ANSIOLITICI E SEDATIVOIPNOTICI

ANSIA= marcato, persistente ed eccessivo o irragionevole senso di paura, avvertito a un livello tale da interferire con le attivit giornaliere

L ansia normale (transitoria) diversa dall ansia patologica, che pu essere un sintomo (spec. nei suoi aspetti sociali) dello spettro autistico, depressione, agorafobia, disturbo ossessivocompulsivo, disturbo del dismorfismo corporeo, schizofrenia, disturbo dell ansia sociale

COMORBIDITA CON ALTRI DISTURBI PSICHIATRICI

Depressione Psicosi Morbo di Parkinson Morbo di Alzheimer Dipendenza da farmaci

DISTURBI D ANSIA
Disturbo d ansia generalizzato (GAD) Disturbo dell attacco di panico (DAP) Disturbo da stress post-traumatico (PTDS) Disturbo ossessivo-compulsivo (OCD) Fobie sociali o semplici

NEUROTRASMETTITORI E ANSIA
GABA (riduce eccitabilit neuronale) Serotonina Dopamina Adrenalina/noradrenalina (mediano i sintomi vegetativi dell ansia) CRF Corticotropin Releasing Factor (attiva neuroni catecolaminergici del locus coeruleus, ma anche aree limbiche)

NEUROTRASMISSIONE GABAERGICA E ANSIA

La riduzione dei livelli di GABA induce ansia (Isoniazide) Modulatori allosterici negativi del recettore GABAa inducono i sintomi d ansia nell animale e attacchi di panico nell uomo Il potenziamento della funzione recettoriale GABAa corregge la sintomatologia GABA

RECETTORI PER IL GABA

GABAa Recettore ionotropico permeabile agli ioni ClDepolarizza nel sistema nervoso immaturo e iperpolarizza nel sistema nervoso maturo (inibizione sinaptica rapida) Bersaglio di farmaci benzodiazepino-simili Recettore metabotropico, con proteina G, modula correnti di Ca++ e K+ Se presinaptico spesso inibisce il rilascio di neurotrasmettitori Se postsinaptico induce iperpolarizzazione (inibizione sinaptica lenta)

GABAb

FARMACI AD AZIONE ANSIOLITICA

Benzodiazepine Agonisti parziali serotoninergici Antidepressivi (SSRI)

MECCANISMO D AZIONE DELLE BDZs

BDZs sono modulatori allosterici d azione del GABAa BDZs aumentano la probabilit che il GABA apra il canale, quindi aumentano le correnti di cloro

Siti funzionali sul recettore GABAa Barbiturici, neurosteroidi, alcol, picrotossina, -> altre subunit GABA -> subunit beta Benzodiazepine -> subunit alfa

EFFETTI DELLE BDZs

Dosi farmacologiche: ansiolitico miorilassante anticonvulsivante sedativo ipnotico Dosi elevate o somministrazioni EV: vasodilatazione coronarica e blocco neuromuscolare

LE ALTERAZIONI DELLA NEUROTRASMISSIONE SEROTONINERGICA SONO IMPLICATE NELL EZIOLOGIA DELLANSIA

RECETTORI DELLA SEROTONINA

SNC, vasi, piastrine, tratto GI (5-HT2a, b,c) Soma e dendriti dei neuroni serotoninergici dei neuroni del rafe; autorecettori sui terminali; endotelio del SNC (5-HT1 a, b, d, e, f) Tratti GI (5-HT5 a, b, 5-HT7, 5-HT4, 5-HT6) Tratto GI; CTZ, SNC (5-HT3) 5-HT1a azione di feedback negativo

ANSIOLITICI SEROTONINERGICI
Buspirone Gepirone Ipsapirone Sono agonisti parziali del recettore 5-HT1a

Neuroni serotoninergici
Nuclei rafe -> corteccia ippocampo Neurone GABAergico inibitore Buspirone inibitore (diversi da Bdzs: pi serotonina c pi antagonizza Meno serotonina c pi agonizza; il Buspirone inibisce l inibizione

AGONISTI SEROTONINERGICI NELLA TERAPIA D ANSIA

Vantaggi: minore incidenza di tolleranza e dipendenzarispetto alle Bdzs (anche se con dosaggi opportuni anche con queste si pu limitare la tolleranza) Svantaggi: effetto ansiolitico dopo 2-3 settimane

DEPRESSIONE

DISTURBI D ANSIA

DISTURBI DEL SONNO

INSONNIA
Difficolt a prendere sonno, sonno caratterizzato da risvegli frequenti

Approccio non farmacologico (igiene del sonno, esercizio fisico) Approccio farmacologico

 Insonnia temporanea (< 3 gg.): se trattata dovrebbe essere usato il minor dosaggio possibile Insonnia di breve durata (3 gg- 3 sett): ipnotici usati intermittentemente Insonnia di lunga durata (> 3 sett): richiede un accurata valutazione (potrebbe essere un sintomo associato a un altra patologia)

FARMACI IPNOTICI E REGOLARIZZANTI IL PATTERN DEL SONNO

BENZODIAZEPINE *Gamma-idrossibutirrato (GHB) nella narcolessia con cataplessia Antistaminici (anti H1, difenidramina) *Sostanza d abuso, aumenta massa muscolare, specialmente abusata tra i
body-builders

EFFETTI DELLE BDZs SUL SONNO

Riducono latenza, numero di risvegli e tempo nello stadio 0 Complessivamente aumentano il tempo del sonno (stadio 2 ) e producono la sensazione di sonno ristoratore Riducono stadio 1 (torpore) e stadi 3 e 4 (sonno a onde lente) Aumentano latenza del sonno REM Accorciano, ma aumentano il numero di cicli di sonno REM Alla sospensione pu esserci effetto rebound , generalmente con riduzione del tempo del sonno e aumento del sonno REM (con dosi elevate si pu avere insonnia)

BENZODIAZEPINE: EMIVITA PLASMATICA

Pronordiazepam-simili: emivita medio-lunga (da 25 a 140 ore) Oxazepam simili: emivita breve (da 5 a 24 ore) Nitrobenzodiazepine: emivita medio-lunga (24-48 ore) Triazolobenzodiazepine: emivita breve-ultrabreve (da 2 a 12 ore) Tienobenzodiazepine: emivita breve-ultrabreve (da 2 a 12 ore)
L emivita pu aumentare nell anziano Vedi effetto hangover

Ci sono altri farmaci come le benzodiazepine, con diversa struttura (ad esempio, Zorpidem, Zidrax, ecc.) con azione prevalentemente ipnotica, che danno meno tolleranza

Metabolismo delle Bdz

Pu portare alla produzione di metaboliti attivi a cascata, con prolungamento dell effetto

Benzodiazepine: effetti indesiderati

Somatici Vertigini, disartria, atassia, irregolarit mestruali, disfunzioni sessuali, depressione respiratoria non grave (pi evidenti in pazienti con BPCO, con disfunzioni epatiche e nei bambini) Sonnolenza/torpore, stanchezza, ansia e irritabilit (effetto paradosso) Deficit di coordinazione fine e reattivit a stimoli esterni Deficit di attenzione, amnesia anterograda, stato confusionale (spec.anziani)

Psichici Motori Cognitivi

Potenziamento degli effetti depressori di alcol e oppioidi Tolleranza, dipendenza e abuso: potenziale d abuso e dipendenza fisica, sindrome d astinenza, ansia, insonnia, ridotta soglia alle convulsioni

STRUTTURA CHIMICA DEL FLUMAZENIL

un antagonista del sito delle benzodiazepine e ne blocca gli effetti (usato in Pronto Soccorso per risvegliare da coma da benzodiazepine, ma ha un effetto di breve durata)

TOLLERANZA AGLI EFFETTI

Comune per effetti miorilassante e anticonvulsivante; meno comune per effetto ansiolitico e ipnotico