You are on page 1of 36

JURNAL KARDIOVASKULAR Living Artificial Heart Valve Alternatives: A Review

Thomas C. Flanagan1,2 and Abhay Pandit2*

Lakshmi P Dasi*, Helene A Simon, Philippe

Tugas Kuliah Rekayasa Biomodelling Dr. dr. Dangsina

Siti Julaiha / 0906597420 Pasca Sarjana Teknologi Biomedis


Pasca Sarjana Teknologi Biomedis Universitas Indonesia

Universitas Indonesia [Mei 2010]

LIVING ARTIFICIALAbhay Pandit2* Thomas C. Flanagan1,2 and HEART VALVE ALTERNATIVES: A REVIEW 1Department of Anatomy, and 2National Centre for Biomedical Engineering Science, National University of Ireland Galway, Galway, Ireland
Terapi penggantian konvensional pada Penyakit katup jantung banyak memberikan kekurangan dalam hasil dan pelaksanaanya. Bidang studi Rekayasa Jaringan muncul sebagai alternative untuk meningkatkan penggantian struktur katup jantung. Prinsip di balik konsep ini adalah Transplasi unsur hidup, yang tertanam pada perancah material yang sesuai, pada situs yang sakit dimana struktur menjadi terintegrasi dengan jaringan pasien untuk mengembalikan fungsi aslinya. Kemajuan yang sangat berarti dibuat sepuluh tahun terakhir pada pengembangan katup jantung buatan alternative (LAHVA), dengan mengidentifikasi : Sumber sumber penggantian potensial untuk sel sel katup Perancah/scaffold untuk mempertahankan sel sel pada lingkungan tiga dimensi, dan Sinyal untuk mempromosikan pengembangan jaringan. Review ini membahas perlunya Rekayasa Jaringan sebagai alternative protesis saat ini dan menyediakan laporan lengkap atas struktur katup jantung normal sebagai cetak biru untuk fabrikasi LAHVA. Upaya penelitian untuk membuat sebuah LAHVA yang layak, termasuk perkembangan terakhirnya, akan dibahas. Perhatian khusus difokuskan pada pilihan sumber sel untuk konstruksi LAHVA, penggunaan biodegradable alam dan perancah polimer sintetik perancah sebagai ekstraselular matriks turunan, dan stimulasi eksogen pertumbuhan jaringan . Tantangan penting melibatkan pengembangan LAHVA dan pembahasan arah masa depannya. hidup -

PENGENALAN
Penyakit katup jantung merupakan faktor pendorong dalam kasus kematian. Penyakit Katup jantung terjadi ketika satu atau lebih dari empat katup jantung tidak dapat lagi melakukan fungsinya secara memadai sebagai gateway dalam sirkulasi, serta atau gagal dalam mempertahankan kemampuannya untuk mengoperasikan aliran tidak searah darah melalui jantung. Dua jenis penyakit katup yang dapat diatasi dengan pencegahan pada sistem pembukaan atau penutupan katup secara benar yaitu . - Tipe pertama, Stenosis valvar, dicirikan dengan penyempitan pembukaan katup. - Tipe kedua, Insufisiensi valvar, terjadi ketika katup tidak membentuk pengunci yang ketat pada penutupan, mengakibatkan regurgitasi darah. Kedua jenis penyakit in membebankan jantung dengan meningkatkan laju kerjanya untuk mempertahankan stroke volume, dan menyebabkan disfungsi otot jantung dan akhirnya mengalami gagal jantung (Carabello dan Crawford, 1997).

Siti Julaiha Grbner/Pasca Sarjana Teknologi Biomedis UI

Page 2

PENGOBATAN DAN KETERBATASAN


SEJARAH
Tema Penelitian
Dimulainya Eksplorasi penggantian katup jantung Kesuksesan implantasi katup manusia pertama Perkembangan lebih dari 80 desain katup jantung prostetik Kantung jantung protestik menjadi hal yang umum dilakukan untuk mengatasi penyakit katup jantung Katup jantung prostetik yang dipakai di selurh dunia berasal dari mekanik (55%),seluruh komponen sintetik, atau jaringan biologi(Bioprostetik) 45%. Adanya komplikasi utama menjadi keterbatasan katup jantung prostetik. Efisiensi katup jantung mekanis dengan rekayasa teknik dan biomaterial Keuntungan utama katup jantung mekanik adalah daya tahan dan umur panjang(umur>25 thn),katup bioprosthetic cocok untuk pasien pediatrik. Namun, respon alami tubuh untuk bahan asing sering mengakibatkan trombosis, yang dapat menyebabkan kematian. Untuk alasan ini, pasien yang menerima katup jantung mekanik ditempatkan pada terapi antikoagulasi jangka panjang Keterbatasan lain dengan katup mekanik berhubungan dengan endokarditis infektif, risiko kegagalan atau pemisahan komponen valvar yang mungkin menjadi embolised Katup Bioprosthetic dapat dibangun dari turunan jaringan hewan (xenografts) atau turunan jaringan manusia (Homografts) Xenografts terdiri dari jaringan aorta babi atau jaringan Pericardial sapi, dan biasanya terpasang pada bingkai pendukung. Katup ini biasanya diperlakukan dengan agen bahan kimia lintas penghubung, seperti glutaraldehid, untuk meningkatkan daya tahannya. Keuntungan xenografts adalah persediaan donor jaringan yang tidak terbatas dan hemodinamik superior untuk katup mekanik. Penerima umumnya tidak memerlukan perawatan antikoagulasi sejak permukaan katup bioprosthetic menurunkan resiko thrombogenic daripada katup mekanik. Namun, kerusakan jaringan progresif mengakibatkan penggantian biologis dengan waktu hidup yang sangat pendek (10-15 tahun) Akibatnya jarang digunakan dalam pasien yang lebih muda, yang lebih rentan terhadap kalsifikasi. Homografts kadaver Cryopreserved atau katup sehat dari pasien transplantasi jantung juga digunakan sebagai pengganti katup berbentuk biologis alami dari kontribusi selebaran/leaflet untuk meningkatkan kinerja fungsional gratifikasi. Jaringan ini berisi sel-sel hidup yang baik, sehingga lebih biokompatibel dari katup mekanik atau xenograft. Komplikasi tromboemboli juga cukup rendah. Fungsi jangka panjang dan daya tahan homografts / katup sehat pasien masih belum memadai Selalu ada resiko kerusakan katup melalui penolakan kronis, dengan jaringan asing yang membangkitkan respon kekebalan pada pasien. Meskipun dilaporkan hanya sedikit kejadian penolakan akut, namun laporan kegagalan katup homograft pada bayi berlangsung cepat Kelemahan lebih lanjut dari homografts terletak karena kekurangan pasokan jaringan donor yang terbatas.

Peneliti
Hufnagel, et al Vongpatanasin et al Schoen dan Levy Butany et al Schoen dan Levy Korossis et al

Tahun
1950-an 1952 1996 1999 2003 1994 2000

Vongpatanasin et al

1996

Butany et al Butany et al

2003 2003

Butany et al

2003

Hammermeister et al., Curcio et al., 1981; al-Khaja et al Mitchell et al

1993 1991 1995

Angell et al. Rajani et al

1989 1998

Siti Julaiha Grbner/Pasca Sarjana Teknologi Biomedis UI

Page 3

Masalah mendasar dengan semua metode ini, adalah penggantian materi katup tak-hidup tidak memiliki sistem perbaikan intrinsik yang dapat merekondisi katup setelah terjadinya cedera struktural. Optimalisasi katup pengganti jaringan harus bersifat biokompatibel juga harus dapat menunjukkan pertumbuhan dan kemampuan perbaikan. Peneliti memfokuskanupaya pengembangan dan penggantian fungsional jaringan hidup yang rusak akibat penyakit atau luka. Strategi teknik jaringan saat ini meliputi transplantasi dari konstruksi yang mengandung tipe sel tertentu pada kondisi in vitro (pendekatan vitro koloni), atau membangun pengkondisian yang menggunakan progenitor endogen atau membedakan sel dari jaringan di sekitarnya (in vivo pendekatan kolonisasi). Salah satu konstruksi teori dapat mengintegrasikan fungsinya dengan jaringan host dan mendorong jaringan regenasi. Pengetahuan menyeluruh pembuatan dan komposisi jaringan fungsional katup jantung normal adalah prasyarat penting untuk membentuk susunan struktural yang diinginkan sebagai alternatif Rekayasa jaringan.

Nugent dan Edelman Langer dan Vacanti

2003 1993

Rabkin dan Schoen

2002

STRUKTUR KATUP JANTUNG - BLUEPRINT PENGGANTIAN DENGAN REKAYASA JARINGAN


Tema Penelitian
Keempat katup jantung muncul dari perkembangan embrio mesenchymal berhubungan dengan endocardial dalam proses yg disebut morfogenesis valvuloseptal. Dua katup dalam bentuk kanal atrioventicular (AV) (dengan trikuspid (trileaflet) dan katup mitral (bileaflet) katup AV), dengan dua katup terbentuk di saluran keluar ventrikel (aorta dan katup arteri paru keduanya trileaflet). Semua katup jantung adalah struktur sederhana yang memberikan kontribusi aliran darah tidak searah. Meruapakan gerakan pasif sebagai respons terhadap tekanan gradients melintasi katup Katup jantung memiliki struktur khusus lebih kompleks untuk kondisi mikro di mana mereka ditempatkan

Peneliti
Eisenberg Markwald dan

Tahun
1995

Cooper et al.

1966

Yacoub et al.

1999

Pemahaman tentang 'pasif struktur 'menyebabkan perkembangan' pasif ' pengganti katup mekanik dan bioprosthetic. Alternatif Jantung hidup katup buatan (LAHVA) perlu mengasumsikan struktur identik jika ingin mengganti mode pengobatan katup. Pengetahuan yang mendalam tentang komponen valvar dan interaksi mereka akan penting untuk mencapai terobosan signifikan pada bidang ini.

Siti Julaiha Grbner/Pasca Sarjana Teknologi Biomedis UI

Page 4

PRINSIP TIPE SEL KATUP JANTUNG


Tema Penelitian
Jenis sel utama dalam katup jantung adalah : - Sel valvar interstisial (VICs) - Sel-sel endocardial valvar (VECs) - Otot polos - Otot jantung - Sel saraf untuk berbagai derajat tergantung pada katup spesifik yang dipertimbangkan.

Peneliti
Cooper et al Fenoglio et al., Hibbs dan Ellison

Tahun
1966 1972 1973;

Sel Valvar Interstitial/ VIC


VICs berfungsi untuk pemeliharaan struktur valva, yang merupakan perpanjangan sel sel dalam jumlah besar melalui proses perpanjangan matrix katup. VIC terhubung satu sama lain membentuk jaringan tiga dimensi sepanjang seluruh katup dan berkaitan erat dengan katup matriks. Kemungkinan terdapat dua mofrologis dan perbedaan stuktur pada populasi VIC yaitu - Memiliki sifat kontraktil yang dikarakterisasikan dengan serat serat stres yang tetap - Memiliki sifat sekretori dikarakteristikan dengan Golgi apparatus dan Rough Endoplasmik retikulum (rER). Karakteristik komponen sel otot polos menyebutkan VIC memiliki kemampuan selain yaitu sebagai sekresi matriks fibroblast. VIC pada kondisi in vivo dapat berkontrasi untuk mempertahankan kekuatan valvar intrinsic yang terbatas dan menahan tekanan hemodinamik. Fungsi Kontraktil VIC didukung oleh ekspresi kedua jantung dan rangka kontraktilprotein pada VIC yang meliputi rantai alpa dan beta miosin komplek dan bermacam isoform troponon. Konstraksi katub leaflet memberikan tanggapan terhadap agen vasoaktif, menunjukkan kontribusi rangsangan biologi yang terkoordinasi untuk kesuksesan fungsi katup. VIC merupakan komponen penting dari sistem perbaikan intrinsik katup. Gerakan konstan katup leaflet, dan deformasi jaringan ikat yang terkait menghasilkan kerusakan yang menyebabkan VIC merespon gerakan untuk mempertahankan integritas valvar. Proses regeneratif ini menjadi fungsi penting untuk fungsi normal valvar. Faktor penyebab kegagalan struktur kemungkinan karena tidak adanya VIC pada model katup jantung prostetik yang ada saat ini. Penelitian penting VIC diperlukan untuk menerjemahkan hubungan -silang antara sel-sel dan matriks sekitarnya yang dimediasi melalui molekul adhesi fokus. Adhesi fokal adalah daerah ikatan sel-matriks khusus yang menghubung kan sel sitoskeleton ke matriks protein melalui integrins. Juga bertindak sebagai sinyal situs transduksi, mentransmisi kan informasi mekanis dari ECM, yang dapat menimbulkan sejumlah tanggapan, namun tidak terbatas pada, sel adhesi, migrasi, pertumbuhan dan diferensiasi. Filip et al. 1986

Filip et al., Lester et al., Zacks et al.,

1986; 1988; 1991

Filip et al., Messier et al, Mulholland dan Gotlieb Roy, et al.

1986 1994; 1997

2000

Chester et Chester et Misfeld et a,

al., al.,;

Schneider dan Deck Henney et al,

2000; 2001 2002 1981 1982

Sastry dan Burridge; Weber et al,

2000 2002

Siti Julaiha Grbner/Pasca Sarjana Teknologi Biomedis UI

Page 5

Sel Valvar Endocardial, VEC


Jenis sel katup utama, yang membentuk selubung fungsional pada masing-masing empat katup jantung. Juga memiliki bermacam fungsi endotelium vascular. Peran spesifik katup endocardium tidak begitu jelas dan belum banyak dipelajari. Namun, secara logis VEC bertindak untuk mempertahankan permukaan katub nonthrombogenic mirip dengan endotelium vaskular. Penggantian katup saat ini tanpa adanya fungsi endocardium protektif. Hal ini dapat menghasilkan platelet dan deposito fibrin pada katup bioprostetik glutaraldehid-tetap, infeksi bakteri dan kalsifikasi jaringan . Fungsi lain VEC mendasari fungsi VIC, serupa dengan regulasi sel sel otot halus vascular. Interaksi kompleks muncul antara endothelium dan sel sel sekitarnya, yang dimediasi sebagian oleh faktor faktor pelarut sel sel endothelial. Peran sensor VEC juga telah diusulkan. Sel-sel ini menampilkan area permukaan besar tertutup dengan microappages pada aspek lumennya sehingga meningkatkan paparan, dan interaksi dengan metabolik zat dalam aliran darah. Endotelium sering menampilkan perbedaan morfologi dan fungsional yang berhubungan dengan tegangan yang dihasilkan oleh aliran darah, dan hal yang sama juga berlaku untuk VEC pada fungsi perpanjangan dan sel poligonal yang diamati. Perubahan struktur sel dapat terjadi karena efek dari hemodinamik lokal baik pada komponen cytoskeletal dari sel, atau efek sekunder yang ditimbulkan oleh perubahan bahan dasar matriks ekstraseluler. Walaupun VEC mengungkapkan faktor von Willebrand (vWF) pada in vitro dan vivo, namun tidak memiliki Weibel-Palade bodies (penyimpanan khusus butir untuk faktor von Willebrand) yang mencirikan organel vascular endothelium. Pada kondisi In situ, perbatasan VEC dihubungkan bersama-sama dengan sambungan/junction ketat dan gap junction serta overlapping tepi marjinal (disebut marginal folds) Sel endotel dan sel endocardial menampilkan beberapa kegiatan utamanya dalam metabolisme in vitro, yaitu menyediakan sel penanda yang sesuai untuk identifikasinya. Sel mengungkapkan vWF dalam dua dimensi kultur sel. Sel menunjukkan perubahan aktivitas enzim angiotensin (ACE) Sel juga memproduksi prostasiklin Sel juga menunjukkan ekspresi sintesa endotel nitrik oksida (Enos) dan Aktivitasnya. Marker yang berguna dalam mengidentifikasi isolat kultur sel yang ideal dalam mengembangkan LAHVA, tetapi memiliki potensi kekebalan ransangan (immune-stimulat) VEC dapat membatasi penggunaannya dalam struktur jaringan-rekayasa. Ekspresi antigen kompleks histokompatibilitas utama (MHC) pada kultur VEC menunjukkan bahwa katup allogeneic dapat menimbulkan reaksi imunologi dalam memberikan kontribusi bagi penerima degenerasi katup cepat. VEC juga mengekspresikan molekul adhesi ICAM-1 dan ELAM-1, yang penting untuk pengikatan sel mononuklear selama respon imun. Hal yang sama untuk MHC dan molekul adhesi/co-stimulator pada VEC dan VIC, tetapi hanya VEC yang bersifat imunogenik. Siti Julaiha Grbner/Pasca Sarjana Teknologi Biomedis UI Bachetti Morbidelli, Frater et al., dan 2000

1992

Frater et al Lehner et a,. Mulholland Gotlieb Guarda, et al. dan

1992 1997 1997 1933 1993

Hill dan FolanCurran

Hurle et al.

1985

Lester et al.

1993

Harasaki et al. Manduteanu et al, Manduteanu et al.,

1975; 1988 1988

Manduteanu et al., Manduteanu et al., Bachetti - Morbidelli, Manduteanu et al., Smith et al. Siney dan Lewis,

1988 1988 2000 1988 1993 1993;

Simon et al.

1993

Batten et al.

2001

Page 6

Pemahaman biologi sel VIC sangat penting dalam rangka menentukan mekanisme sel-sel yang berinteraksi satu sama lain dan lingkungan sekitarnya, agar fungsi ini dapat direproduksi dalam LAHVA. Meskipun VEC autologus pasien yang diturunkan dari sumber sel yang ideal dapat digunakan untuk membangun LAHVA tetapi tidak dimungkinkan secara klinis (tidak layak) untuk menghasilkan sampel jaringan katup yang memadai. Mencari sumber pengganti sel endocardial yang sesuai adalah satu dari banyak rintangan yang harus diatasi dalam mewujudkan perancangani LAHVA.

MATRIKS KATUP JANTUNG EKSTRASELULER


Tema Penelitian
Secara Histologis, leaflet katup jantung terdiri dari matriks jantung interstitial yang diselubungi oleh monolayer kontinue VEC. Komponen penting pada matriks katup ekstraselular (ECM) adalah makromolekul berserat kolagen dan elastin, proteoglikan dan glikoprotein. Setiap komponen fisik unik menyumbangkan sifat unik dan sifat mekanik. Lapisan tersebut disebut sebagai fibrosis, spongiosa, dan ventricularis Jumlah Kolagen untuk berat kering ~ 60% dari berat kering katup, elastin untuk ~ 10% dan proteoglikan untuk ~ 20%. Komponen kolagen, yang menyediakan sebagian besar kekuatan mekanik katup, secara dominan memiliki tipe I dan III (74% dan 24% m) dengan ~ 2% dari kolagen tipe V Serat bundel kolagen dikelilingi oleh matrks elastin yang menyediakan interkoneksi antara serabut kolagen. Sisi rantai Glycosaminoglycan (GAG) dari molekul proteoglikan cenderung membentuk senyawa zat seperti gel sebagai tempat molekul matriks lainnya berinteraksi untuk membentuk hubungan-lintas permanen dan tempat dimana komponen lainya disimpan. GG katup jantung Manusia, yang terdiri dari asam hialuronat (HA), dermatan sulfat (DS), kondroitin-4-sulfat (C-4S) dan kondroitin- 6-sulfat (C6S), dengan minimal heparan sulfat (HS), mengalami penurunan konsentrasi Pengendapan dan permodelan kembali komponen ECM membantu untuk menentukan karakteristik mekanik dari katup jantung, namun isyarat biologis, kimia dan fisik yang sesuai belum sepenuhnya dipahami. Pada perbaikan jaringan dan pembaharuan struktur jaringan ikat diamati katup seperti jantung dimediasi oleh matriks metalloproteinases (MMPs) dan jaringan inhibitornya (TIMPs). Molekul ini berpartisipasi dalam spektrum fisiologis dan proses patologis yang lebih luas. Beberapa MMPs, termasuk collagenases interstisial (MMP- 1, MMP-13) dan gelatinases (MMP-2, MMP-9) dan TIMPs (TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3) ditempatkan dalam semua empat katup jantung . Over-ekspresi dari MMPs ditunjukkan dalam patologis katup jantung.

Peneliti
Kunzelman et al

Tahun
1993

Gross dan Kugel Kunzelman et al. Cole et al.

1931 1993 1984

Scott dan Vesely Murata

1995 1981

Nelson et al, McCawley-Matrisian Galis dan Khatri,

2000 2001 2002

Dreger et al.

2002

Rabkin et al,

2001

Studies lebih lanjut diperlukan untuk menjelaskan mekanisme tindakan dan implikasi fungsional dalam matriks katup turnover dan morfogenesis jaringan. Masing-masing dari tiga komponen utama struktural katup (Kolagen, elastin dan proteoglikan) merupakan proporsi penting dari tiga morfologis yang berbeda dan fungsi penting lapisan leaflet katup matriks. Lapisan fibrosis, spongiosa, dan ventricularis tersebut tersusun secara lapisan yang berbeda pada katup AV dan arteri (Gambar 1). Katup AV juga memiliki sebuah lapisan atrialis , tetapi lapisan atrialis dan l spongiosa umumnya akan dianggap sama yaitu sebagai lapisan spongiosa untuk tujuan dari kajian ini. Siti Julaiha Grbner/Pasca Sarjana Teknologi Biomedis UI Page 7

FIBROSIS
Tema Penelitian
Lapisan fibrosis mem bentuk serat backbone load-bearing leaflet katup, yang terdiri dari lembaran berkas kolagen. Kumpulan ini berjalan dalam arah melintang dari aorta leaftlet katup dan tersusun secara bergelombang untuk ekspansi selama penutupan klep. Fibrosis dari katup AV berkesinambungan dengan inti kolagen dari korda tendinea (Gambar 1) - jaringan seperti struktur kabel pendukung menetap pada otot jantung kapiler. Korda membentuk komponen penting dari katup AV kompleks, mencegah leaflet dari proses balon (pengelembungan) ke atrium selama kontraksi ventrikel. Itu Lapisan fibrosis katup jantung umumnya terletak menghadap aliran permukaan, dan membantu mempertahankan fungsi yang tepat dalam katup arteri karena tidak didukung oleh korda tendinea.

Peneliti
Kunzelman et al., Missirlis Armeniades Fenoglio et al. dan

Tahun
1993 1977 1972

Christov et al.

1999

Gambar 1. Penyusunan skematis lapisan jaringan ikat melalui mid-zone leaflets katup jantung.

SPONGIOSA
Tema Penelitian
Lapisan Spongiosa terdiri dari jaringan ikat yang terorganisir secara longgar pada substansi semi-fluida. Komponen matriks dominan lapisan ini adalah proteoglikan (kolagen yang tersusun acak diselingi dengan beberapa lapisan jaringan halus elastis). GAG side-chain dari molekul proteoglikan memberi beban negatif yang menghasilkan kapasitas ikatan air dan dengan demikian membentuk gel matriks berpori. Fungsi mekanik penting dari proteoglikan adalah matriks hidrasi, dan kemampuan untuk menahan kekuatan tekan . Lapisan spongiosa dari katup jantung dapat menyerap tegangan yang dihasilkan selama penutupan katup . Lapisan spongiosa dapat mempertahankan fleksibilitas meskipun katup terus menerus bergerak. Lapisan ini memungkinkan pergesaran antara fibrosa dan lapisan ventrikuralsi pada katup aorta selama proses loading dan unloading. Siti Julaiha Grbner/Pasca Sarjana Teknologi Biomedis UI

Peneliti
Walmsley Culav et al.

Tahun
1978 1999

Kunzelman et al. Murata,

1993 1981

Page 8

VENTRIKURALIS
Tema Penelitian
Lapisan ventricularis jauh lebih tipis dari dua lapisan lain, dan sangat banyak pada serat elastis. Serat elastis memungkinkan jaringan untuk menahan deformasi ulang dan reformasi. Elastin berfungsi menjaga arsitektur serat kolagen katup aorta pada keadaan korugasi netral. Sisi katup yang menghadap, berlawanan dengan arah aliran darah (ventricularis pada katup arteri, spongiosa pada katup AV) berisi proporsi elastin yang lebih tinggi dari lapisan lawannya, dan fleksibilitasnya memungkinkan leaflet katup untuk mundur/recoil selama penutupan klep.

Peneliti
Kunzelman et al. Culav et al. Scott dan Vesely Christov et al.

Tahun
1993 1999 1995 1999

Dalam rangka memenuhi kebutuhan yang luar biasa terhadap hal ini, katup memiliki kekuatan, ketahanan, dan fleksibilitas yang luar biasa, karena strruktur komposit laminarnya. Hal Ini sangat penting untuk menciptakan struktur berlapis pada LAHVA untuk mempertahankan fungsi yang tepat di tengah kondisi turbulen siklus jantung. Setiap analisis fungsi katup normal harus memperhitungkan organisasi selular dari katup serta interaksi timbal balik antara sel-sel dan matriks sekitarnya. Pengetahuan tersebut diperoleh dari studi pusat desain dan pengembangan penggantian katup menggunakan pendekatan Rekayasa Jaringan.

PENDEKATAN REKAYASA JARINGAN UNTUK PENGGANTIAN KATUP JANTUNG


Tema Penelitian
Pendekatan rekayasa Jaringan muncul selama 15 tahun terakhir dalam menanggapi keterbatasan yang terkait dengan jaringan dan transplantasi organ, dengan kelangkaan donor jaringan yang tersedia , teknik ini menjadi faktor pembatas yang paling signifikan . Tujuan utama dari rekayasa jaringan adalah 'mengembalikan fungsi melalui pengiriman unsur hidup yang terintegrasi ke pasien.

Peneliti
Fuchs et al.

Tahun
2001

Vacanti dan Langer

1999

Pendekatan Rekayasa jaringan untuk pembuatan katup jantung, atau jaringan atau organ, biasanya bergantung pada tiga komponen penting (Gambar 2) yaitu : - Perancah/scaffolds, satu rancangan untuk menjaga sel dalam lingkungan tiga-dimensi pada daerah implantasi - Sel, yang pada akhirnya akan membentuk jaringan baru - Sinyal yang memandu ekspresi gen dan produksi ECM dari sel selama pembuatan jaringan.

PERANCAH/SCAFFOLDS
Perancah ECM eksogen dirancang untuk melumpuhkan populasi sel yang sesuai di lokasi implantasi struktur rekayasa jaringan dan juga untuk menyediakan support mekanik sampai jaringan yang baru terbentuk telah dibangun, tersusun dan menjadi struktur yang stabil. (Putnam dan Mooney, 1996). Konsep tradisional rekayasa jaringan melibatkan penggunaan polimer perancah tiga dimensi sebagai perangkat transplantasi sel. Setelah sel ditanamkan pada perancah in vitro, dihasilkan konstruksi tiga dimensi yang dapat ditanam pada in vivo di tempat cedera atau penyakit. Sel implan kemudian dapat menggunakan struktur alami tubuh yang diisyaratkan untuk meningkatkan organisasi, pertumbuhan dan perkembangan jaringan pengganti'. Siti Julaiha Grbner/Pasca Sarjana Teknologi Biomedis UI Page 9

Perancah polimer dirancang untuk menurunkan atau hydrolyse in vivo saat sel implan memproduksi dan mengatur sendiri jaringan matriks ekstraselular, yang pada akhirnya hanya sintesis baru, yang berfungsi pada jaringan terpadu tetap pada daerah transplantasi. Dua pilihan utama perancah yang diselidiki saat ini adalah Perancah polimer sintetik dan atau Perancah polimer biologis.

SEL
Tema Penelitian
Membangun sumber sel handal merupakan kunci efektif regenerasi jaringan. Varietas sumber sel dapat diterapkan pada struktur rekayasa jaringan, masing-masing dengan keuntungan dan kerugian yang terkait. Salah satu kemungkinan adalah sel autogeneic, didapat dari pasien sendiri, yang tidak akan menimbulkan reaksi imun setelah implantasi. Namun, dalam kondisi sakit atau dengan pasien geriatri, sel autogeneic tidak mungkin menjadi sumber transplantasi yang sesuai. Sel autogenik tidak akan tersedia 'off-the-shelf' untuk penggunaan kliniks segera . Perkembangan terbaru dalam penelitian stem cell memiliki dampak signifikan terhadap kemajuan teknik jaringan. Penelitian ini difokuskan terutama pada multipotent sel induk dewasa (mampu membentuk beberapa jenis sel) dan totipotent sel batang embrio (mampu membentuk sel semua jenis). Pemahaman yang lebih jelas faktor perbedaan yang terlibat serta keawetan dari ekspresi gen dan fungsi fenotipik in vivo penting untuk mempertahankan struktur normal dan fungsi LAHVA. Kemungkinan yang tersisa untuk sumber sel LAHVA mencakup sel-sel xenogeneic atau allogeneic, meskipun sel xenogeneic membawa risiko mentransfer virus hewan ke manusia. Kemungkinan lain untuk mengubah secara genetis sel allogeneic untuk mengurangi antigenicity atau mencegah penolakan host. Tanpa memperhatikan sumbenya, sel-sel penyusun struktur rekayasa jaringan harus mengekspresikan gen yang sesuai dan mempertahankan fenotipe yang tepat untuk melestarikan fungsi spesifik jaringan.

Peneliti
Langer dan Vacanti Heath Heath

Tahun
1999 2000 2000

Nerem dan Seliktar Chapekar

2001 2000

Nerem dan Seliktar

2001

Heath Kim dan Mooney

2000 1998

SINYAL

Siti Julaiha Grbner/Pasca Sarjana Teknologi Biomedis UI

Page 10

Regenerasi jaringan yang sukses tidak selalu dicapai 'hanya' dengan Penggabungan sel dan perancah. Ekspresi gen pada sel dan pembentukan jaringan dapat diatur atau dipromosikan dengan penambahan faktor pertumbuhan, sitokin atau hormon.

Tema Penelitian
Sistem penyaluran obat dapat memanfaatkan umpan balik metode sinyal biokimia,dengan mengendalikan faktor pertumbuhan pada situs regenerasi jaringan. Molekul adhesi sel menyampaikan tingkat sinyal yang mengendalikan regulasi ekspresi gen dan seluler organisasi. Bioaktivitas perancah polimer sintetik dapat dimodifikasi dengan Susunan peptida adhesi kovalen-terlampir, seperti asam arginin-glisin-aspartat (RGD) atau tirosin-isoleusin-glisin-serin-arginin (YIGSR). Urutan tersebut hadir pada sejumlah molekul ECM, membentuk hubungan fisik antara ECM dan sel melalui permukaan sel integrin reseptor. Fungsi urutan yang tergabung adalah : - untuk meningkatkan adhesi sel, - menyebarkan dan meningkatkan fungsi, - memungkinkan terpicunya integrin dari jumlah sel sinyal jalur penting untuk pengembangan jaringan Simulasi mekanik atau signal fisik metode in vitro meningkatkan pertumbuhan sel dan jaringan, menyebabkan desain dan pengembangan sistem bioreaktor untuk pra-conditioning in vitro dari struktur rekayasa jaringan. Pembentukan jaringan kemudian menempati lingkungan yang sangat meniru pada situs transplantasi.

Peneliti
Pandit et al. Tabata Hubbell

Tahun
2000, 2000 1995

Van der flier dan Sonnenberg Kim dan Mooney

2001 1998

Barron et al.

2003

PERKEMBANGAN LAHVA
Rancangan LAHVA menggabungkan sel, perancah dan sinyal menghadirkan tantangan unik untuk para peneliti di lapangan. Desain optimum akan memiliki karakteristik sebagai berikut: - Struktur anatomi sebanding dengan katup asli - Fungsi fisiologis - Kemampuan adaptasi biomekanik; - Kemampuan memperbaiki/reparasif - Potensi pertumbuhan. Katup harus dapat membuka dan menutup serempak pada frekuensi sekitar 1Hz, menyebabkan deformasi lentur, dan menghadapi hemodinamik turbulen dalam jantung (Mann dan Barat, 2001). Kemajuan signifikan yang telah dibuat hingga saat ini dalam rekayasa jaringan struktur katup jantung, berkonsentrasi pada: - Populasi sel, - Penggunaan perancah sel-unggulan dan - Promosi pertumbuhan jaringan menggunakan berbagai sinyal, khususnya stimulasi mekanik in vitro. -

PENELITIAN POPULASI SEBAGAI SUMBER SEL LAHVA

Siti Julaiha Grbner/Pasca Sarjana Teknologi Biomedis UI

Page 11

Tema Penelitian

Peneliti

Tahun

Siti Julaiha Grbner/Pasca Sarjana Teknologi Biomedis UI

Page 12

Penelitian menunjukkan kelayakan konstruksi leaflet LAHVA.

Breuer et al. Shinoka et al

1996 1996

Penelitian menggunakan femoralis yg berhubung dgn turunan sel arteri ovine femoral untuk membuat leaflet katup konstruksi. Namun, penggunaan arteri femoralis tidak ideal sebagai sumber sel autogeneic, karena adanya komplikasi tambahan limb iskemia dari gangguan suplai darah arteri lower limb. Untuk mengatasi masalah diatas, dirancang studi perbandingan dermal Shinok a et al. 1997 fibroblast untuk arteri myofibroblasts * sebagai sel asal untuk LAHVA Evaluasi myofibroblasts berasal dari vena safena manusia sebagai sumber Schnell dan rekan 2001 sel alternatif rekayasa jaringan struktur kardiovaskular. kerja Pemilihan vena perifer mewakili sel sumber klinis yang lebih realistis daripada struktur arteri sebelumnya, dan dapat dipetik dengan operasi invasif minimal. Myofibroblasts dikultur pada perancah poliuretan selama 6 minggu, terbukti masih layak digunakan. Myofibroblasts arteri karotis yang diturunkan juga didapat untuk Bursa et al. 2000 pembangunan LAHVA, namun karena semua jenis sel lain sebelumnya Sodian et al.; 2000 terisolasi untuk tujuan yang sama, hal ini menuntut pengorbanan dari Hoerstrup struktur jaringan yang utuh dan membutuhkan pembedahan. Alternatif sumber sel lain : Penggunaan sel tali pusar autogeneic. Sel-sel Kadner et al. 2002a diisolasi mewakili populasi campuran arteri tali pusat, urat/vein dan jeli Wharton. Tidak adanya sel endotel dikonfirmasi pada in vitro; sel menunjukkan fitur diferensiasi myofibroblast, seperti ekspresi otot halus alpha actin, vimentin, dan deposisi kolagen tipe I dan III. Sel menunjukkan lampiranperancah biodegradable dan membentuk Hoerstrup et al. 2000 struktur jaringan seperti lapisan yang sebanding terhadap perancah unggulan dengan sel vaskular. Mesenchymal stem cell (MSC) yang hadir pada sumsum tulang orang Pittenger et al. 1999 dewasa, telah ditunjukkan dapat berkembang menjadi berbagai jaringan Caplan dan Bruder. 2001 penghubung, termasuk tulang, tulang rawan, otot dan lemak. Penyelidikan fungsi kelayakan LAHVA menggunakan stroma sumsum sel Kadner et al. 2002b tulang manusia. Populasi sel mudah diambil dari pasien dengan tusukan Hoerstrup et al. 2002 sederhana pada tulang sumsum, menghindari VIC dari pembuluh darah utuh. Sel terisolasi sebagian ditandai dengan sejumlah myofibroblast marker, dan, seperti sel tali pusar, ditampilkan untuk mengekspresikan alfa aktin otot polos dan vimentin, dan jenis produksi kolagen I dan III. Perancah polimer biodegradable dikulturkan pada MSC in vitro Perry et al. 2003 menunjukkan struktur internal terorganisir dan pengembangan jaringan dewasa. Meskipun hasilnya menggembirakan, adalah penting bahwa stroma sumsum tulang berdiferensiasi menjadi sel-sel tipe yang sesuai pada perancah, dan bahwa hal ini tetap berbeda pada in vivo, untuk memastikan fungsi jangka panjang dan ketahanan implan LAHVA Sebuah laporan baru-baru ini membahas penggunaan leaflet katup Maish et al. 2003 jantung, sample biopsi dari model yg berhubung dgn model ovine sebagai sumber jaringan bagi kultur VIC digunakan dalam fabrikasi LAHVA. Mencari pengganti yang ideal untuk kedua jenis sel berlangsung, dengan Rafii 2000 potensi sumber-sumber lain yang menarik termasuk sirkulasi endoteliat Meringis et al. 2002 dan sel progenitor otot halus Namun, semua teknik berasumsi bahwa populasi sel transplantasi akan Bertipaglia et al. 2003 mencapai distribusi dan perbedaan pola sel serupa dengan katup asli. Populasi campuran sel otot polos dan fibroblast mewakili VIC diisolasi dari arteri ovine femoral dan kemudian ditempatkan pada perancah yang terdiri dari polyglactin (PGLA) dan asam polyglycolic (PGA). Konstruksi kemudian ditanamkan dengan sel endotel monolayer arteri femoralis mewakili VECs Struktur leaflet single ditransplantasikan dalam posisi pulmmonari tekanan-rendah dalam model ovine. Siti Julaiha Grbner/Pasca Sarjana Teknologi Biomedis UI Page 13

Struktur autogeneic menunjukkan performansi yang lebih baik daripada allogeneic, yang membangkitkan respons inflamasi terakhir dan komplikasi infeksi pada host hewan. Leaflet berasal dari dermal fibroblas jauh lebih tebal, lebih kontraksi dan kurang terorganisir daripada yang berasal dari myofibroblasts arteri. Penulis berpendapat bahwa sel-sel yang berasal dari mesodermal (seperti arteri myofibroblasts ) dapat memberikan sifat fenotipik khusus dari fibroblast kulit yang diturunkan secara ectodermally, membuat populasi sel mesodermal lebih sesuai digunakan untuk pembuatan LAHVA. Produksi Kolagen meningkat pada jaringan neo-safena 'dibandingkan dengan yang dibangun menggunakan aorta myofibroblasts manusia, sedangkan pengujian mekanik juga menunjukkan stabilitas unggul dalam struktur safena. Namun, karena penelitian sebelumnya sebagian besar menggunakan sel arteri, produksi struktur penting lainnya dan peraturan molekul masih harus dijelaskan. Penelitian menunjukkan adanya deposisi kolagen tipe I dan III, meskipun pada tingkat rendah yang diproduksi adalah GG, dan tidak ada laporan produksi elastin. Ada juga jumlah batasan lain untuk studi ini, yaitu walaupun myofibroblasts Wharton jeli, arteri umbilical cord atau sel inderived mewaki sumber sel yang menjanjikan, penulis menyajikan sebuah studi dengan 'campuran' populasi sel dari semua tiga struktur. Terlihat juga adanya keterbatasan karakterisasi imunohistokimia dari populasi campuran. Studi karakterisasi lebih lanjut sel murni dari setiap sumber akan diperlukan untuk pendekatan ini. Penyelidikan lebih lanjut mekanisme dan perbedaan sinyal langsung sel stroma sumsum tulang diperlukan sebelum pengenalan dalam pengaturan klinis. Meskipun beberapa hasil menjanjikan telah diperoleh menggunakan jenis sel tersebut, sel pengganti ideal untuk LAHVA adalah VIC dan VEC nya sendiri. Dalam kebanyakan kasus, prosedur biopsi tidak mengkomprimasi fungsi leaflet, dengan sebagian besar hewan menunjukan katup utuh leaflet normal pada pemeriksaan anatomi mayat (9 dari 13). Penelitian jangka panjang diperlukan (penyelidikan periode maksimum berusia 17 minggu), namun jumlah sel yang mencukupi tidak mungki didapat dengan mengisolasi dan mengkulturkan dari sumber biopsi kecil untuk penggunaan klinis. Hal ini diketahui bahwa penurunan jumlah sel dengan usia, membuat teknik ini kurang layak diterapkan untuk pasein tua. Risiko pada katup biopsi mungkin juga terlalu tinggi untuk membenarkan percobaan langsung dengan manusia. Dalam studi sebelumnya, data mengenai profil fenotipik sel-sel setelah ditanamkan ke dalam perancah sangat terbatas, dan studi masa depan perlu memberikan profil karakterisasi ekstensif jaringan, baik sebelum implantasi maupun selama studi tindak lanjut jangka panjang. Hal yang sangat menjanjikan adalah bahwa sel batang embrio dan dewasa akan menjadi sumber daya berharga untuk pembangunan sejumlah jaringan ex vivo, termasuk katup jantung.

VARIASI PERANCAH SEBAGAI TEMPLATE ECM LAHVA


PERANCAH POLIMER SINTETIK BIODEGRADABLE
Tema Penelitian
Penerapan polimer biodegradable PGA dan asam polylactic (PLA), dan komposit polimer ini (PGLA), dalam pengembangan dari LAHVA pada Children's Hospital, di Boston pertengahan tahun 1990-an terakhir. Perancah terdiri dari mesh PGLA woven diapit dua lembar PGA non-woven mesh. Konstruksi pertama kali ditanamkan dengan arteri myofibroblasts, kedua dengan sel endothelial arteri , dan kemudian ditransplantasikan sebagai leaflet tunggal ke posisi paru dalam model yg berhubung dgn ovine. Sel tanam yang ditampilkan bertahan dalam struktur setelah 6 minggu in vivo. Pemeriksaan histologis dari struktur leaflet pasca mortem mengungkapkan selular arsitektur dan struktur jaringan serupa dengan katup yang asli, meskipun inflamasi respon dan komplikasi akibat infeksi pada studi hewan Siti Julaiha Grbner/Pasca Sarjana Teknologi Biomedis UI

Peneliti
Shinoka et al. Breuer et al. Shinoka et al. Zund et al. Shinoka et al.

Tahun
1995 1995 1996 1997 1996

Shinoka et al.

1995

Page 14

menjadi bukti yang jelas . Perancah juga bertahan selama setidaknya 6 minggu setelah implantasi. Ada bukti produksi elastin dan kolagen di leaflet, yang memiliki sifat mekanik mirip dengan leaflet asli. Keberhasilan penelitian ini terbatas, namun, polimer PGA-PLA terbukti terlalu immalleable untuk berfungsi sebagai struktur leaflet katup fleksibel. Penelitian untuk membandingkan tanggapan sel biologis autogeneic yang disemai pada perancah PGA-PLA dengan menanamkan kedua struktur pada posisi paru dari hewan yang sama, gagal untuk mencapai kelangsungan hidup jangka panjang hewan dengan penggantian leaflet katup ganda, disebabkan kegagalan jantung karena insuffesiensi valvar bermutu tinggi. Namun, Kekakuan awal yang tinggi dan Ketebalan perancah PGA-PLA menjamin penyelidikan polimer baru. Evaluasi penggunaan polyhydroxyoctanoate (PHO) sebagai bagian dari komposit perancah untuk terciptanya LAHVA. Fabrikasi valved conduit terdiri dari biomaterial yang berbeda: - Penghubung dinding terdiri dari lapisan film non-pori PHO (240m tebal) terjepit di antara dua lapisan non-woven PGA felt (setiap 1mm tebal) - Leaflet terdiri dari monolayer PHO berpori (120m tebal), dan dijahit ke dinding saluran menggunakan jahitan polydioxanone. Pemeriksaan mikrosop setelah explantation mengungkapkan struktur yang seragam, jaringan berserat dengan jumlah stainable kolagen dan proteoglikan yang cukup signifikan, tetapi tanpa adanya elastin stainable. Namun, perancah PHO masih terlihat pada saluran dan leaflet setelah 24 minggu, menunjukkan profil degradasi yang lebih lama dari PGA atau PLA, dan perpanjangan periode ini dapat menjadikan potensi untuk meningkatkan reaksi host- jaringan. Penelitian terbatas pada implantasi posisi pulmonary bertekanan-rendah. Studi tambahan melibatkan cetakan perancah PHO berpori menjadi wadah katup trileaflet-melalui pengolahan teknik termal, dengan pembibitan arteri karotis myofibroblasts ovine dan sel endotel pembuluh nadi. Pembuatan, tanpa jahitan polydioxanone, ditanam ke dalam posisi paru-paru model ovine, dan dipanen setelah 1-17 minggu. Semua konstruksi katup dibuka dan ditutup secara sinkron, menunjukkan peningkatan diameter dalam dan dimensi panjang. Scanning elektron menunjukkan aliran permukaan halus di leaflet, meskipun teknik histologis tidak menunjukkan endotelium konfluen. Keterbatasan ini mempengaruhi daya tahan struktur jangka panjang. Adanya bukti deposisi kolagen dan GAG, tetapi konstruksi tidak memiliki elastin. Semua konstruksi katup menunjukkan stenosis ringan, regurgitasi, dan reaksi inflamasi. Bahan perancah berada tetap setelah 17 minggu in vivo, dan studi jangka panjang lebih lanjut diperlukan untuk memantau degradasi lengkap perancah. Perancah PHO dievaluasi sebagai alternatif PGA - PLA, tetapi menunjukkan waktu degradasi yang lebih lama pada in vivo, dan tidak cukup digantikan oleh jaringan baru setelah 24 minggu. Novel material komposit perancah terdiri dari PGA dilapisi dengan lapisan tipis poli-4-hydroxybutyrate (P4HB) - suatu polimer, termoplastik fleksibel dengan waktu degradasi yang lebih cepat daripada PHO. Perancah Trileaflet katup jantung dibuat dari bahan komposit menggunakan teknik pengelasan aplikasi panas. Myofibroblasts dan sel endotel dari arteri karotis ovine dibibit ke perancah, yang kemudian dikultur dalam bioreaktor untuk 14 hari Pembuatan dikondisikan pada penanaman lambs dari sel sel yang dipanen, menetap selama 20 minggu. Setelah kondisioning in vitro, konstruksi Siti Julaiha Grbner/Pasca Sarjana Teknologi Biomedis UI

Shinoka et al.

1996

Kim dan rekan

2001

Stock dan rekan

2000

Sodian et al.

2000b

Bursa et al.

2000

Hoerstrup dan rekan Martin dan William, Hoerstrup et al.

2000 2003. 2000a

Page 15

menunjukkan: - Peningkatan sintesis ECM, - Struktur internal yang lebih terorganisir dan - Peningkatan sifat mekanik melalui kontrol statis. Leaflet menunjukkan arsitektur berlapis setelah 16 dan 20 minggu, dengan lapisan spongs yang longgar, mengandung elastin dan GG pada permukaan arus masuk (ventrikel), dan lapisan serat yang lebih mengandung kolagen pada permukaan arus keluar (Arteri). Namun, katup menunjukkan moderat regurgitasi pada 20 minggu, dan hanya sebagian sel endotel menutupi permukaan leaflet.

PERANCAH JARINGAN DESELULAR


Tema Penelitian
Pendekatan deselular dapat mengurangi respons imun dari host ke katup bioprosthetic dan menghasilkan bahan alami untuk digunakan dalam aplikasi teknik jaringan. Pengembangan proses ekstraksi sel untuk katup jantung deselular menggunakan kedua deterjen (Triton X-100) dan enzim (DNAse, RNAse). Proses menghilangkan membran sel, asam nukleat, lipid, sitoplasma struktur, dan molekul matriks larut, sementara mempertahankan kolagen dan elastin ECM yang sesuai untuk reselularisasi. Setelah satu bulan, tindak lanjut menggunakan deselular allografts pada sebuah model canine, histologi eksplan menunjukkan tidak ada proses inflamasi, parsial VIC infiltrasi pada dasar valvar , dan endothelialisation parsial. Sedangkan studi Pengapuran jangka panjang tidak dilakukan. Menggunakan strategi deselularisasi Wilson et al. (1995), untuk menunjukkan penanaman kembali aselular katup aorta babi dengan sel endotel manusia, yang menghasilkan permukaan monolayer dari sel-sel sehat. Endothelialisation dari LAHVAs merupakan faktor preconditioning penting, dalam rangka mengurangi resiko thrombogenic . Penulis menunjukkan struktur aselular besar melintasi ketebalan leaflet. Jaringan kolagen muncul seperti wavelike, pada jaringan katup normal, namun ada ruang interfibrillar besar yang mungkin mempengaruhi sifat mekanik jaringan. Memungkinan untuk mengecualikan kehadiran sisa sisa selular dalam struktur jaringan. Faktor penting, seperti sisa-sisa seluler telah dikaitkan dengan kalsifikasi dalam penyelidikan mikroskopis. Ekstraksi sisa-sisa selular juga harus meminimalkan respon imun. Bader dan rekan memperperpanjang studi mereka ke dalam aplikasi vivo dari perancah matriks katup acellular yang dikondisikan oleh teknik jaringan in vitro menggunakan sel autogeneic. Myofibroblasts arteri karotis dan sel endotel diitambahkan secara berurutan untuk acellularised saluran katup paru dan ditanam ke model ovine. Leaflet katup dengan endothelialised lengkap terbentuk selama 4 minggu, dengan sisa endotelium pada 12 minggu setelah implantasi, dan telah disusupi oleh myofibroblasts populasi padat . Hasil ini menimbulkan bukti kalsifikasi subvalvular dan reaksi inflamasi, juga peningkatan penebalan katup leaflet. Studi jangka panjang tidak dilakukan pada penelitian ini. Pendekatan decellularisation adalah dasar untuk katup komersial yang tersedia, SynerGraftTM diproduksi oleh CryoLife Inc, USA. Proses decellularisation SynerGraftTM melibatkan sel lisis dalam air steril, Siti Julaiha Grbner/Pasca Sarjana Teknologi Biomedis UI

Peneliti
Schmidt dan Baier

Tahun
2000

Wilson, dan rekan Zeltinger et al.

1995 2001

Wilson et al.

1995

Bader dan rekan

1998

Valente et al. Schoen et al. Schmidt dan Baier Steinhoff et al.

1985 1985 2000 2000

O'Brien et al.

1999

Page 16

enzimatik pencernaan asam nukleat (enzim RNase dan DNase dalam buffer yang tidak ditentukan), diikuti oleh periode pembuangan isotonik selama beberapa hari. Proses ini dikembangkan untuk menggantikan penggunaan hubungan silang glutaraldehid untuk membatasi antigenicity xenograft. Pemeriksaan histologis setelah implantasi 150 hari dalam model babi mengungkapkan leaflet utuh dengan ingrowth dari myofibroblasts host dan tidak ada bukti untuk kalsifikasi. Namun katup komersian ini dilaporkan mengalami kegagalan awal saat dicobakan pada manusia dengan proses tersebut di atas (OBrien 1999). Matriks SynerGraftTM menimbulkan respon inflamasi yang kuat yang awalnya tidak spesifik dan diikuti oleh respon limfosit. Kegagalan Struktural atau degenerasi cepat dari katup terjadi dalam waktu satu tahun. Tidak ada repopulasi sel host pada matrix katup dan bukti untuk deposit kalsifikasi dan sisa-sisa selular pra-implantasi dapat menunjukkan masalah manufaktur. Agen Katup jantung decellularising yang ideal masih belum diketahui. Agen paling efisien yang ditentukan baru baru ini dari sebuah panel calon (Triton X-100, natrium dodesil sulfat (SDS), deoxycholate natrium, MEGA chaps 10, TnBP, dan Tween 20) menunjukkan bahwa hanya SDS (0,03 1%) atau natrium deoxycholate (0,5 - 2%) menghasilkan deselularisasi total setelah 24 jam. Namun, kemungkinan keracunan reagen decellularisation tetap menjadi faktor penyelidikan.

Simon et al.

2003

Booth dan kolega

2002

Matriks biologis acellular menawarkan sebuah fisiologis template, memiliki potensi untuk endothelialisation dengan host VECs disekitarnya dan repopulation oleh local VIC. Secara teoritis, VEC akan membentuk lapisan permukaan non-thrombogenic , sementara VIC akan menyebabkan turnover matriks pada katub. Proses ini pada akhirnya akan mengubah matriks acellular allogeneic atau xenogeneic ke sebuah autogenic utama jaringan katup hidup, dengan penurunan konkuren terhadap respon imun. Ada berbagai metodolog tersedia untuk decellularisation jaringan katup jantung, termasuk perawatan deterjen, enzim pencernaan, hypo-/hypertonic perendaman dan sonikasi. Studi karakterisasi lebih rinci tentang perancah matriks sangat penting untuk menentukan komposisi matriks yang sesuai dan penghapusan lengkap sisa-sisa selular. Sifat biomekanis matriks jaringan katup deselular perlu dianalisis lebih lanjut.

PERANCAH POLIMER ALAM BIODEGRADABLE


Sejumlah polimer biodegradable alami telah diteliti sebagai potensi struktur matriks LAHVA, karena menawarkan lingkungan yang lebih asli dari struktur sintetik ke sel.

Tema Penelitian
Matriks Acellular submukosa usus kecil (SIS) terisolasi untuk membangun jaringan pengganti. Penerapan matriks SIS babi sebagai perancah resorbable untuk penggantian leaflet katup paru dalam model babi. Analisis konstruksi mengungkapkan resorpsi dari matriks submukosa, penggantian progresif dengan jaringan ikat berserat dan vascularisation , serupa dengan leaflet host. Pendekatan ini muncul untuk menghasilkan resorpsi lengkap dari perancah yang ditanamkan dalam perbandingan aplikasi matriks katup desellularisasi.. Penggunaan gel fibrin sebagai perancah autogenik alam pada rekayasa jaringan katup jantung. Sel-struktur gel fibrin dibangun menggunakan myofibroblasts aorta manusia tersuspensi dalam larutan fibrinogen, trombin dan kalsium klorida (CaCl2) yang memungkinkan untuk polymerise pada 37 C. Gel fibrin merupakan polimer biodegradable Siti Julaiha Grbner/Pasca Sarjana Teknologi Biomedis UI

Peneliti
Badylak et al. Badylak et al, Matheny dan kolega

Tahun
1989 1998 2000

Ye dan asosiasi

2000

Page 17

yang dapat dihasilkan dari darah pasien sendiri. Media pertumbuhan proses gel fibrin dilengkapi dengan L-askorbat 2- Grinnell et al. 1989 fosfat asam - promotor kuat sintesis kolagen (Grinnel 1989) dan variasi konsentrasi aprotinin, protease inhibitor untuk mengatur dan mengontrol laju degradasi. Studi mikroskop menunjukkan distribusi sel homogeny dan sintesa kolagen.. Degaradasi dikontrol dengan perubahan konsentrasi Aprotinin.. Investigasi pengembangan teknik Ye (2000) pada jaringan Grassl et al. 2002 setara'kardiovaskular ' oleh Tranquillo dan rekan dilakukan. Neidert et al. 2002 Teknik cetak juga telah dikembangkan untuk aplikasi senyawa yang Jockenhoevel et al. 2001A digunakan untuk fabrikasi trileaflet katup jantung . Cetakan yang dapat diatur terdiri dari 'aorta' dan 'ventrikel' stamp dibangun dari aluminium, dan digunakan untuk mencetak struktur trileaflet gel fibrin yang ditanamkan dengan myofibroblasts dalam waktu 1 jam. Jaringan dapat menahan jahitan, meskipun mekanik integritas tidak cukup untuk implantasi langsung. Penyusutan struktur gel menyajikan komplikasi. Namun, model gel fibrin memiliki sejumlah keuntungan yaitu : - Perancah dapat dihasilkan secara langsung dari sampel darah pasien sendiri sehingga menghilangkan risiko penolakan - Laju degradasi dapat dikontrol dan - Distribusi sel yang homogen dapat dicapai pada polimerisasi. Serat kolagen berjarak panjang menyediakan sebagian besar sifat mekanik dan kekuatan tarik katup jantung, Pembuatan katup menggunakan Perancah kolagen alam cukup menjadi pilihan logis. Kollagens adalah imunogenik yang lemah dibandingkan protein struktural Chevallay dan 2000 lainnya, karena tingkat homologi yang besar di seluruh spesies, dan Hijauan, biodegradable pada struktur alam proteinnya Perancah Kolagen telah diselidiki untuk produksi jaringan seperti katup Rothenburger.et al. 2001 jantung menggunakan sel turunan manusia dan babi; Flanagan et al. 2002 Rekayasa Kriogenikal turunan matriks tipe kolagen I dari jaringan kulit Taylor et al. 2002 sapi, dengan ukuran pori homogen dari 40m dan porositas 98%. Matriks dipotong menjadi struktur disc dan berurutan ditanam dengan sel otot polos aorta manusia atau babi. Struktur kemudian ditanam dengan sel endotel aorta babi dan dipelihara dalam kultur selama 28 hari. Sebuah morfologi seperti jaringan diamati pada semua sampel, dicirikan oleh beberapa lapisan sel dengan komponen ECM sintesa baru. Proteoglikan dan protein fibronektin ECM dan thrombospondin juga dilokaisasikan. Pendekatan lain untuk pembangunan jaringan menggunakan bahan 'alami' Ye dan rekan 2000b dengan memproduksi jaringan komplet autogeneic manusia tanpa menggunakan perancah pendukung. Myofibroblasts dikultur dalam piring besar,medium ditambahkan dengan Laskorbat asam 2-Fosfat untuk mempromosikan produksi ekstraseluler matriks. Lembaran sel kemudian dibentuk terlipat menjadilembaran quadrilaminar dan dipasang pada kultur yang disesuaikan framenya. Kulturisasi selama 4 minggu, menunjukkan pola jaringan multilayer, dengan sel-sel sehat aktif dikelilingi oleh matriks ekstraseluler. Sel yang memadai, seragam dan dapat direproduksi, ditanamkan pada perancah polimer alami dan sintetis menghasilkan kesulitan dalam aplikasinya di lapangan. Dalam usaha meningkatkan perancah metode sel-penyemaian , Ye menunjukkan kemungkinan pelapisan perancah pelapisan dengan material autologus ECM kompatibel imuno. Peningkatan metode sel-penyemaian dengan mengoptimalkan interval sel Zund dan rekan 1999 penyemaian (yaitu jangka waktu antara prosedur pembenihan Siti Julaiha Grbner/Pasca Sarjana Teknologi Biomedis UI Page 18

berikutnya). Interval penyemaian yang lebih panjang yaitu 24 - 36-jam menghasilkan lampiran sel yang lebih tinggi dan pertumbuhan sel di perancah PGA, mungkin disebabkan 'pra-conditioning' dari penanaman perancah oleh sel-sel yang sebelumnya ditetapkan. Optimasi teknik penyemaian cepat menjadi hal penting dalam fabrikasi LAHVA, untuk memaksimalkan penggunaan sel donor, mempercepat proliferasi dan diferensiasi sel berikutnya, serta menurunkan waktu kulturisasi, dan menyediakan distribusi sel yang seragam Desain katup AV mungkin memerlukan penambahan komponen lain dari aparat katup AV, termasuk korda tendinea dan papiler otot Penggunaan stereolitografi untuk memproduksi model plastik dengan representasi spasial seperti aorta dan katup pulmonari manusia.. Model ini kemudian digunakan untuk membuat perancah sel katup jantung menggunakan poli-3-hydroxyoctanoate-co-3-hydroxyhexanoate (PHOH) dan P4HB, yang menunjukkan fungsi baik dalam bioreaktor laju pulsa dibawah kondisi aliran normal dan supranormal serta kondisi tekanan.

Vunjak-Novakovic, et al.

1998

Bursac et al. Zimmerman et al, Sodian dan rekan

1999 2002 2002

Modifikasi lebih lanjut pada permukaan perancah bertujuan untuk meningkatkan adhesi sel dan fungsinya. Dperlukan metode ex vivo jangka pendek kultur jaringan sebelum implantasi dilakukan. Tidak jelas apakah perancah sintesik atau alam yang terbukti lebih cocok untuk pengembangan LAHVA, karena masih adanya keterbatasan tertentu terkait dengan keduanya. Optomalisasi Perancah Katup jantung harus menampilkan rekonstruksi akurat, ruang anatomi katup untuk penggantian. Pilihan dan desain perancah menjadi bagian integral kesuksesan klinik sebagai hasil LAHVA. Selain kesesuaian terhadap bentuk anatomi, perancah katup jantung membutuhkan sifat tensile dan elastis. Perancah harus bio-kompatibel, bioabsorbable atau remodelable, dan harus menyediakan template yang cocok untuk memfasilitasi pengembangan baru jaringan. Permeabilitas perancah juga penting untuk mengontrol gizi sel dan pembuangan produk limbah.

PENELITIAN FAKTOR SINYAL PADA PENGEMBANGAN LAHVA


Ada beberapa kekurangan penelitian terhadap aplikasi faktor pertumbuhan, faktor mitogenic atau faktor adhesi pada perancah dan matriks yang digunakan untuk mengembangkan LAHVA. Namun, kemajuan yang signifikan telah dibuat dalam pembangunan metode in vitro rangsangan mekanis atau fisik sinyal untuk meningkatkan pertumbuhan sel dan jaringan sebelum implantasi (Hoerstrup et al., 1999;Weston et al,1999.;Hoerstrupet al. 2000b;Sodian et al., 2001; Weston dan Yoganathan, 2001; Zeltinger et al., 2001; Jockenhoevel et al., 2002; Dumont et al., 2002; Perry et al, 2003.; Engelmayr et al., 2003).

Tema Penelitian
Salah satu metode mekanis adalah merangsang sel untuk menghasilkan morfogenesis jaringan yang mempertahankan pada kultur isometrik strain Adanya peningkatan sintesis kolagen dan organisasi jaringan perancah LAHVA terpasang dalam bingkai kultur yang memberikan strain isometrik Adanya peningkatan sintesis kolagen dan organisasi jaringan pada perancah LAHVA terpasang dalam bingkai kultur yang memberikan struktur perbatasan-tetap fibrin gel Adanya peningkatan sintesis kolagen dan organisasi jaringan pada perancah LAHVA terpasang dalam bingkai kultur yang memberikan perancah siklis-strained Sifat mekanik yang diperoleh Niklason et a dengan konstruksi rekayasa jaringan vaskultar mengkulturisasi dibawah kondisi aliran pulsatile/ berdenyut, membutuhkan pengembangan sistem bioreaktor untuk memperbaiki struktur mekanik LAHVAs. Merancang dan membangun sebuah sistem aliran untuk menyelidiki Siti Julaiha Grbner/Pasca Sarjana Teknologi Biomedis UI

Peneliti
Stopak dan Harris, Hoerstrup et al., Jockenhoevel et al.,

Tahun
1982 1999 2001b

Mol et al,

2003

Niklason et al.,

1999

Jockenhoevel et al.,

2002 Page 19

pengaruh kondisi aliran laminar pada pembentukan ECM dan pengembangan jaringan pada sel tanam perancah polimer sintetik biodegradable. Sistem ini efisien dalam menjaga kondisi steril kultur , dan produksi matriks ekstraselular secara signifikan, lebih tinggi dari kontrol statis Saat ini percobaan dalam desain dan pengembangan suatu sistem khusus untuk kultur dinamis dari struktur fibrin dan kolagen gel LAHVA sedang berlangsung Sistem aliran berdenyut juga telah direkayasa untuk kondisi pada jaringan patch miokard dan katup jaringan jantung trileaflet in vitro. Sistem duplikator pulsa dirancang untuk menumbuhkan LAHVAs secara bertahap meningkatkan aliran dan kondisi tekanan untuk stimulasi fisik yang dihadapi in vivo. Struktur kondisi menunjukkan pengendapan lebih tinggi ECM, meningkatkan organisasi jaringan dan sifat mekanik yang lebih baik daripada yang ditanam pada kondisi statis. Efisiensi kolonisasi katup babi dengan perancah decellularised dermal fibroblas manusia menggunakan bioreaktor aliran pneumatik. Aplikasi aliran fluida berdenyut ditunjukkan untuk merangsang produksi ECM dan proliferasi sel, meningkatkan integritas struktural dari LAHVA. Kelemahan utama pada semua sistem aliran berdenyut, adalah batas jumlah uji sampel ( hanya satu sampel LAHVA dapat dikondisikan pada satu waktu), yang tidak menawarkan hasil yang signifikan secara statistik. Hasilnya juga terbatas pada kombinasi dari ransangan mekanik , daripada mengamati efek stimulus tunggal, seperti laminar geser dan studi ketegangan isometrik yang sebelumnya dilakukan Studi desain bioreaktor terhadap efek lentur siklus tiga titik pada struktur LAHVA, dan menggabungkan ukuran sampel tes yang besar. menunjukkan hasil yang signifikan

Flanagan dan Jockenhoevel, hasil tidak diterbitkan Hoerstrup et al.,; Sodian et al,

2000b 2001

Zeltinger et al. ()

2001

Hoerstrup et al., Jockenhoevel et al.,

1999; 2002

Engelmayr et al.,

2003

Para peneliti melaporkan kelelahan dan fracture/patah tulang pada kultur perancah polimer acellular biodegradable dibawah kondisi flexure/ lentur dinamis terbukti memiliki konsekuensi penting dalam perancangan dan pemilihan potensi perancah LAHVA . Meskipun kemajuan signifikan telah dibuat, semua LAHVA yang dibangun mempunyai kekurangan pada sifat kekuatan mekanik yang diperlukan untuk kinerja fungsional dalam posisi anatomi. Semua penelitian sebelumnya telah diarahkan ke arah desain LAHVa untuk transplantasi pada daerah katup paru bertekanan rendah. Pemahaman yang lebih jelas dari sifat mekanik lingkungan pada keempat katup jantung, khususnya pada sirkulasi sistemik, akan memimpin pengembangan dan produksi lingkungan biomimetik untuk pengkondisian awal in vitro pada LAHVA. Mekanisme respon sel untuk rangsangan mekanik tidak jelas diketahui (MacKenna et al.,2000). Pemahaman yang lebih baik diperlukan untuk merancang protokol biomimetik yang lebih efisien. Kematian sel disebabkan oleh kondisi kultur bioreaktor dinamis juga akan perlu diselidiki, dan kondisi optimal perlu didapatkan untuk meminimalkan sel kematian. Studi Terapi gen memiliki potensi untuk dimanfaatkan dalam rangka mempromosikan ekspresi yang sesuai terhadap mitogenic, angiogenic atau faktor neurogenik pada LAHVA (Yla-Herttuala dan Martin, 2000; Musgrave et al, 2002.) dengan bertujuan meningkatkan pengembangan katup jantung yang lebih terlihat asli/alami dalam studi simulasi mekanikal.

Siti Julaiha Grbner/Pasca Sarjana Teknologi Biomedis UI

Page 20

Gambar 3 Kedua elemen vaskular (a) dan unsur saraf (b) pada matriks katup jantung interstisial: (a) pembuluh darah tertanam pada lapisan atrialis / spongiosa katup mitral babi mengandung sel darah merah (mata panah) (hematoksilin & pewarnaan eosin). Skala bar 50m; (b) Pleksus saraf adrenergik padat terletak pada anterior leaflet katup mitral tikus (asam fosfat-glioksilat sukrosapotasium pewarnaan). Skala bar 30m

KESIMPULAN
Teknik jaringan katup jantung sangat menjanjikan untuk meningkatkan pengobatan penyakit katup. S. Masalah utama diantaranya: Pemahaman terhadap katup jantung normal yang terbatas, khususnya sel biologi valvar normal (termasuk ekspresi gen dan peraturan) serta komposisi ECM valvar normal. Cetak biru fabrikasi LAHVA hanya dapat dicapai melalui kemajuan besar dalam pemahaman tentang dasar biologi katup jantung. Data tentang VECs masih terbatas, sehingga karakterisasi sel ini mungkin lebih diutamakan daripada yang VICs.

Kehadiran vaskular (Gambar 3a) dan elemen saraf tertentu (Gambar 3b) dalam katup AV memerlukan penelitian lebih lanjut untuk menentukan peranannya dalam fungsi katup normal - Identifikasi transplantas jenis sel yang sesuai dan perancah menjadi strategi utama. - Adanya kemungkinan untuk mengendalikan vaskularisasi dan neurogenesis dalam LAHVA dengan penelitia terhadap faktor karakteristik dan faktor penggabungan angiogenic dan neurogenik. - Pemahaman menyeluruh terhadap pengembangan katup jantung embrionik dan fetal dapat memungkinkan pengontrolan morfogenasis jaringan katup jantung baik pada in vitro maupun in vivo. - Karena terjadi perkembangan studi, subjek ini harus membutuhkan juga peningkatan pemahaman terhadap mekanisme yang memungkinkan konstruksi yang dapat direproduksi dari katup jantung in vivo yang dapat diterima secara klinis. Prediksi yang akurat terhadap peristiwa morphogenic valvar pada kondisi yang ditetapkan , sangat diperlukan, sehingga memungkinkan peningkatan pembuatan rancangan dan pengembangan sistem bioreaktor yang sesuai. - Teknologi lanjut utama lainnya diperlukan untuk memungkinkan terjadinya transisi dari model eksperimental untuk realitas klinis, dan akan membutuhkan kerjasama peneliti dari spektrum disiplin yang lebih luas. - Pembuatan LAHVAs yang konsisten dan standar penilain yang memadai, akan menimbulkan faktor faktor tantangan yang sama pada penelitian bidang yang menarik ini.

Siti Julaiha Grbner/Pasca Sarjana Teknologi Biomedis UI

Page 21

Lakshmi MECHANICS OF ARTIFICIAL HEART P Yoganathan* FLUID P Dasi*, Helene A Simon, Philippe Sucosky*, and AjitVALVES

* Wallace H Coulter School of Biomedical Engineering, Georgia Institute of Technology, Georgia, USA School of Chemical and Molecular Biology, Georgia Institute of Technology, Atlanta, Georgia, USA

Published in final edited form as: Clin Exp Pharmacol Physiol. 2009 February ; 36(2): 225237 IKHTISAR
Katup jantung buatan telah digunakan selama lebih dari lima dekade untuk mengganti katup jantung yang sakit. Karena penggantian katup jantung pertama dilakukan dengan katup Caged-bola, lebih dari 50 katup desain telah dikembangkan, terutama yang berbeda dalam geometrikatub, jumlah leaflet dan material. Hingga saat ini, semua katup jantung buatan terganggu dengan komplikasi yang terkait pada hemolisis, koagulasi untuk katup jantung mekanik dan perobekan leaflet untuk prostesis katup berbasis jaringan. Untuk katup jantung mekanik, komplikasi ini diyakini terkait dengan pola non-fisiologis aliran darah . Dalam review ini, pemahaman mekanika fluida untuk jenis utama katup jantung buatan dan rekayasa pendekatan membentuk cepat diversifikasi bidang penelitian. Mekanikal desain katup jantung telah berkembang secara signifikan, dengan desain paling baru menyediakan relatif hemodinamik unggul dengan hambatan aerodinamis sangat rendah.Namun, pengguntingan sel darah tinggi dan trombosit masih memiliki tantangan desain signifikan serta pasien harus menjalani terapi antikoagulasi seumur hidup. Bioprosthetic atau jaringan katup tidak memerlukan antikoagulan karena persamaan yang jelas pada geometri katup asli dan hemodinamik, tapi banyak dari katup-katup ini gagal pada bagian struktural dalam 10-15 tahun pertama implantasi. Kekurangan ini akan ditelaah dan penelitian masa depan mengarahkan pada tiga hal utama dalam upaya untuk merancang katup buatan unggul: (i) Teknik jaringan hidup katup jantung (ii) Pengembangan alat komputasi canggih, dan (iii) Eksperimen darah untuk menentukan hubungan antara aliran dan kerusakan darah.

PENDAHULUAN
Jantung merupakan organ berotot yang memompa darah ke seluruh tubuh. Kontraksi dari jantung yang diperlukan untuk mendorong darah dikendalikan oleh impuls elektrokimia dibuat oleh sel pacu jantung. Sel-sel ini memastikan kontraksi berirama sinkron PADA semua otot jantung. Katup jantung adalah komponen kunci yang mengubah kontraksi bilik jantung menjadi pompa. Empat katup jantung, dua di kedua sisi jantung, memastikan bahwa setiap kontraksi otot menghasilkan efisien, arus searah. Di sisi kanan jantung, katup trikuspid dan pulmonal mengatur aliran darah kembali dari badan menuju paru paru untuk oksigenasi, dimana pada bagian kiri, katup aorta dan mitral mengontrol laju darah teroksigenasi ke seluruh tubuh. Penelitian berfokus pada katup jantung buatan yang mengganti katub disfungsional asli. Sejak penggantian katup jantung pertama pada tahun 1952, lebih dari 50 katup jantung prostetik desain telah dikembangkan dan hampir tiga juta katup jantung prostetik telah implan di seluruh dunia. Saat ini, prosedur jantung lebih dari 290 000 katup yang dilakukan setiap tahun seluruh dunia dan jumlah yang diperkirakan tiga kali lipat menjadi lebih dari 850 000 oleh 2.05. Permintaan untuk katup jantung buatan terus bertambah pada tingkat 10-12% setiap tahun. Meskipun katup jantung pertama dirancang oleh ahli bedah, Dr Hufnagel, ilmu di balik katup jantung buatan fungsi saat ini menarik cabang utama di bidang teknik dan ilmu bersama. Pemahaman mekanika fluida katup jantung buatan diperlukanuntuk menyoroti perspektif rekayasa terhadap pengobatan penyakit katup jantung. Pemahaman dipermudah dengan langkah pertama memperkenalkan langkah-langkah dasar kinerja katup dan sejarah singkat katup jantung buatan. Kedua, mempelajari mekanika fluida katup jantung sebagai langkah yang diperlukan untuk memperbaiki katup prostetik saat ini dan kemudian menjelaskan mekanika Siti Julaiha Grbner/Pasca Sarjana Teknologi Biomedis UI Page 22

fluida dari jensis katup jantung buatan. Ketiga, menyediakan petunjuk penting pendekatan rekayasa masa kini telah mengembangkan lebih baik katup jantung buatan lebih baik dari tahun tahun sebelumnya.

PENGUKURAN PERFORMANSI KATUP JANTUNG


Salah satu penyakit katub jantung yang umum jantung, umum disebabkan oleh : - cacat bawaan lahir, - penuaan atau - penyakit seperti demam rematik. Penyakit katup jantung seperti itu berhubungan dengan fungsi katup dengan membatasi gerakan leaflet katup atau dengan merusak struktur pendukungnya. Hal ini menyebabkan : - Stenosis katup yaitu Kalsifikasi dari leafletterkait dengan penyempitan katup, sehingga resistensi lebiih besar terhadap aliran darah dan penurunan tekanan yang lebih besar saat melintasi katup atau - Regurgitasi (kegagalan katup untuk menutup sepenuhnya). Keduanya menyebabkan kegagalan katup. Klinisi telah mengembangkan dua parameter untuk mengukur tingkat stenosis / regurgitasi untuk menilai kinerja katup. Yaitu : (i) Area orifice/lubang efektif lubang (EOA), yang mengukur keefektifan pembukaan katub selama fase aliran maju/forward, dan (ii) Volume regurgitasi, yang mengukura aliran kembali (atau regurgitasi) selama fase aliran leakage/bocor. Sebuah EOA rendah, umumnya dihasilkan dari stenosis katup, biasanya berhubungan dengan tekanan darah yang tinggi merugikan di seluruh katup dan meningkatkan beban kerja untuk jantung memompa. EOA secara tradisional dihitung dari pengukuran aliran dan penurunan tekanan menggunakan hubungan Gorlin , yang didasarkan pada prinsip konservasi energi:

Qrms adalah akar rata rata square sistolik / diastolik laju alir (cm3 / s) dan p adalah rata rata penurunan tekanan sistolik / diastolik (mmHg). Volume regurgitasi sesuai dengan total volume cairan yang bocor melintas kembalisetelah penutupan dan berhubungan dengan bentuk leaflet katup dan dinamika penutupan. Volume regurgitasi yang tinggi tinggi menunjukkan bahwa output jantung bersih berkurang dan jantung harus berkontraksi lebih sering untuk memenuhi kebutuhan tubuh. Dengan demikian, volume regurgitasi yang kecil lebih baik karena menunjukkan coaptation yang baik bagi katup. Baru-baru ini, turbulensi tingkat stres, yang mengukan pengganti dari tegangan geser dialami oleh sel-sel darah dan platelet dalam lingkungan aliran turbulen, telah digunakan untuk menilai potensi dari katup terhadap penyebab komplikasi tromboemboli. Level stress turbulent 10-100 Pa dianggap memicu aktivasi platelet, dengan lebih ambang yang tepat diketahuisebagai kriteria Hellums, yang menyatakan bahwa platelet akan mengaktifkan fungsinya jika produk tegangan geser dan durasi waktu di atas 3,5 Pa. Namun, ambang batas untuk hemolisis jauh lebih tinggi pada 800 Pa. Nilai-nilai yang dikutip ini adalah seluruh pengukuran in vitro karena tindakan ini belum diukur in vivo.

SEJARAH SINGKAT
Katup jantung buatan buatan dibagi dalam dua jenis utama yaitu : - Katup jantung mekanik dan Siti Julaiha Grbner/Pasca Sarjana Teknologi Biomedis UI Page 23

Katup jantung bioprosthetic

Sampai saat ini, penggantian katup jantung pada umumnya dilakukan dengan menggunakan katup jantung mekanik, namun, katup jantung bioprosthetic saat ini sama banyaknya dengan jumlah yang ditanamkan padai katup jantung mekanik karena kemiripannya terhadap katup asli dan kebebasan dari terapi antikoagulan. Gambar 1 menunjukkan sejarah katup jantung buatan dari tahun 1950 sampai sekarang, dengan fokus pada katup jantung yang paling sering digunakan dan katup yang telah memberikan kontribusi penting untuk penggantian katup jantung.

MEKANIKAL KATUP JANTUNG


Penggantian katup jantung pertama dilakukan pada tahun 1952 oleh Hufnagel, dengan apa yang disebut Katub Hufnagel Kurungan-bola. katup itu tidak ditanamkan di tempat katup aorta berpenyakit; namun dimasukkan dalam aorta menurun dalam prosedur pembukaan dada. Pengembangan desain katup jantung dipicu oleh pengenalan mesin bypass jantung-paru, yang pertama kali berhasil digunakan pada manusia pada tahun 1953 untuk melakukan perbaikan septum atrium. Penggunaan katub Hufnagel kurungan-bola menjadi usang dengan diperkenalkannya Katub Starr-Edwards balland-Bola -kandang pada tahun 1962. Rancangan katup bola-dan-kandang terdiri dari bola di dalam logam kandang. Bola menutup lubang katup dan dengan demikian secara pasif mencegah aliran balik.Selama fase aliran maju/ ke depan, tekanan darah yang tinggi mendorong bola hilir, sehingga membuka lubang, dengan kandang logam memegang bola distal ke lubang itu. Sejak 1962, Katub Starr-Edwards telah mengalami banyak modifikasi untuk meningkatkan kinerjanya, namun perubahan difokuskan pada bahan dan Siti Julaiha Grbner/Pasca Sarjana Teknologi Biomedis UI Page 24

teknik konstruksi dan belum mengubah konsep keseluruhan dari desain katup. Desain bola-dan-kandang, meskipun bukan paling populer, tetap menjadi pilihan oleh beberapa ahli bedah. Serupa dengan katup bola-dan-kandang, Katub sangkar-disc katup dikembangkan di pertengahan tahun 1960an. Contoh desain disc sangkar adalah Kay-Shiley dan prostesis Beall, yang diperkenalkan pada tahun 1965 dan 1967 .Desain jenis ini mirip dengan katup bola-dan-kandang, kecuali bahwa occluder katup tidak lagi dengan bola, tapi dengan disk. Namun, karena karakteristik mereka bersifat hemodinamik rendah, katup Caged-disk tidak digunakan untuk implan lagi. Kedua katup buatan desain awal memiliki dua kelemahan utama, yaitu : - Konfigurasi high-profile - Penutupan yang berlebihan menyebabkan Turbulensi dalam aliran melalui dan distal ke katup, sehingga mengurangi EOA katup. Kelemahan tersebut telah diatasi oleh tilting disk dan desain katup jantung bileaflet. Perkembangan yang paling signifikan dalam desain mekanis katup jantung terjadi pada tahun 1969 dan 1970 dengan diperkenalkannya Bjork-Shiley dan tilting-disk Kaster Lillehei-katup. Kedua desain katup tilting-disk terdiri dari disk dan mekanisme strut penahan. Disk benar-benar menutup lubang katup dalam posisi tertutup dan mengangkat ke sudut dalam posisi terbuka. Disk dapat memutar selama fungsi normal, sehingga mencegah kontak berlebihan dan mempertahankan komponen strut pada satu wilayah tertentu Desain perbaikan yang telah dilakukan di generasi berikutnya katup tilting disk telah difokuskan pada sistem mempertahankan disk, yang memiringkam sudut disk selama pfase pemubkaan dan penutupan dan geometri disk. Sebagai contoh, Bjrk-Shiley desain dicirikan oleh disc convexo-cekung, sedangkan katup Hall Medtronic termasuk cakram datar. Kebanyakan desain mekanik katup jantung baru-baru ini didasarkan pada katup jantung mekanik bileaflet didesain oleh St Jude Medical (SJM) Inc (Minneapolis, MN, USA) dan diperkenalkan di pasar pada tahun 1978. Katup ini terdiri dari dua setengah lingkaran occluders disebut selebaran/leflets. Dalam rumah annular, setiap leaflet memiliki ekstensi wilayah , yang dikenal sebagai telinga leaflet, yang pivots tentang sebuah engsel tersembunyi. Ketika selebaran erbuka, darah mengalir melalui pusat persegi panjang orifice dan dua lubang lateral berbentuk setengah lingkaran orifice. Ketika selebaran sepenuhnya tertutup, celah kecil antara selebaran tertutup (b-datum gap) dan antara leaflet dan housing (periferi gap) memungkinkan beberapa derajat kebocoran arus. Kebocoran aliran darah juga dapat terjadi melalui wilayah engsel. Pengenalan bileaflet pertama katup jantung mekanik dikaitkan dengan terobosan besar: identifikasi karbon pirolitik sebagai bahan katup yang sesuai oleh Bokros dan Gott di 1.966,8 Bahan ini sekarang telah menjadi bahan pilihan untuk desain mekanik jantung katup karena biokompatibel superior,, sifat tahan thromboresistant dan ketahanan pakai dibandingkan dengan logam dan plastic yang digunakan sebelumnya. Sejak diperkenalkannya katup bileaflet SJM, berbagai upaya lainnya telah dilakukan untuk memperbaiki katup bileaflet bahwa desain. Sebagai contoh,: CarboMedics (Sorin Group, Austin, TX, USA) prosthesis bileaflet, yang memperoleh persetujuan US Food and Drug Administration (FDA) 1993, berbeda dari katup jantung bileaflet SJM oleh pembukaan sudut leaflet nya dan bentuk engsel daerah (yang memiliki fitur lebih tajam dari pada daerah engsel dari SJM katup). Para ATS Buka katup Pivot (Minneapolis, MN, USA), diperkenalkan pada tahun 2000, juga perubahan fitur dalam desain poros. Desain ini membalikkan mekanisme poros tradisional dengan mengekspos poros dengan arus maju massal dan menggunakan desain engsel menonjol daripada desain engsel tersembunyi - On katup-X, dipasarkan oleh Medical Research Institute Karbon (Austin, TX, USA), adalah katup mekanik desain terbaru diperkenalkan di Amerika Serikat. Beberapa fitur yang inovatif dari katup adalah rasio panjang-to-diameter mendekati katub jantung yang asli, sebuah poros halus memungkinkan untuk membuka selebaran pada sudut 90 relatif terhadap housin katup dan Siti Julaiha Grbner/Pasca Sarjana Teknologi Biomedis UI Page 25

mekanisme dua titik landing selama penutupan katup. Katub bileaflet mekanik ini paling populer dan menyumbang sekitar 80% dari penggunaan seluruh implan katup mekanik.

Bioprosthetic katup jantung


Meskipun digunakan secara luas, katup jantung mekanik terganggu oleh kebutuhan antikoagulasi terapi seumur hidup dan masalah-masalah pendarahan yang menyertainya. Sebuah pendekatan alternatif dalam pengembangan katup jantung prostetik telah menggunakan katup jantung yang terjadi secara alami. Hal ini menyebabkan pendekatan menggunakan katup paru sendiri pasien untuk mengganti katup aorta (Ross prosedur yang disebut, pertama dilakukan pada tahun 1967), diikuti dengan penggunaan homograft untuk berfungsi sebagai katup paru-paru. Meskipun pendekatan ini terutama berhubungan dengan penggantian katup aorta, juga telah dilakukan untuk menggantikan katup mitral berpenyakit. Pendekatan lain terdiri dari penggunaan antibiotik atau cryo-diperlakukan katup aorta manusia (disebut homografts) Untuk implantasi di tempat yang sakit sendiri katup pasien. Seperti prosedur, pertama dilakukan pada tahun 1962, belum ideal, meskipun hasil klinis yang memuaskan, karena tergantung pada pasokan mayat. Sebuah terobosan besar dalam substitusi katup jaringan dibuat oleh Carpentier pada tahun 1969 dengan pengembangan prosedur jaringan-fiksasi menggunakan glutaraldehid, yang mengakibatkan peningkatan jaringan biologis stabilitas dan penurunan biodegradation. Peningkatan jaringan pelestarian ini, menyediakan jaringan biologis relatif inert, dan penggunaan katup fleksibel stent diizinkan untuk pengembangan desain katup baru untuk penggantian katup jantung. Desain katup, menggabungkan struktur biologis dan mekanis untuk membuat katup jaringan berbasis thrombogenicity rendah, dinamai 'bioprothesis' oleh Carpentier. Beberapa jenis jaringan, terutama katup babi dan jaringan perikardium, telah digunakan sejak saat itu untuk merancang bioprosthetic katup jantung.

Katup babi/Porcine
Pada tahun 1969, Kaiser et al. Membuat pengganti katup yang terdiri dari perlakuan explanted katup aorta babi glutaraldehid yang terpasang pada frama pendukung yang kaku. Rangka kaku ini akhirnya digantikan oleh cincin kaku dengan posting fleksibel dan katup yang dihasilkan menjadi komersial tersedia sebagai Hancock babi Xenograft (Medtronic, Irvine, CA, AS) katup pada tahun 1970. Saat ini, katup ini tetap menjadi salah satu katup pengganti paling populer untuk jenis ini. Katup populer lainnnya adalah Bioprosthesis Carpentier-Edwards (Edwards Lifesciences, Irvine, CA, USA). Katup ini, diperkenalkan secara komersial oleh Edwards Laboratories pada tahun 1976, menggunakan jaringan katup babi terpasang pada bingkai dukungan sepenuhnya yang fleksibel. Penggunaan intak , bentuk katub secara biologis dalam prostheses babi memudahkan proses produksi dengan mengatasi kebutuhan untuk memproduksi cusps katup individu. Namun, dalam jumlah besar katup babi harus dipanen untuk menghasilkan katup prostetik dengan ukuran yang sesuai dan cocok kualitas.

Katup Perikardial
Katup berdasarkan perikardium betis, dikembangkan oleh Ionescu et al., mengatasi tuntutan besar terkait dengan katup babi. Ionescu -Shiley katup xenograft perikardial asli pertama kali dipasarkan pada tahun 1976, namun dihentikan pada pertengahan 1980-an karena kegagalan struktural. Katup Carpentier-Edwards perikardial diperkenalkan untuk klinis digunakan pada tahun 1981 dan telah disetujui untuk digunakan secara komersial di Amerika Serikat pada tahun 1991. Menyediakan keunggulan hemodinamik kinerja dengan ketahanan yang lebih baik dari sebelumnya perikardial valves. Katup bioprosthetic terbaru disetujui oleh FDA Amerika Serikat, pada tahun 2007, adalah katup Mitroflow oleh Sorin Kanada Group Inc (Burnaby, BC, Kanada). Sebuah perubahan besar baru-baru ini dalam desain jaringan katup adalah pengenalan bioprostheses stentless. Jaringan katup tanpa stent diyakini akan lebih baik daripada katup stented karena akar aorta diharapkan untuk mendistribusikan mekanis tegangan ke jaringan aorta bukan memfokuskanreka jaringan leaflet dekat stent dari bioprostheses tradisional.

Siti Julaiha Grbner/Pasca Sarjana Teknologi Biomedis UI

Page 26

Katup jantung stentless pertama, dibuat oleh Toronto SPV (St Jude Medical), telah disetujui oleh FDA Amerika Serikat pada tahun 1997. Dua lainnya stentless desain katup aorta yang sejak itu telah dibawa ke pasar: (i) Medtronic Freestyle (Medtronic Inc), dan (ii) Prima Edwards (Edwards Lifesciences) katup. Stentless bio-prostesis saat ini hanya disetujui untuk penggantian katup aorta di Amerika Serikat. Uji klinis dengan katup mitral stentless pertama kali dilaporkan di 1992,15 tapi persetujuan mereka tertunda karena daya tahan katup dipertanyakan dan kompleksitas implantasi teknik. Terobosan terbaru terbesar untuk pengembangan bioprosthetic hati perkutan katup. Penyebaran pertama dari katup jantung babi yang terkandung dalam stent menggunakan pendekatan perkutan di jantung hewan dicapai oleh Andersen et al. di 1992, pertama implan manusia dilakukan 9 tahun kemudian oleh Bonhoeffer et al. Dalam prosedur ini, katup implan, dalam posisi paru, melalui saluran pembedahan ditempatkan. Yang pertama sukses mengimplan transkateter manusia perkutan dilaporkan pada tahun 2002 oleh Cribier et al. Katup digunakan adalah jaringan perikardium kuda katup jantung, yang ditempatkan di posisi aorta . Masa depan penggantian katup jantung perkutan tergantung pada kemajuan dalam biomaterial, pengobatan anticalcification dan pengembangan dilipat dan kompresibel stent katup-katup perangkat untuk pengiriman yang optimal dan penyebaran.

Mekanika Fluida Katub Jantung


Meskipun penggunaan luas desain katup jantung buatan, baik mekanik maupun katup jantung bioprosthetic bebas dari komplikasi. Keseluruhan komplikasi dengan katup jantung prostetik dapat dibagi menjadi enam kategori utama: - Kerusakan Struktural katup - Disfungsi non-struktural, - Trombosis katup - Emboli - Perdarahan - Endocarditis. Di satu sisi, katup jantung bioprosthetic terganggu dengan kalsifikasi leaflet dan robekan leaflet. Di sisi lain, katup jantung mekanik berkaitan dengan hemolisis, aktivasi platelet dan thromboembolic timbul dari pembentukan gumpalan dan detasemennya. Komplikasi ini diyakini terkait dengan pola aliran darah non-fisiologis di sekitar katup jantung. Bahkan, potensi pola aliran darah yang abnormal untuk mempromosikan kerusakan sel telah lama diakui, karena mereka dapat memulai pembentukan trombus oleh: (i) Pemaksaan gaya pada elemen sel (daerah yang menyebabkan stres tinggi karena perobakan elemen darah , yang menyebabkan haemolisis dan aktivasi platelet), dan (ii) Mengubah frekuensi kontak (resirkulasi dan daerah aliran stagnasi meningkatkan waktu kontak antara elemen darah, mengakifkan platelet tertentu, sehingga meningkatkan pembentukan trombus). Selain itu, pola-pola aliran abnormal dapat menyebabkan kalsifikasi leaflet dan merobek jaringan dan polimer katup dengan menciptakan peningkatan daerah geser di sekitar leaflet permukaan

Siti Julaiha Grbner/Pasca Sarjana Teknologi Biomedis UI

Page 27

Gambar 2 mengilustrasikan apa yang diduga menjadi masalah dengan katup jantung buatan. Katup jantung bileaflet mekanik dalam posisi aorta selama fase aliran kebocoran.Sebagai disebutkan sebelumnya, katup jantung bileaflet dalam posisi tertutup tidak sempurna disegel dan aliran kebocoran dapat terjadi. Gambar 2 menggambarkan sel-sel darah merah dan platelet bocor kembali dari aorta ke dalam ventrikel kiri. Sementara sel-sel yang mengalir melalui katup prosthesis ini dikenakan untuk arus non-fisiologis, yang menyebabkan pecah atau aktivasi, langkah pertama menuju inisiasi respons koagulasi. Karena itu jelas bahwa EOA dan volume regurgitasi tidak cukup mencerminkan potensi katup jantung buatan dalam mendorong pembentukan trombus dan dengan demikian kinerja klinis katup. Oleh karena itu, penting untuk menilai mekanisme fluida katup jantung prostetik untuk memahami keberhasilan atau kegagalan klinis katup dan memperbaiki desain perangkat ini dengan meminimalkan potensi procoagulant dan meningkatkan daya tahan katup. Bidang hilir aliran desain empat katup empat selama aliran maju dan fase kebocoran arus ditunjukkan pada Gambar. 3.

Siti Julaiha Grbner/Pasca Sarjana Teknologi Biomedis UI

Page 28

Katup Ball-dan-kandang
Selama fase aliran ke depan, aliran muncul dari katup membentuk jet melingkar yang memisahkan dari bola, menabrak dinding ruang arus dan kemudian mengalir sepanjang dinding. Pada puncak arus ke depan, kecepatan maksimum setinggi 2,20 m / s dilaporkan dekat anulus pada lairan jet maju/forward dalam kondis aorta. Kecepatan ini menurun menjadi 1,80 m / s 30 hilir katup mm. Segera saat hilir puncak kandang, sebuah kejutan yang membangun dikembangkan dan daerah dengan h kecepatan sirkulasi aliran rendah ada di seluruh fase aliran maju/forward. Sebuah wilayah gradien kecepatan tinggi, dan dengan demikian shear/geseran tinggi, ada di tepi arus jet maju dan daerah resirkulasi. Sebuah tegangan maksimum bergolak sampai dengan 1850 dyn/cm2 diukur dalam region Tegangan Turbulent geser mencapai setinggi 3.500 DYN / cm2 di daerah annular antara dinding saluran aliran dan ball. Tegaangan geser tinggi tersebut t jelas di atas ambang batas yang ditetapkan untuk mengaktifkan platelets. Aktifasi platelet akhirnya terjebak di wilayah recirculation, di mana kontak platelet-keplatelet adalah ditingkatkan dan dengan demikian di mana pembentukan trombus dapat terjadi. Hal ini diperkuat oleh hasil klinis yang mengungkapkan adanya thrombi di puncak cage. Selama fase arus kebocoran, bola bergerak kembali di kursi katup, namun celah kecil mungkin bentuk, sehingga memungkinkan sebuah regurgitasi ringan. regurgitasi aliran tersebut diyakini, tapi tidak terbukti, untuk lebih bermanfaat pencabutan thrombi. Namun, daerah geser tinggi mungkin ada di tepi dari jet kebocoran, sehingga mempromosikan aktivasi platelet.

Katup Tilting-disk
Dalam posisi terbuka, disc menarik dananya untuk membentuk sebuah lubang besar dan lubang kecil untuk darah mengalir. Sebuah jet maju besar aliran berasal dari lubang besar, sedangkan jet yang lebih kecil dari yang lebih rendah magnitudo kecepatan berasal dari lubang kecil.

Siti Julaiha Grbner/Pasca Sarjana Teknologi Biomedis UI

Page 29

Kedua kecepatan jet yang berbeda menginduksikan recirculation magnitudo di belakang disc. Sebuah bentuk pola sirkulasi arus di daerah sinus. Studi melaporkan bahwa di daerah lubang besar, geser turbulen tegangan tinggi terbatas pada daerah sempit di pinggiran lubang, besar jet. Maksimum tegangaan geser turbulen diukur sistole pada puncak berada di urutan 1500 dyn/cm Tegangan gesr turbulen Tinggi lebih tersebar di lubang kecil daripada di daerah lubang besar. Selama fase tertutup, disc bergerak miring ke belakang dan kursi di perumahan katup untuk menutup jalan katup lubang, namun, celah kecil bisa hadir di pinggir disc, sehingga memungkinkan sejumlah kecil aliran regurgitasi. Selain itu, tilting-disk termasuk desain katup yang mempertahankan mekanisme untuk disk. Mekanisme ini, dalam beberapa desain, memerlukan kehadiransebuah lubang di tengah tilting disk. Dalam desain, darah dapat mengalir melalui lubang tersebutdi tengah disk selama penutupan katup. Seperti disorot untuk katup bola-dan-kandang, yang mengalir melalui celah-celah tersebut dapat dihipotesiskan untuk dihubungkan dengan daerah geser tinggi di tepi kebocoran jry, sehingga mempromosikan kerusakan darah.

Katub Bileaflet
Seperti disebutkan sebelumnya, leaflet terbuka membagi wilayah yang tersedia untuk aliran menjadi tiga wilayah: dua lateral lubang dan lubang pusat. Bagian utama dari aliran ke depan muncul dari dua lateral lubang. Pengukuran sepanjang centreplane dari katup 8 mm distal katup anulus menunjukkan bahwa kecepatan dalam lubang lateral (2,2 m / s) lebih tinggi dari di pusat lubang (2 m / s) . Dua daerah recirculation terlihat di daerah sinus dari akar aorta. Tinggi Tegangan geser turbulen hadir di lokasi gradien kecepatan tinggi dan di lokasi segera distal ke leaflet katup. Arus menjadi lebih terganggu karena perjalanan lebih hilir katub berlanjut. Vortisitas kontur (curl dari medan kecepatan) menunjukkan pembentukan perubahan counter vortices yang berotasi dalam pembangunan leaflet pada puncak arus maju. Struktur ini hilang selama fase perlambatan dan digantikan oleh daerah aliran yang sangat kacau. Puncak geser tegangan turbulen yang diukur sepanjang centreline plane di puncak sistol berada di urutan 1500 dyn/cm2 hilir valve. Selama fase arus kebocoran, selebaran menutup jalan memutar ke lubang katup. Namun, desain bileaflet katup jantung mekanik mencakup beberapa derajat kebocoran arus melalui b-datum gap (garis di mana dua leaflet menyentuh satu sama lain) dan kesenjangan pinggiran, tetapi terjadi terutama pada saat celah ini di daerah engsel. Perbedaan tekanan tinggi pada katup tertutup menyebabkan engsel bergerak cepat. kebocoran arus yang akhirnya muncul di hulu akhir katup sebagai jet sempit. Aliran melalui daerah engsel selama fase tertutup awalnya dirancang untuk mencuci engsel klep, sehingga mencegah stasis daerah aliran dan menghambat pembentukan thrombus mikro. Namun, besarnya aliran retrograde telah terbukti merugikan sel sel darah cells. Gambar 4 menunjukkan sketsa aliran kualitatif selama maju dan fase kebocoran arus dalam daerah sendi bileaflet empat katup jantung, terkait dengan potensi tinggi untuk pembentukan trombus, ada di engsel wilayah dari Medtronic engsel Paralel selama fase tertutup, sedangkan aliran ramping hadir di engsel yang lain.

Siti Julaiha Grbner/Pasca Sarjana Teknologi Biomedis UI

Page 30

Katup Trileaflet
Bioprosthetic katup jantung terdiri dari tiga selebaran yang terbuka untuk membentuk sebuah lubang pusat untuk darah mengalir melalui, sehingga menyerupai erat trileaflet asli katup aorta. Sebuah jet seperti aliran muncul dari selebaran terbuka selama fase arus maju. jet ini dicirikan oleh sebuah contracta segera hilir katup vena, diikuti dengan perluasan wilayah. Kecepatan setinggi 3,7 m / s telah dilaporkan hilir dari katup jantung babi di puncak maju phase Kecepatan arus lambat, di urutan sebesar 1,75 dan 1,7 m / s, dilaporkan selama percepatan dan fase perlambatan, respectively Aliran jet ke depan dikelilingi oleh counter-rotating daerah resirkulasi. geser tegangan tinggi turbulen terjadi di tepi jet. Rata-rata dan tegangan geser maksimum bergolak sampai dengan 2000 dan 4500 dyn/cm2, masingmasing, telah diukur di puncak systole. Selama fase tertutup, selebaran coapt untuk mencegah Regurgitasi, namun, kebocoran arus dapat berasal dari pusat katup jika selebaran tidak menutup dengan benar. Pola aliran serupa telah dilaporkan sepanjang hilir jantung. Katup jantung trileaflet polimer, yang digunakan di dalam jantung buatan tetapi belum sebagai pengganti katup jantung. Meskipun karakteristik aliran umum dari semua katup bioprosthetic adalah sama, perbedaan ada karena perbedaan yang halus dalam desain katup, seperti : - Tinggi klep, - Bahan (babi, perikardial dll) dan - Karakteristik stent (stented katup vs stentless). Dari semua katup bioprosthetic, katup stentless memiliki kinerja yang unggul dengan EOAs terbesar. Di antara stented katup, katup stented perikardial diketahui memiliki EOAs lebih besar dari babi bioprostheses.

ARAH MASA DEPAN DAN PENELITIAN MEKANIKA FLUIDA


Seperti disorot dalam bagian sebelumnya, kinerja katup jantung buatan erat Page 31

Siti Julaiha Grbner/Pasca Sarjana Teknologi Biomedis UI

diatur oleh mekanika fluida dalam katup ini, yang, pada gilirannya, sangat terkait dengan geometri, material dan mekanisme dari desain katup. Tantangan rekayasa jelas adalah untuk merancang katup jantung yang optimal. Tantangan tersebut saat ini arahkan pada tiga hal utama : - Mengambil langkah mundur dari konsep perangkat buatan dan telah mengambil rute teknik katup jaringan hidup dengan karakteristik katup jantung asl. - Mengembangkan alat perhitungan maju dinamika fluida (CFD) untuk secara akurat memprediksi fluida mekanika di sekitar katup jantung ke sel-sel darah resolusi individu. - Menunjukkan mekanisme koagulasi tepat yang memiicu hemodinamik di katup jantung menggunakan ex vivo dan in vitro , sehingga membuka jalan untuk memperbaiki desain yang sudah ada berdasarkan pengukuran langsung koagulasi - . Rekayasa Jaringan katup jantung Kemajuan terbaru dalam teknik jaringan telah mendorong rekayasa jaringan katup jantung. Keberhasilan rekayasa jaringan katup jantung (TEHV) sangat bergantung pada penentuan bahan perancah yang optimal, sumber sel dan dalam pengaturan preconditioning vitro. Perancah teknologi saat ini digunakan untuk TEHVs terdiri dari perancah biologis dan sintetik, ditinjau secara ekstensif oleh Mol et al., Perancah biologi termasuk decellularized allograft dan katup xenograft, autologus kolagen dan autologus fibrin gel. Konsep katup decellularized berasal dari kebutuhan untuk mengeluarkan komponen selular imunogenik sementara tetap mempertahankan matriks ekstraseluler protein penting (ECM) yang dapat berfungsi sebagai template intrinsik untuk lampiran sel. Pemeliharaan sifat mekanik tergantung pada teknik decellularization dan derajat ikatan silang. Secara umum, selebaran allograft non-tetap acellular katup telah ditunjukkan untuk mempromosikan penataan kembali prosthesis dengan mendorong neovascularization dan recellularization oleh host dan memiliki integritas mekanik cukup untuk menahan kondisi fisiologis setelah implantasi, bahkan di posisi aorta. Meskipun acellular matriks sebagai bahan perancah mungkin menjanjikan untuk penggunaan klinis masa depan, kekurangan paling penting adalah resiko menular ketika bahan hewan-diturunkan yang digunakan, serta komplikasi imunologi. Sebenarnya, aplikasi klinis yang pertama menggunakan xenograft decellularized katup aorta komposit pada anak-anak menunjukkan kegagalan katup jantung yang cepat akibat reaksi tubuh asing yang parah terkait dengan 75% laju kematian rate. Untuk membuat TEHV yang benar-benar autologus, dan dengan demikian bebas dari komplikasi terlihat di cangkokan acellular, bahan perancah harus diturunkan bersama dengan pengembangan jaringan autologus. Dua jenis biodegradable biomaterial telah digunakan untuk TEHVs: kolagen dan fibrin. Kolagen sebagai bahan perancah telah dibuat ke dalam berbagai bentuk: foam, gel, lembaran atau spons. olagen sangat sulit diperoleh dari pasien; kebanyakan berasal dari hewan. Karena degradasi lambat , bahan perancah kolagen masih akan hadir pada saat implantasi dan risiko respon imun atau peradangan. Fibrin dapat diperoleh dari darah pasien dan karena itu tidak diharapkan memulai suatu respon kekebalan dari pasien. Selain itu, degradasi fibrin dapat dikendalikan. Sebagai bahan perancah, fibrin memiliki beberapa kelemahan, termasuk kapasitas difusi yang rendah dan miskin secara keseluruhan mekanik properti. Bahan sintetik yang telah diuji untuk Perancah TEHV termasuk: Asam Polyglycolic (PGA), asam polylactic (PLA) dan PLGA (PGA-kopolimer PLA), yang semua milik poliester alifatik, dan polyhydroxyalkanoates (ODHA). Keterbatasan utama poliester alifatik adalah ketebalan, kekakuan awal dan non-kelenturan, membuat Prose Pembuatan katup trileaflet menjadisulit. PHA adalah termoplastik dan dapat mudah dicetak menjadi bentuk apapun yang diinginkan, namun memiliki kelemahan dengan Tingkat degradasi yang lambat.

Siti Julaiha Grbner/Pasca Sarjana Teknologi Biomedis UI

Page 32

Sel yang telah digunakan untuk TEHVs termasuk fibroblas dermal dan turunan sel-sel pembuluh darah. Sel Vascular telah terbukti unggul untuk fibroblast dermal dan konstruksi dengan sel vena lebih unggul untuk pembibitan dengan sel arteri dalam hal pembentukan kolagen dan stabilitas mekanik. Meskipun autologus, sel vena merupakan sel yang paling menjanjikan untuk penggunaan klinis dalam waktu dekat. Sel lainnya, termasuk rekayasa genetika allogenic sel pembuluh darah dan sel induk, juga sedang dijajaki untuk mengurangi potensi kekurangan sel vena. Meskipun kemajuan luar biasa yang telah dibuat dalam teknologi perancah dan sel sumber dalam beberapa dekade yang lalu, sebuah, fungsional TEHV stabil yang kompetitif dengan lkatup pengganti terhambat oleh ketidakmampuan untuk mengisolasi preconditioning lingkungan yang optimal. Preconditioning diperlukan karena sel-perancah komposit baru dibentuk umumnya terlalu lemah untuk menahan vivo dalam kondisi beban mekanik. Hal ini terutama untuk posisi aorta. Memang, berbagai studi menunjukkan bahwa mekanis preconditioning dapat mempercepat pematangan jaringan, menghasilkan kekuatan mekanik yang lebih tinggi, serta jaringan morfologi, yang lebih dekat dengan counterpart asli. Saat ini, ada sejumlah sistem dipatenkan untuk katup jantung: - Sistem Pearson,yang mensimulasikan kondisi vivo untuk katup jantung; - Sistem Goldstein, yang meniru lingkungan aliran dinamis aorta; - Sistem Dumont, yang meniru sistem sirkulasi, dan - Pulsa Hoerstrup duplicator. Meskipun semua sistem ini memiliki keunggulan sendiri dalam preconditioning TEHV, penentuan kondisi optimal tetap dangkal dan terhambat oleh kurangnya pengetahuan mechanobiology katup jantung. Sebuah pemahaman menyeluruh diperlukan dari hubungan antara sifat mekanik dan struktur katup yang asli dan rangsangan biologis dan mekanis yang diperlukan untuk meniru sifat-sifat in vitro.

Komputasi dinamika fluida katup jantung


Alat komputasi maju memberikan kemampuan untuk merancang katup baru dan menilai kinerja prototipe katup baru, sehingga membatasi kebutuhan ekstensif melakukan in vitro,i mahal dan memakan waktu dan pengetesan hewan. Peningkatan daya komputer, kemajuan dalam pengolahan paralel dan pengembangan yang canggih dinamika fluida komputasi algoritma sekarang membuat layak untuk mensimulasikan aliran katup jantung buatan menggunakan komputasi canggih pemecah dinamika fluida. Pada tahun 2007, validasi sepenuhnya, tiga-dimensi diselesaikan, medan aliran besar-besaran dalam katup bileaflet geometri dikomputasikan. Penelitian saat ini pindah ke pendekatan multiskala mana fluida mekanik skala besar (medan aliran massal katup) dan mekanika fluida skala kecil (seperti aliran melalui engsel wilayah) dapat diselesaikan secara bersamaan. Sangat mungkin bahwa dalam waktu 5 tahun kedepan untuk menangkap seluruh rentang mekanika fluida (dari tingkat sel darah pada skala m ke tingkat katup pada skala cm) dan memprediksi beban mekanik pada masing-masing sel darah individu yang transit melalui katup. Sebuah simulasi yang menyelesaikan semua relevan skala panjang pada saat yang sama sangat penting karena struktur skala kecil aliran sangat tergantung pada sifat multifase darah pada skala panjang m. Hal ini dapat dilakukan dengan kopling pemecah aliran tiga dimensi skala besar dengan skala kecil solver sangat terselesaikan hanya pada daerah yang dipilih.

Siti Julaiha Grbner/Pasca Sarjana Teknologi Biomedis UI

Page 33

Gambar 5 memperlihatkan skema dari komputasi yang diusulkan kopling skema antara fluida-solver struktur skala besar dan pemecah skala kecil berdekatan sampai perbatasan katup. Dalam skema ini, pemecah skala besar yang mengatur digabungkan, menyelesaikan persamaan neraca massa dan momentum untuk kedua fase cair dan fase padat pada berates ratus skala (beberapa sel darah di panjang), sedangkan solver skala kecil menggunakan sebuah perumusan darah noncontinuum untuk mengatasi dampak diskontinuitas dalam sifat fluida berkat suspensi sel darah dan platelet. Sebuah Formulasi Kisi Boltzmann digunakan sebagai pemecah skala kecil bisa menyediakan sarana untuk menilai kekuatan masing-masing fluida pada sel darah sel dan memperoleh wawasan baru tentang interaksi antara sel darah dengan katup. Seperti alat komputasi canggih pada akhirnya akan menyelesaikan semua skala panjang relevan sekarang dalam aliran darah di jantung. Ketika dikembangkan dan divalidasi, alat numerik ini akan merevolusi desain katup saat ini dan praktek pengujian. Alat-alat ini akan mampu menghasilkandeskripsi bidang katup aliran pada tingkat detail yang saat ini tidak dapat diakses oleh percobaani, menyebabkan banyak waktu dan penghematan biaya selama tahap penelitian dan pengembangan. Setiap prototipe baru bisa diuji secara numerik sebelum setiap pengujian in vitro atau hewan, sehingga mempercepat proses optimasi katup. Seperti disebutkan sebelumnya, studi sebelumnya telah menunjukkan bahwa aliran geser tinggi mendorong platelet aktivasi dan hemolisis, sedangkan daerah aliran rendah mempromosikan pembentukan thrombus. Oleh karena itu, sangat penting untuk menganalisis medan aliran melalui katup dari sudut pandang sel darah dengan melakukan analisis Lagrangian. Lingkungan arus mengalamih sel-sel darah seperti yang advected melalui katup yang pada akhirnya menentukan tingkat lisis sel darah merah, aktivasi platelet dan deposisi dan potensi keseluruhan untuk komplikasi tromboemboli. Jadi, penilaian tertentu desain katup jantung mungkin rentan terhadap komplikasi klinis membutuhkan pengetahuan tentang jumlah paparan untuk tingkat tertentu terhadap tegangan geser atau dalam resirkulasi daerah. Namun, memperkirakan jumlah ini tidak dapat dilakukan eksperimen dalam waktu dekat dan hanya pendekatan numerik, menggunakan metode Lagrangian-pelacakan, dapat digunakan untuk menilai transport platelet dan sel darah merah melalui katup jantung buatan. Dalam metode Lagrange-pelacakan, lintasan sel individu dihitung melalui integrasi numerik langsung , berdasarkan bidang yang dihitung dengan kecepatan penyelesaian pemecah komputasi. Seperti pendekatan numerik yang memungkinkan: (i) evaluasi sejarah stres dialami oleh sel-sel transit di daerah kritis, seperti engsel daerah, sehingga memberikan wawasan ke dalam potensi untuk aktivasi platelet dan hemolisis, dan

Siti Julaiha Grbner/Pasca Sarjana Teknologi Biomedis UI

Page 34

(ii)

estimasi waktu tinggal sel, sehingga memberikan suatu ukuran potensi pengganti pembentukan thrombus.

Gambar 6a menunjukkan skematis dari lintasan sel melalui daerah engsel. Setelah lintasan yang dihitung, thromboembolically informasi yang relevan, seperti sebagai tempat tinggal sel waktu dan sejarah tegangan geser, dapat dihitung (Gambar 6b). Analisis ini dapat Lagrangian digunakan untuk menilai potensi kerusakan darah terkait dengan desain alternatif kritis daerah secara efektif dan tepat waktu untuk akhirnya memilih desain di mana maksimum jumlah sel transit katup tidak terkena tegangan geser di atas kerusakan darah ambang batas. Oleh karena itu, pendekatan Lagrangian, dikombinasikan dengan sepenuhnya divalidasi, akurat dan solver numerik yang efisien, akhirnya akan memberikan alat yang penting untuk mengidentifikasi potensi peran struktur aliran tertentu dalam mendorong hemolisis, aktivasi platelet dan bekuan darah formasi.

Koagulasi percobaan
5 tahun terakhir eningkatan jumlah percobaan darah berfokus pada pengukuran geser-diinduksi sifat koagulasi dari katup jantung. Novel ex vivo dan in vitro metodologi telah memungkinkan kuantifikasi potensi tromboembolik dari katup jantung yang berbeda dan engsel designs. Dalam percobaan ini, darah segar citrated digunakan sebagai fluida kerja di fisiologis arus loop berisi katup jantung uji. Setelah recalcification bertahap, sifat koagulasi darah dikembalikan, dengan aktivasi platelet dan pembentukan trombin yang terjadi secara katup-tergantung. Tes Platelet-spesifik tes hemolisis dan tes trombin-antithrombin memungkinkan kuantifikasi akurat dari potensi procoagulant dari setiap perangkat kardiovaskular, termasuk katup jantung valves. Hasil menunjukkan perbedaan signifikan dalam potensi tromboembolik untuk berbagai katup, dengan Paralel Medtronic memiliki tingkat terburuk (konsisten dengan penarikan kembali katup ini selama uji klinis terkait dengan tingkat tinggi pembentukan trombus). Percobaan juga menunjukkan bahwa perbedaan halus engsel geometri dapat berdampak potensi thromoembolic bersih valves. Eksperimen biologi sangat penting untuk memahami pengaruh aliran non-fisiologis pada kerusakan darah dan, dikombinasikan dengan metode komputasi, merupakan pendekatan yang penting untuk optimasi desain katub. Siti Julaiha Grbner/Pasca Sarjana Teknologi Biomedis UI Page 35

KESIMPULAN
Sebagai kesimpulan, review dari mekanika fluida katup buatan disajikan dengan penekanan pada perspektif rekayasa. mekanika fluida katup jantung adalah fenomena desain khusus yang bervariasi dari katup ke katup dan sangat erat terkait dengan kerusakan darah dan koagulasi potensial. Dengan demikian, merancang katup jantung buatan yang optimal dengan mengurangi tromboemboli dan hasil klinis yang lebih baik memerlukan pemahaman yang menyeluruh tentang aliran katup. Deskripsi aliran semacam itu hanya dapat dinilai dengan proses yang sangat teknik-intensif, baik oleh teknik jaringan serta menggunakan eksperimental state-of-the-art dan metodologi numerik. Metodologi ini sekarang dalam jangkauan dan kita membayangkan bahwa, dalam waktu dekat dimasa depan, katup unggul akan dirancang dengan menggunakan pendekatan komputasi multiskala, sepenuhnya divalidasi dengan pengukuran eksperimental. Pendekatan teknik dalam memecahkanfisika aliran katup ke skala sel darah akan digunakan untuk menilai kinerja katup prototipe katup baru secara virtual, sehingga mengarah pada penghematan waktu dan biaya selama fase penelitian dan pengembangan.

Siti Julaiha Grbner/Pasca Sarjana Teknologi Biomedis UI

Page 36