 subunida des
 catalíticas
 y
 reguladoras.



Otras
diferencias
entre
enzimas
no
reguladas
y
enzimas
alostéricas
involucra
sus
 propiedades
 cinéticas.
 Las
 enzimas
 alostéricas
 muestran
 relación
 entre
 V 0 
 y
 el
 sustrato
 (S)
 que
 difieren
 del
 comportamiento
 normal
 Michaelis‐ Menten.
 Estas
 muestran
saturación
con
el
sustrato
cuando
(S)
s
suficientemente
alto,
pero
para
 algunas
 enzimas
 alostéricas,
 
 cuando
 V 0 
 
 es
 trazado
 contra
 (S)
 resulta
 en
 una
 curva
de
saturación
sigmoidea
en
lugar
de
la
curva
hiperbólica
mostrada
por
las
 enzimas
no
regulatorias.
Aunque
podemos
encontrar
un
valor
de
(S)
en
la
curva
 de
 saturación
 sigmoidea
en
el
 cual
V 0 
es
la
mitad
 de
la
 velocidad
m áxima
 ,
 no


podemos
 referirnos
 a
 ella
 como
 K m 
 porque
 la
 enzima
 no
 sigue
 la
 relación
 de
 Michaelis ‐ mentel
con
su
curva
parabólica.
En
su
lugar
el
símbolo
(S) 0.5 
o
K 0.5 
es
 frecuentemente
 usado
 para
 representar
la
 concentración
 de
 sustrato
 dada
 a
la
 mitad
 de
 la
 velocidad
 máxima
 
 de
 la
 reacción
 catalizada
 por
 una
 enzima
 alostérica.
 


El
 comportamiento
 Cinético
 sigmoideo
 generalmente
 refleja
 interacciones
 cooperativas
 entre
 múltiples
 subunidades
 proteicas.
 En
 otras
 palabras,
 los
 cambios
de
la
estructura
de
una
subu nidad
son
provocan
cambios
estructurales
 en
las
 subunidades
adyacentes,
 un
efecto
 que
es
mediado
 por
interacciones
 no
 covalentes
en
la
interfase
entre
las
subunidades.

Los
principios
son
similares
a
 aquellos
 discutidos
 en
 la
 cooperación
 del
 oxigeno
 en
 unirse
 a
 la
 hemoglobina.
 Las
 enzimas
 alostéricas
 homotropicas
 generalmente
 tienen
 múltiples
 subunidades.
 En
 muchos
 casos
 el
 mismo
 sitio
 de
 unión
 en
 cada
 subunidad
 funciona
 como
 sitio
 activo
 y
 regulador.
 
 El
 sustrato
 puede
 funcionar
 como
 un
 activador
 porque
 las
 unidades
 actúan
 simultáneamente.
 La
 unión
 de
 una
 molécula
del
sustrato
a
un
sitio
de
unión
altera
la
conformación
de
la
enzima
y
 mejora
considerablemente
la
unión
de
subsecuentes
moléculas
de
sustrato.

Esto
 explica
 
 porque
 se
 forma
 la
 grafica
 sigmoidea
 en
 lugar
 del
 incremento
 hiperbólico
en
v 0 
con
el
incremento
de
(S).


Con
 respecto
 a
 las
 enzimas
 heterotrópicas,
 en
 las
 cuales
 el
 modulador
 es
 un
 metabolito
 distinto
 al
 propio
 sustrato
 es
 difícil
 generalizar
 a
 cerca
 de
 la
 condición
de
la
curva
de
saturación
 del
sustrato.
Un
activador
puede
hacer
que
la
 curva
de
saturación
de
sustrato

se
haga
casi
hiperbólica.
Con

un
decremento
en


K 0.5 
pero
manteniendo
constante
en
V max ,
lo
que
da

lugar
a
un
incremento
de
la


velocidad
de
reacción
a
una
concentración
constan te
de
sustrato.
(V 0 )
es
mas
alto
 que
cualquier
 valor
de
 (S).
Otras
enzimas
alostéricas
 responden
a
un
activador
 mediante
un
incremento
de
V max ,
con
un
pequeño
cambio
en
K 0.5 .
Por
lo
tanto,
las
 enzimas
 alostéricas
 muestran
 diferentes
 tipos
 de
 respuesta
 en
 sus
 curvas
 de
 actividad
con
el
sustrato
debido
a
que
algunas
tienen
moduladores
inhibitorios,
 otras
activadores
y
otras
ambos.



Dos
 modelos
 explican
 el
 comportamiento
 cinético
 de
 las
 enzimas
 alostéricas 


La
dependencia
sigmoidal
de
V0
sobre


(S)
 refleja
 subunidades
 de
 cooperación,
 y
 ha
 inspirado
 a
 dos
 modelos
 para
 explicar
 estas
 interacciones
 cooperativas.
 En
 el
 primer
 modelo
 (El
 modelo
 simétrico),
 propuesto
 por
 Jacques
 Monod
 y


colegas
en
1965,
una
enzima
alostérica


puede
 existir
 solamente
 en
 dos
 conformaciones,
la
activa
y
la
inactiva .
 Todas
 las
 subunidades
 están
 en
 la
 forma
 activa
 
 o
 bien
 todas
 están
 en
la
 forma
 inactiva.
 Toda
 molécula
 de
 sustrato
 que
 se
 une
 incrementa
 la
 posibilidad
 de
 una
 transición
 del
 estado
inactivo
al
activo.
 
 


En
 el
 segundo
 modelo
 (El
 modelo


por


Koshland
 en
 1966,
 hay
 aun
 dos


las


subunidades
pueden
experimentar


conformacionales


secuencial),


propuesto


pero


conformaciones,


cambios


individualmente.
 
 La
 unión
 de
 sustrato
 incrementa
 la
 probabilidad
 de
 un
 cambio
 conformacional.
 Un
 cambio
 conformacional
 en
 una
 subunidad
 provoca
 un
 cambio
 similar
 en
 la
 subunidad
 adyacente,
 así
 como
 la
 unión
de
una
segunda
molécula
de
 sustrato
y
así
sucesivamente.

Hay
 mas
 estados
 intermediarios

 posibles
en
este
modelo
 que
en
el
 modelo
simétrico.
Ambos
modelos
 no
 son
 mutuamente
 excluyentes,

 el
 modelo
 simétrico
 puede
 verse
 como
 un
 sistema
 “activo
 o
 no
 activo”
 ,
 limitando
 el
 modelo
 secuencial.
 El
 mecanismo
 preciso
 de
las
interacciones
alostéricas
no
 ha
 sido
 establecido.
 Diferentes
 enzimas
 alostéricas
 pueden
 tener
 diferentes
 mecanismos
 en
 sus
 interacciones
cooperativas.



Otros
mecanismos
de
las
enzimas
reguladoras 


En
 otra
 clase
importante
 de
enzimas
 reguladoras
 ,
la
actividad
es
 regulada
 por
 modificaciones
 covalentes
 en
 la
 enzima.
 La
 modificación
 de
 grupos
 incluido
 el
 fosfato,
 la
 adenosina
 monofosfato,
 uridina
 monofosfato,
 ribosa
 de
 adenosin
 bifosfato,
 y
 grupos
 metilo.
 Estos
 son
 generalmente
 unidos
 y
 separados
 covalentemente
de
la
enzima
reguladora
por
enzimas
separadas.
 


Un
 ejemplo
 imp ortante
 de
 regulación
 mediante
 la
 modificación
 de
 enlaces
 covalentes

es
la
glicógeno
 fosforilasa
(M r 
94,
500)
de
músculo
e
hígado,
el
cual
 cataliza
la
reacción:
 


(Glucosa) n 
+
Pi


Glicógeno



 (Glucosa) n 
+
Pi
 Glicógeno
 (Glucosa) n ‐ 1 
+
Glucosa ‐ 1‐

(Glucosa) n 1 
+
Glucosa ‐ 1‐ 
Fosfato.


La
 glucosa ‐ 1‐ fosfato
 formada
 puede
 degradarse
 hasta
lactato
 en
músculo
 o
 ser
 convertida
en
glucosa

y
liberada
en
el
hígado.
La
glucógeno
fosforilasa
actúa
de
 dos
 formas:
 La
 forma
 activa
 ‐ fosforilasa
 y
 la
 relativamente
 forma
 inactiva
 b‐

fosforilasa.

La
 ‐ fosforilasa
tiene
dos
subunidades,
cada
cuales
con
un
especifico


tratamiento
de
su
residuo
que
es
fosforilado
en
el
grupo
hidroxilo.
Estos
residuos
 de
 serina
 fosfato
 son
 indispensables
 para
 una
 máxima
 actividad
 de
 la
 enzima.
 Los
grupos
fosfato
pueden
ser
removidos
mediante
hidrólisis
de
la
 ‐ fosforilasa

 por
una
enzima 
separada
llamada
fosforilasa
fosfatasa: 


‐ fosforilasa

+
2H 2 O 


(Mas
activa) 


‐ fosforilasa

+
2H 2 O 
 (Mas
activa) 
 b ‐ fosforilasa

+
2Pi
 (Menos
activa) 


b ‐ fosforilasa

+
2Pi


(Menos
activa) 


En
esta
reacción
la
 ‐ fosforilasa

es
convertida
en
b‐

dos
enlaces
covalentes
de
serina‐ fosfato.


fosforilasa

por
la
división
de


La
 b‐ fosforilasa
 puede
 reactivarse
 a
 ‐ fosforilasa
 
 
 mediante
 otra
 enzima,
 la


fosforilasa


quinasa,
la
cual
cataliza
la
transferencia
de
grupos
fosfato
del
ATP
a
 los
hidroxilos
de
los
residuos
específicos
en
la
b‐ fosforilasa.



b ‐ fosforilasa

+
2ATP


(Menos
activa) 


b ‐ fosforilasa

+
2ATP
 (Menos
activa) 
 ∝ ‐ fosforilasa

+
2ADP
 (Mas
activa) 
 


‐ fosforilasa

+
2ADP


(Mas
activa) 


La
ruptura
de
glucógeno
en
el
músculo
esquelético
y
el
hí gado
esta
regulada
por
 variaciones
de
las
proporciones
de
las
dos
formas
de
la
enzima.
Las
formas
“”
&


“b”
 de
 la
 fosforilasa
 difieren
 en
 su
 estructura
 cuaternaria,
 
 el
 sitio
 activo
 sufre
 cambios
en
su
estructura,
y
como
consecuencia,
cambios
en
la
actividad
catalítica

 cada
vez
que
hay
ínterconversiones
de
formas.



Algunas
 de
 las
 enzimas
 regulatorias
 mas
 complejas
 se
encuentran
en
los
 puntos
de
particular
importancia
en
 el
metabolismo,
para
que
respondan
 a
 los
 múltiples
 metabolitos
 regulatorios
 a
 través
 de
 modificaciones
 alostéricas
 y
 covalentes.
 
 Glicógeno
 fosforilasa
 es
 un
 ejemplo.
 Aunque
 su
 regulación
 primaria
es
a
través
de
modificación
 covalente,
cabe
decir
que
también
es
 modulada
 no
 covalentemente,
 de


manera
 alostérica
 por
 AMP,
 el
 cual
 es
 un
 activador
 de
 la
 
 
 
 
 
 
 b‐

muchas
 otras


moléculas
que
son
inhibidoras.



fosforilasa,


y


La
glutamina
sintetasa
de
E.
Coli,
una
 de
 las
 enzimas
 regulatorias
 mas
 complejas
 conocidas,
 proporciona
 ejemplos
 de
 regulación
 por
 alosterismo,
 modificaciones
 covalentes
reversibles
y
de
proteínas
 regulatorias.
 
 Tiene
 por
 lo
 menos
 ocho
moduladores
alostéricos.


La
 activación
 de
 una
 enzima
 por
 división
 proteica
 es
 un
 mecanismo
 de
 regulación
 
 un
 tanto
 diferente.
 Un
 precursor
 inactivo
 de
 la
 enzima,
 llamado
 zimógeno
o
proenzima,
se
corta
para
formar
la
enzima
activa.
Muchas
proteasas
 del
 estomago
 y
 páncreas
 son
 reguladas
 de
 esta
 forma.
 La
 quimotripsina
 y
 la
 tripsina
 son
 inicialmente
 sintetizadas
 como
 quimotripsinógeno
 y
 tripsinógeno
 respectivamente.
 Rupturas
 especificas
 provocan
 los
 cambios
 conformacionales
 que
expone
el
sitio
activo
de
la
enzima.
Debido
a
que
este
 tipo
de
activación
es
 irreversible,
otros
mecanismos
son
necesarios
para
inactivar
estas
enzimas.

Las
 enzimas
 proteolíticas
 son
 inactivadas
 por
 proteínas
 inhibidoras
 que
 se
 unen
 fuertemente
al
 sitio
activo
 de
la
enzima.
 El
inhibidor
 de
la
 tripsina
 pancreática


(M r 
 6,000)
 se
 le
 une
 a
 esta
 y
 la
 inhibe;
 la
 1 ‐ 
 antiproteasa
 (M r 
 53,000)


primeramente
 inhibe
 la
 elastasa.
 Se
 cree
 que
 una
 insuficiencia
 de
 1

antiproteasa

puede
ser
causada
por
la
exposición
al
humo
de
cigarrillo,
el
cual
 conduce
a
un
daño
pulmonar
y
la
condición
conocida
como
enfisema. 


Otros
 ejemplos
 de
 activación
 de
 zimógenos
 suceden
 en
 las
 hormonas,
 tejido
 conjuntivo,
 y
 el
 sistema
 de
 coagulación
 sanguíneo.
 La
 hormona
 ins ulina
 es
 producida
 a
 partir
 de
 la
 ruptura
 de
 la
 proinsulina,
 el
 colágeno
 es
 inicialmente
 sintetizado
 como
 un
 precursor
 soluble
 llamado
 procolágeno,
 y
 la
 coagulación
 sanguínea
es
regulada
por
una
compleja
cascada
de
activaciones
de
zimógenos.