EL EXTRAORDINARIO FAGOSOMA

El hallazgo de que un compartimento celular llamado retculo endoplsmico puede fusionarse con la membrana externa de la clula es sorprendente. No habra sido predicho por nuestro conocimiento de la organizacin celular. Dentro de nuestras clulas estn muchos compartimentos de membranas delimitadas, cada uno de los cuales se comunica con slo un subconjunto de otro tipo "orgnulos" - generalmente cuando las pequeas vesculas brotan de uno y se fusionan con otro. La eficiencia con la que las clulas utilizan sus orgnulos para llevar a cabo tareas complejas ha llevado a la creencia de que el movimiento a travs del sistema de organelos se produce en direcciones estrictamente definidas. As, el retculo endoplsmico (RE) - en el que las protenas destinadas a la exportacin de la clula son sintetizadas y modificadas, - se comunica principalmente con el aparato de Golgi. Este, a su vez interacta con un conjunto limitado de otros orgnulos y, eventualmente, con la membrana plasmtica, definiendo una va de trfico vesicular para la exportacin de protenas. En el sentido contario, las molculas extracelulares son introducidas por endocitosis, primero entran por endosomas y luego llegan a los lisosomas, donde son degradadas (Fig.1). Aunque la comunicacin lateral entre los organelos de exportacin e importacin est bien documentada, su organizacin vectorial ha sido apoyada por las posiciones del ER y los lisosomas en los extremos de las dos vas. Pero la confianza en estas rutas tradicionales, ya tratada en los estudios de la biognesis del fagosoma, es probada otra vez segn un informe de Gagnon y colegas en Clula, lo cual muestra que las caractersticas de las protenas del RER estn presentes en los fagosomas. Esto tiene implicaciones para nuestra comprensin de la organizacin celular y de cmo los microbios manipulan esa organizacin. Los fagosomas son organelos con membranas delimitadas, formados cuando una clula engulle a otro, o una partcula inanimada (no activas), encerrndolo (por Inclusin) en la superficie de la membrana. Los primeros estudios indicaron que los nuevos fagosomas eran hecho de la membrana plasmtica, y que la fusin subsecuente de fagosomas con lisosomas cre un fagolisosoma un entorno txico para microbios ingeridos. En el pensamiento actual, los fagolisosomas se forman por interacciones progresivas de los fagosomas con endosomas y lisosomas. La liberacin de fagolisosomas es considerada como el final de la ruta y como un destino para que los microbios ingeridos, se evite, de ser posible. Debido a que los agentes patgenos que viven dentro de las clulas husped, se introducen por mecanismos que a menudo se asemejan a fagocitosis, pero luego toman rutas diferentes. Uno de los primeros desafos a la visin convencional de las interacciones de los orgnulos vino de los estudios de Trypanosoma cruzi,

la cual entra en las clulas husped mediante la estimulacin de la fusin de lisosomas directamente con la membrana plasmtica. Otros patgenos, como Legionella pneumophila y Brucella abortus, son ingeridas por fagocitosis, inhiben la fusin de los fagosomas con los lisosomas y, entonces habitan un ERcomo compartimiento-. Y tal vez aparentemente esas extraordinarias rutas no son tan infrecuentes como se podra pensar. Gagnon et al, ha encontrado que el ER acta fuera de servicio, se fusiona con la membrana plasmtica y al parecer suministra membrana para la fagocitosis. Utilizando un enfoque de la proteomica los autores mostraron por primera vez que los fagosomas que contienen gotas de ltex- purificada a partir de extractos de las clulas fagocticas expertas, conocidas como macrfagosmuestran varias protenas marcadoras del ER. La microscopa electrnica entonces mostr membranas del ER en continuidad con la membrana celular cerca de partculas atadas de clula. Adems los primeros fagosomas contenan reas de control tanto del ER como de las membranas lisosomales. Gagnon et al. tambin encontr que los fagosomas recin formados se enriquecieron con las protenas de ER, y, que al igual que en los fagosomas viejos dentro de los macrfagos, los niveles de las marcadoras del ER disminuyeron y el nmero de marcadores lisosomales aumentaron. Curiosamente, los niveles de marcadores del ER en los fagosomas aumentaron de nuevo ms tarde, lo que indica que los fagosomas siguieron fusionndose con las membranas del ER mucho tiempo despus de la fagocitosis. Aunque se necesitar mayor evidencia antes de decir que el ER es esencial en la fagocitosis, es razonable concluir que el ER suministra membrana algunos fagosomas. La fagocitosis ha sido mostrada como la unin de orgnulos intracelulares con la membrana plasmtica, los endosomas se han considerado como los orgnulos ms probables, pero los lisosomas y el ER pueden proporcionar membrana tambin. No est claro por qu la entrega del ER a los fagosomas no fue descubierta en ninguno de los primeros estudios de la microscopa electrnica, especialmente dado que Gagnon et al. encontr marcadores del ER en varias clases diferentes de fagosomas, incluidos los que ocupan los microbios Leishmania donovani y la Salmonella typhimurium. Pero quizs la captacin del ER, no es necesaria en todos los tipos de fagocitosis en macrfagos. Cualquiera que sea la razn, estos resultados sugieren claramente nuevas lneas de la comunicacin de orgnulos, simplificando algunos modelos complejos previamente. Por ejemplo, hay implicaciones en como las protenas son procesadas por clulas 'antigenpresenting' y mostradas sobre la superficie de clula para la deteccin por el sistema inmunolgico. Las molculas de agentes patgenos intracelulares son generalmente cargadas en la llamada clase I del

complejo principal de histocompatibilidad de protenas en el RE. Algunas veces las protenas de las clulas exteriores pueden ser tambin cargadas a travs de esta va del ER, y, algunas rutas indirectas han sido propuestas para saber la forma cmo estas protenas llegan al ER. Los resultados de Gagnon et al. sugieren una ruta ms directa. Adems, si el ER tambin acta recprocamente con la membrana celular en ausencia de la fagocitosis - un proceso que puede ser ms difcil de descubrir - esto podra proporcionar un corte corto para algunas toxinas bacteriales para viajar de la superficie de clula al ER. Hasta ahora, estas toxinas, como se haba pensado, alcanzaban el ER por viajes 'hacia atrs' por el aparato Golgi. Los nuevos hallazgos tambin sugieren que las rutas exticas (extraas) de algunos patgenos intracelulares no son tan raras despus de todo. Muchos patgenos definen su casa compartimental incluso antes de que se separen de la membrana plasmtica, en lugar de la remodelacin de un fagosoma convencional despus de la entrada. Por ejemplo, Legionella pneumophila, como se piensa, capta ER para fagosomas, al parecer por el secuestro de un camino celular para la degradacin de orgnulos llamada autofagia. Pero s otros estudios muestran que una variedad de fagosomas contienen protenas ER desde el principio, el mecanismo que crea el compartimiento de Legionella puede ser visto como una variacin sobre la fagocitosis normal. Dicho esto, probablemente no es una "normal" ruta para un fagosoma. Gagnon et al. Encontr que el ER se fusiona con fagosomas en los macrfagos, pero no en los neutrfilos - otro tipo de fagocitos profesionales. Al parecer, incluso fagosomas que contengan microesferas de ltex inertes siguen patrones diferentes de maduracin tras la fagocitosis. Por ltimo, la variacin extraordinaria entre fagosomas tambin apunta a una mayor diversidad entre otros orgnulos. Con el aumento de la sensibilidad de los mtodos de protemica, podemos aprender que las protenas del organelo marcador no son tan especficas como se pensaba anteriormente, y que los lmites que distinguen orgnulos no son tan agudos (estrictos). Los movimientos vectoriales por organelos podran ser controlados a nivel de molculas individuales o parches de membrana, ms que por interacciones no espontaneas entre orgnulos discretos. Los fagosomas podran adquirir combinaciones inusuales de marcadores, a travs de un modo en el cual las partculas que estos contienen afecten los marcadores dinmicos. La resultante variedad de protenas marcadoras podra ser una forma para que las clulas noten el contenido de sus fagosomas.

Fig.1. Orgnulos intracelulares que interactan con los fagosomas compartimentos con membranas delimitadas para la asimilacin de ciertas sustancias extracelulares. Organelos que participan en la sntesis y secrecin de protenas, entre ellos el retculo endoplsmico (RE), aparato de Golgi y la red trans-Golgi (TGN), como no se haba pensado para interactuar de forma significativa con fagosomas. Sino que, la formacin del fagosoma en la membrana plasmtica conduce a progresivas interacciones con compartimentos endocticos - endosomas tempranos (EE), endosomas tardos (LE) y los lisosomas (L) - en ltima instancia, formando un fagolisosoma. Pero el papel por Gagnon et. al. muestra que los marcadores de ER estn presentes en fagosomas en las primeras etapas de su formacin (flecha roja).