Hiperfungsi Adrenokortikal (Hiperadrenalisme)

oleh Evan Regar, 0906508024

Korteks Adrenal dan Kelainan Hiperfungsi

Bagian dari kelenjar adrenal ini merupakan bagian yang secara embriogenesis berasal dari mesoderm. Korteks adrenal memilik itiga zona, yakni zona glomerulosa (terutama menghasilkan aldosteron), zona fasikulata (terutama menghasilkan kortisol dan kortikosteron), serta zona retikularis (terutama menghasilkan androgen adrenal). Ketiganya diklasifikasikan sebagai hormon steroid. Dalam pembahasan ini, kita akan lebih dalam membahas peranan kortisol, terutama penyakit yang melibatkan kadar kortisol yang berlebihan di dalam darah. Secara umum terdapat tiga keadaan hiperfungsi pada bagian korteks adrenal, yakni: (1) sindroma cushing; (2) hiperaldosteronisme; dan (3) sindroma adrenogenital.

Sindroma Cushing
Pendahuluan Sindroma cushing, atau dikenal dengan istilah hiperkortisolisme adalah keadaan yang menyebabkan peningkatan kadar glukokortikoid dalam darah. Berdasarkan sumbernya, hiperkotrisolisme dapat berasal dari: (1) eksogen, misalnya pemberian glukokortikoid eksogen yang tidak bijaksana; atau (2) endogen, yakni kelebihan produksi kortisol yang kelainannya dapat bersumber dari ACTH (ACTH dependent) serta tidak (ACTH independent). Etiopatogenesis Secara endogen, sindroma cushing dapat disebabkan oleh beberapa kondisi, baik tergantung ACTH (melibatkan overproduksi ACTH yang mengakibatkan rangsang berlebih terhadap korteks adrenal dalam merangsang pembentukan kortisol), maupun tidak tergantung ACTH (melibatkan overproduksi kortisol akibat kelainan primer di organ penghasil kortisol, yakni korteks adrenal).1 Penyebab Frekuensi Relatif Perempuan : Laki Tergantung ACTH terjadi overproduksi ACTH hiperplasia kelenjar adrenal (nodular) Penyakit cushing (cushing disease) akibat adenoma hipofisis 70% 3,5:1 Produksi ACTH ektopik (misal: SCC Paru / oat cell carcinoma) 10% 1:1 Tidak Tergantung ACTH produksi kortisol bukan dirangsang ACTH Adenoma adrenal 10% 4:1 Karsinoma adrenal 5% 1:1 Hiperplasia makronodular <2% 1:1 Nodul terpigmentasi primer <2% 1:1 Sindroma McCune-Albright (mutasi GNAS) <2% 1:1 Tabel 1 Etiologi sindroma cushing secara endogen (Robbins, 2010) Pada sebagian besar kasus, terjadi hiperplasia adrenal bilateral akibat hipersekresi ACTH maupun produksi ACTH secara ektopik. Pada umumnya kondisi ini terjadi di dekade ketiga atau keempat kehidupan. Bagaimana terjadi hipersekresi ACTH pada umumnya akibat adenoma pituitari, yang mana ditemukan lebih dari 90% kasus. Namun demikian mungkin pula tidak ditemukan adenoma pituitari, melainkan hipersekresi CRH dari hipotalamus atau mungkin dari pusat yang lebih tinggi, sehingga terjadi lonjakan pelepasan CRH yang membuat terjadi peningkatan kortisol yang bersirkulasi. 2 Adenoma yang terjadi pada pituitari dapat bersifat kecil (mikroadenoma, diameter <10 mm), atau besar (makroadenoma, diameter >10 mm), maupun yang bersifat difus (tanpa batasan yang jelas hiperplasia tanpa batasan yang tegas). Istilah penyakit cushing hanya merujuk ke sindroma cushing yang jelas ditandai dengan tumor pensekresi ACTH. Sementara itu istilah sindroma cushing dapat merujuk ke semua kondisi yang menyebabkan kadar kortisol berlebihan di dalam darah.

Hiperfungsi Adrenkortikal Evan Regar/0906508024

Sebagian lain pasien menampakkan gambaran neoplasma adrenal. Tumor ini biasanya bersifat unilateral (bandingkan dengan hiperplasia adrenal bilateral yang disebabkan oleh hipersekresi ACTH). Pada pasien seperti ini, kadar ACTH biasanya rendah. Akibat kendali ACTH yang kurang benar, kadar ACTH yang rendah ini mengakibatkan kelenjar adrenal kontralateral biasanya mengalami atrofi (kurang terangsang oleh ACTH).1 Neoplasma adrenal primer (baik adenoma maupun karsinoma) adalah penyebab tersering sindroma cushing yang tidak bergantung kepada ACTH. Pada karsinoma adrenal, biasanya gambaran klinis yang didapat lebih buruk akibat terjadi hiperkortisolisme yang lebih berat dibandingkan dengan adenoma atau sekedar hiperplasia. Patologi y y Crooke hyaline change: sitoplasma basofilik kortikotrop menjadi homogen dan memucat. Hal ini disebabkan akumulasi filamen intermediet keratin di dalam sitoplasma. Atrofi korteks adrenal, hiperplasia difus, hiperplasia makronodular atau mikronodular, adenoma atau karsinoma (neoplasma adrenal) gambaran patologis yang nampak dapat menjadi pembeda etiologi cushing akibat eksogen (biasanya ditunjukkan dengan atrofi korteks adrenal), atau endogen (hiperplasia, adenoma, atau karsinoma)

Gambaran Klinis Penampakkan klinis seseorang dengan sindroma cushing dapat dinalarkan melalui fungsi glukokortikoid. Sedikit disinggung kembali, glukokortikoid memiliki beberapa fungsi utama, yakni: (1) stimulasi glukoneogenesis (meningkatkan katabolisme protein, menurunkan utilisasi glukosa, meningkatkan lipolisis); (2) antiinflamasi (penghambatan fosfolipase A2, penghambatan produksi IL-2, penghambatan pelepasan histamin dan serotonin); (3) menekan respons sistem imun; serta (4) mengendalikan responsivitas jaringan terhadap katekolamin (kortisol meningkatkan respons katekolamin terhadap reseptor alfa-1, mengakibatkan penaikan tekanan darah).3 Pada awalnya, penderita sindroma cushing mengalami peningkatan tekanan darah dan peningkatan berat badan. Seiring berjalannya waktu, karakteristik khas berupa deposisis jaringan lemak sentral mulai muncul (truncal obesity), moon face, serta akumulasi lemak di leher dan punggung belakang (buffalo hump), disertai dengan peningkatan berat badan. Respons katabolik di jaringan perifer mengakibatkan pelemahan otot dan mudah lelah, serta terjadi osteoporosis (akibat efek katabolik terhadap jaringan kolagen dan peningkatan resorpsi tulang). Osteoporosis ini akan meningkatkan kerentanan penderita sindroma cushing terhadap nyeri punggung dan fraktur. Gangguan jaringan lunak juga terjadi sehingga terjadi penipisan kulit, mudah luka, proses penyembuhan luka yang buruk, dan stria-stria di kulit yang terutama ditemukan di daerah abdomen. Peningkatan glukoneogenesis serta hambatan penggunaan glukosa mengakibatkan hiperglikemia, glikosuria (melewati kemampuan ginjal menyerap glukosa), serta polidipsia. Pada wanita, peningkatan level androgen adrenal dapat menyebabkan jerawat, hirsutisme, oligomenorea, bahkan amenorea. Mengingat fungsinya yang sebagai antiinflamasi dan penekan respons imun, penderita sindroma cushing juga mudah mengalami infeksi berbagia macam mikroorganisme. Dari segi kejiwaan pada umumnya pasien mengalami labilitas emosi, mudah marah, hingga depresi, bingung, atau bahkan psikosis.2

Hiperfungsi Adrenkortikal Evan Regar/0906508024

Gambar 2 (kiri dan tengah): gambaran orang yang mengalami sindroma cushing; (kanan): stria abdominal yang khas pada sindroma cushing (bmj.com; Rapid Review Pathology) Diagnosis Pada umumnya sindroma cushing ditandai dengan peningkatan kadar ACTH yang tidak dapat ditekan oleh pemberian deksametason dosis rendah. Pada dosis yang lebih tinggi, pituitari berespons dengan mengurangi sekresi ACTH. Penilaian respons ini dilakukan melalui pengukuran kadar 17-hidroksikortikosteroid, suatu metabolit yang diekskresikan melalui urin. Penurunan kadar ini menunjukkan penurunan jumlah ACTH. Sementara itu sekresi ACTh secara ektopik tidak dapat ditekan oleh deksametason dosis tinggi sekalipun. Demikian pula apabila sindroma cushing diakibatkan oleh tumor kelenjar adrenal yang tidak responsif terhadap deksametason. 1 Masalah utama yang cukup penting dalam menegakkan diagnosis ini adalah membedakannya dengan pseudoCushing yang termasuk hiperkortisolisme fisiologis ringan.4 Begitu pembedaan telah berhasil ditemukan, diagnosis ditegakkan, maka pemeriksaan akan dirancang melalui alur algoritma tertentu untuk menentukan etiologi (silakan melihat kajian etiopatogenesis). Sebagagi suatu tes penyaring awal dilakukan tes supresi deksametason tengah malam, pengukuran kortisol bebas urin 24 jam. Selain itu terdapat metode pemeriksaan lain untuk sindroma cushing, yakni dengan pemeriksaan radiologi CT Scan abdomen. CT scan abdomen dapat menilai lokasi tumor adrenal. Sementara itu apabila terdapat hipersekresi ACTH, pencitraan MRI hipofisis menggunakan bahan kontras gadolinium juga dapat bermanfaat. Bagi pasien yang menunjukkan adanya produksi ACTH ektopik, tomografi komputer merupakan pilihan utama dalam mendiagnosis. Terdapat alur pembeda yang secara sederhana dapat membedakan sindroma cushing akibat pituitari, adrenal, maupun ektopik.5 Tabel di bawah ini merangkum hal tersebut. Tes Laboratorium SC Pituitari SC Adrenal SC Ektopik [Kortisol] serum Meningkat Meningkat Meningkat Kortisol bebas di urin Meningkat Meningkat Meningkat Uji deksametason dosis rendah Kortisol tidak turun Kortisol tidak turun Kortisol tidak turun Uji deksametason dosis tinggi Kortisol turun Kortisol tidak turun Kortisol tidak turun [ACTH plasma] Normal meningkat Menurun Umumnya meningkat Tabel 2 Rangkuman perbedaan sindroma cushing akibat pituitari, adrenal, atau ektopik5

Diagnosis Banding Kesulitan dalam mendiagnosis pada umumnya ditemui apabila pasien termasuk pasien yang obese, alkoholisme kronik, depresi, serta penyait-penyakit akut lainnya.4 Diagnosis banding utamanya adalah sindroma pseudo-cushing yang dapat dibedakan dengan sindroma cushing melalui pemeriksaan, seperti uji supresi deksametason. Tatalaksana Tatalaksana pada sindroma cushing dilakukan berdasarkan etiologinya. Apabila terjadi neoplasma adrenal (baik adenoma maupun karsinoma), adrenal biasanya akan dilakukan eksisi tumor. Perlu diingat bahwa neoplasma biasanya terjadi secara unilateral, menyebabkan adrenal kontralateral cenderung mengalami atrofi. Oleh karena itu sebelum tindakan ini dilakukan perlu dilakukan tindakan preoperatif dan pascaoperatif. Selain pembedahan, obat seperti minotan dapat menekan produksi kortisol dan menurunkan kadar kortisol plasma dan urin.4 Apabila terjadi hiperplasia bilateral (akibat rangsangan ACTH), terapi ditujukan untuk menurunkan kadar ACTH plasma. Mengingat ACTH diproduksi secara berlebih oleh tumor di hipofisis maupun produksi CRH berlebih, pembedahan merupakan pilihan yang cukup sering dilakukan. Iradiasi pituitari jarang digunakan (kecuali pada anakanak). Apabila tindakan operasi tidak dimungkinkan, adrenalektomi menggunakan obat-obatan sering dilakukan melalui strategi pencegahan steroideogenesis.3 Pemberian ketokonazol (600-1200 mg/hari) efektif dalam mencegah steroidogenesis. Mitotan serta aminoglutetimid serta metirapon diduga juga cukup efektif baik dalam kombinasi maupun

Hiperfungsi Adrenkortikal Evan Regar/0906508024

pengunaan tunggal. Mifepriston, suatu inhibitor kompetitif pada reseptor glukokortikoid juga dapat dipertimgbangkan menjadi pilihan terapi. Efek samping dari pengobatan ini adalah insufisiensi adrenal (berkebalikan dengan sindroma cushing), sehingga justru memerlukan terapi sulih steroid. Prognosis Pada umumnya pembedahan membawa prognosis yang cukup baik pada penderita sindroma cushing, khususnya pada kasus adenoma adrenal. Prognosis karsinoma adrenal sebaliknya kuranglah begitu baik, mengingat kesintasan 5 tahun yang cukup rendah.

Hiperaldosteronisme1
Suatu kondisi yang terjadi akibat produksi dan sekresi aldosteron yang berlebihan. Hiperaldosteronisme primer (atau sering disebut sebagai sindroma conn) disebabkan oleh overproduksi tanpa kendali oleh sistem renin-angiotensin. Pada umumnya gejala yang muncup adalah hipertensi. Sementara itu, pada kondisi hiperaldosteronisme sekunder terjadi peningkatan sekresi aldosteron akibat aktivasi sistem renin-angiotensin (ditandai dengan peningkatan kadar renin plasma). Kondisi ini biasanya disebabkan oleh perfusi ginjal yang menurun, hipovolemi serta edema, maupun kehamilan,

Sindroma Adrenogenital1
Gangguan maturasi dan diferensiasi fungsi seksual tidak hanya disebabkan oleh gangguan gonad, namun juga dapat disebabkan oleh kelainan kelenjar adrenal. Korteks adrenal dapat menserkesikan DHEA dan androstenedion, yang dapta dikonversi menjadi testosteron di beberapa jaringan perifer. Mengingat ACTH dapat meningkatkan sekresi androgen ini, sindroma adrenogenital dapat menjadi sindroma penyerta pada sindroma cushing,m teurtama yang disebabkan oleh kelebihan sekresi ACTH. Kondisi ini seirng disebut dengan congenital adrenal hyperplasia (CAH). Selain akibat perangsangan ACTH, defisiensi beberapa enzim, seperti 21-hidroksilase, mengakibatkan kegagalan jalur biosintesis mineralokortikoid dan glukokortikoid. Kegagalan biosintesis kedua hormon ini dapat meningkatkan sekresi ACTH (dapat meningkatkan andorgen). Referensi 1. 2. 3. 4. 5. Maitra A. The endocrine system. In: Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Aster JC, editors. Robbins and cotran pathologic basis of disease. Eighth edition. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2010 Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL. Harrisons principles of internal medicine. 17th edition. New York: McGraw Hill; 2008 Costanzo LS. Board review series: Physiology. 4th edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2006 Piliang S, Bahri C. Hiperkortisolisme. In: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S, editors. Buku ajar ilmu penyakit dalam. Jilid I. Edisi V. Jakarta: Interna Publishing; 2009 Goljan EF. Rapid review pathology. 3rd edition. Philadelphia: Mosby Elsevier; 2010

Courtesy: cartoonstock.com

Hiperfungsi Adrenkortikal Evan Regar/0906508024