CASO CLNICO Paciente hombre de 50 aos, sin antecedentes mrbidos de importancia, que ingres a raz de una endocarditis bacteriana

de la vlvula artica por Enterococcus faecalis. No existan antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a frmacos, incluidas las penicilinas. Recibi tratamiento con penicilina sdica 5 millones de UI cada 6 horas ms gentamicina 80 mg cada 8 horas endovenosos. Cuando estaba en la cuarta semana de tratamiento antimicrobiano comenz con disuria; a los dos das se agreg hematuria franca con cogulos y sensacin febril. El sedimento de orina era completamente normal. Asimismo, las pruebas de funcin renal y la PCR resultaron normales al ingreso. Se efectu TAC y ecotomografia abdominal; ambos resultaron normales. En los das siguientes, el paciente persisti con hematuria y adems present clico renal izquierdo. Se mantuvo el tratamiento con penicilina, se agreg ciprofloxacina y se suspendi la gentamicina. Evolucion en forma trpida con temperaturas entre 37 y 38C, nuseas y vmitos persistentes y con una creatininemia en ascenso hasta 3,18 mg/dl. El sedimento de orina mostr glbulos rojos muy abundantes sin hemates dismrficos ni leucocitos, pero con piocitos en regular cantidad y con proteinuria de 0,72 grs/dl. No se encontraron eosinfilos en orina. En el hemograma destacaba un hematocrito de 33,7%, leucocitos de 5.000/mm3 con 5% de eosinfilos, sin desviacin a izquierda y con una VHS de 49 mm/hr. Se realizaron hemocultivos y urocultivo que resultaron negativos. La PCR aument hasta 10,9 mg/dl (VN hasta 0,9 mg/dl), lo que apoyaba el empeoramiento del cuadro. Adems se repiti un ecocardiograma de control que no mostr cambios con respecto al anterior. Estando ya en su quinta semana de tratamiento etiolgico se sospech el diagnstico de cistitis hemorrgica y nefritis intersticial por penicilina. Se decidi realizar una cistoscopia, que mostr una mucosa difusamente sangrante sin lesiones circunscritas lo que confirm el diagnstico planteado. Se cambi el esquema teraputico a vancomicina, la cual fue ajustada a la funcin renal del enfermo. A los dos das de suspender la penicilina se observ una franca regresin de la hematuria, desapareci la fiebre y la funcin renal tuvo una progresiva mejora hasta su completa recuperacin. DISCUSIN La nefritis intersticial, la cistitis hemorrgica e incluso la insuficiencia renal aguda, pueden presentarse infrecuentemente como complicaciones del uso de penicilina y de sus derivados como carbenicilina, piperacilina, meticilina y ticarcilina. En el caso de nuestro paciente, la sintomatologa y las alteraciones urinarias tenan una clara relacin temporal con la administracin de penicilina. Los sntomas comenzaron a las 4 semanas de uso del frmaco y persistieron hasta 2 das despus del momento en que se suspendi. No es posible atribuir estas alteraciones al uso de aminoglucsidos, agentes conocidamente nefrotxicos, ya que la evolucin no cambi al suspenderlos. En general, los casos clnicos descritos de alteraciones renales por penicilinas se han caracterizado por la presencia de fiebre, rash, eosinofilia marcada, alteraciones del sedimento urinario (hematuria, proteinuria leucocituria -especialmente con eosinofiluria-) y azotemia 1-4. En nuestro paciente, el cuadro clnico fue enteramente concordante con una cistitis hemorrgica causada por penicilina, lo cual fue confirmado por citoscopia. No se efectu biopsia vesical por el riesgo de aumentar el sangramiento. Simultneamente existi un deterioro de la funcin renal y proteinuria, que tambin

mejoraron con la suspensin de este agente -lactmico. La patogenia exacta de la nefritis intersticial y de la cistitis hemorrgica secundaria al uso de penicilinas se mantiene bastante oscura, pero en los casos que han sido reportados se debate si el mecanismo sera causado por hipersensibilidad, o bien por accin directa de las penicilinas o de sus metabolitos1-4. Es importante destacar, que la evidencia que apoya el rol causal de penicilina en los casos de cistitis hemorrgica citados en la literatura mdica, no es concluyente. Los sntomas sugerentes de reaccin alrgica como fiebre, rash y eosinofilia2 se desarrollaron slo parcialmente en nuestro paciente, ya que la eosinofilia fue ms bien leve y no existi rash cutneo. En los casos reportados en la literatura mdica la presencia de estos sntomas ha sido variable. Chudwin et al.6 describe un caso similar con la presencia de rash, pero con falta de eosinofilia importante, fiebre, eosinofiluria y con una complementemia normal. En otros reportes como el de Cook et al.2 se ha demostrado con tcnicas de inmunofluorescencia la presencia de inmunoglobulinas G y M y complemento en tejido renal y vesical. Adems se ha determinado la presencia un antgeno derivado de meticilina, llamado dimetoxifenilpeniciloil (DPO) en estos mismos tejidos2,3. Se ha planteado que las penicilinas se uniran directamente a ciertas protenas presentes en el intersticio renal. Se produciran enlaces covalentes con los terminales de lisina, que se tien intensamente y de forma lineal con la inmunofluorescencia3. En los casos en que se ha podido contar con biopsias renales, se ha descrito indemnidad de los glomrulos y de los vasos de las mismas zonas con un intersticio francamente alterado. En las lesiones del intersticio se encuentra caractersticamente edema intersticial, infiltracin predominantemente mononuclear y de eosinfilos, y en algunos casos rastros de necrosis3,4. El mecanismo por el cual la nefritis intersticial alterara la funcin renal sera por un aumento de la presin intersticial que se opondra a la presin de filtracin3. Alteraciones hemodinmicas adicionales o de dao a los glomrulos, como ya se ha sealado, no se han podido demostrar suficientemente. La presencia de hematuria se puede atribuir al dao tubular mismo y a la irritacin txica directa de la mucosa vesical ya comentada. No se sabe con certeza si la reaccin adversa es dosis dependiente o no, pero se postula fuertemente que la reaccin de hipersensibilidad se producira independientemente de la dosis. Esto fue descrito por Martin y Alpert1 al observar que una disminucin en las dosis del antibacteriano, en este caso ticarcilina, no prevena la recurrencia de hematuria y cistitis en sus pacientes. Godin et al. describen que la cistitis hemorrgica precedi el cuadro de nefritis intersticial y agranulocitosis por 8 das7. Moller8 sugiere el monitoreo urinario diario durante el tratamiento con pencilinas especialmente en nios, ya que stos frecuentemente no relatan de forma espontnea la presencia de hematuria. Nos parece importante destacar que las complicaciones renales parecen ser ms frecuentemente producidas por penicilinas del tipo de meticilina y otras semisintticas que por el resto de los antibiticos de esta familia, incluyendo a penicilina G. No obstante, el caso clnico aqu presentado nos deja de manifiesto que la cistitis hemorrgica y la nefritis intersticial se pueden ver como efecto de penicilina G. En los casos en que sea requerido un tratamiento antimicrobiano ms prolongado se sugiere cambiar el esquema por vancomicina, frmaco eficaz contra los microorganismos comnmente involucrados, pudiendo su dosis ser corregida apropiadamente segn la funcin renal del paciente. No se han descrito reacciones de hipersensibilidad cruzada al usar vancomicina en estos casos. En general, la respuesta al cambio ha sido muy favorable, logrando revertir las alteraciones renales y la hematuria en forma bastante rpida. S se han descrito reacciones de hipersensibilidad cruzada entre distintos tipos de penicilinas 1. Es importante destacar que las alteraciones antes descritas regresaron en nuestro paciente completamente, asimismo la funcin renal se corrigi hasta los niveles anteriores al inicio del tratamiento. Resultados similares se han reportado en la literatura 1,3.

Por lo tanto, aunque este tipo de efecto secundario sea bastante infrecuente, es muy til para el equipo mdico conocerlo, ya que al suspender la penicilina y modificar eventualmente el esquema teraputico, se logra una regresin total de las alteraciones en la gran mayora de los casos2,5. En suma, en este caso nos permiti revisar la literatura mdica respecto al manejo y orientacin clnica de la cistitis hemorrgica y nefritis intersticial, dos reacciones adversas de muy baja frecuencia a penicilinas y que excepcionalmente coexistieron en este paciente. Adems, nos parece de gran importancia recordar acerca de la notificacin de las reacciones adversas a frmacos, al Centro Nacional de Informacin de Medicamentos y Farmacovigilancia del Instituto de Salud Pblica. RESUMEN En un paciente de 50 aos que estaba en tratamiento con penicilina y gentamicina por una endocarditis bacteriana, se observ hematuria y deterioro de la funcin renal. Los sntomas se resolvieron despus de que estos antimicrobianos fueron cambiados por vancomicina. Se diagnostic una cistitis hemorrgica a travs de cistoscopia y se plante la existencia de una posible nefritis intersticial. Se piensa que estas anormalidades son inducidas por penicilina. Los mecanismos involucrados seran reacciones de hipersensibilidad y/o toxicidad directa. Si bien la nefritis intersticial es una complicacin que se observa ocasionalmente, la combinacin de sta con cistitis hemorrgica es de muy baja frecuencia. La aparicin de hematuria en el curso de un tratamiento con penicilina, debe hacer plantear la posibilidad de este tipo de complicaciones. BIBLIOGRAFA 1.- MARTIN C, ALPERT S. Ticarcilin - induced cystitis. Amer J Dis Child 1984; 138: 670-2. [ Links ] 2.- COOK F, FARRAR E, KREUTNER A. Hemorrhagic cystitis and urethritis, and intersticial nephritis associated with administration of penicillin G. J Urol 1979; 122: 110-1. [ Links ] 3.- BALDWIN D, LEVINE B, McCLUSKEY R, GALLO G. Renal failure and intersticial nephritis due to penicillin and methicillin. N Engl J Med 1968; 279: 1245-52. [ Links ] 4.- DITLOVE J, WEIDMAN P, BERNSTEIN M, MASSRY S. Methicillin nephritis. Medicine 1977; 56: 483-90 [ Links ] 5.- MANDELL GL, PETRI WA. Penicilins, cephalosporins and other beta lactam antibiotics in Goodman & Gillman. Las Bases Farmacolgicas de la Teraputica. Ed. Mc Graw Hill. 9 Edicin, 1996. Captulo 45, pp 1156-8. [ Links ] 6.- CHUDWIN D, CHESNEY P, MISCHLER E, CHESNEY R. Hematuria associated with carbenicillin and other semisynthetic penicillins. Amer J Dis Child 1979; 133: 98-9. [ Links ]

7.- GODIN M, DESHAYES P, DUCASTELLE T. Agranulocytosis, hemorrhagic cystitis and acute interstitial nephritis during methicillin therapy. J Antimicrob Chemother 1980; 6: 296-7. [ Links ] 8.- MOLLER N. Carbenicillin - induced haemorrhagic cystitis. Lancet 1978; 2: 946. [ Links ]