FISIOPATOLOGIA DE LA INFLUENZA A(H1N1)

La fisiopatologa de la infeccin de los virus de influenza tipo A que afectan al hombre es producto de una relacin directa con el grado de replicacin viral en las clulas epiteliales respiratorias, de sus efectos citopticos directos sobre los epitelios nasal y traqueobronquial y de la activacin de la cascada de citoquinas (CQ). La cascada produce una respuesta proinflamatoria a nivel local en el fluido nasofarngeo y traqueobronquial y a nivel sistmico, a travs del torrente sanguneo. Esta respuesta, se encuentra caracterizada por el aumento significativo en las concentraciones de diversas CQ, como interleuquinas 6 (IL-6), 8 (IL-8) y 10 (IL-10), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-), interferones alfa (INF-) y gama (IFN-) . Tambin se sabe que la Neuraminidasa de los virus de influenza tipo A induce a los macrfagos locales a secretar interleuquina 1 (IL-1), TNF-, INF- y quimioquinas y que los viriones completos de los virus de influenza tipo A hacen lo propio con las clulas mononucleares sanguneas estimulndolos a producir IL- 1, IL-6, TNF-. Por tanto, est completamente claro que los virus de influenza tipo A tienen el potencial directo para inducir la produccin de varias CQ. Otro importante efecto del virus sobre el husped es la disfuncin fagocitaria temporal que produce sobre neutrfilos y macrfagos. Esta depresin funcional se produce como resultado de la unin de la HA de los virus de influenza tipo A sobre las superficies de los fagocitos en donde se encuentran receptores que contienen sialoglicoprotenas. El grupo de las glicoprotenas de origen no inmune conocidas como colectinas (colgeno-lectinas) del husped presentes en la sangre y en el surfactante pulmonar tiene un rol inicial en la defensa no inmune del husped contra el virus: favorece la opsonizacin, por agregacin de las partculas virales gracias a su alto grado de multimerizacin, y protege, a su vez, a los neutrfilos y macrfagos del proceso de desactivacin por el virus de la influenza tipo A infectante. Los virus de influenza tipo A del subtipo humano se unen con predileccin a las clulas hospederas objetivo mediante el enlace de la hemaglutinina a los receptores de superficie con sialosacridos (RSSA)-2-6- Gal, que son abundantes en el tracto respiratorio humano superior, en especial en la mucosa nasal. Los virus de influenza tipo A del subtipo aviar, como el H5N1, tienen predileccin por los sialosacridos RSSA-2-3-Gal, abundantes en los intestinos de las aves. Sin embargo, diversas clulas del tracto respiratorio bajo humano, como las clulas epiteliales de la trquea, los neumocitos tipo II, los macrfagos alveolares y las clulas epiteliales cuboidales no ciliadas de los bronquiolos terminales, presentan el sialosacrido RSSA-2-3-Gal, lo que permite al subtipo de IAAP H5N1 tener predileccin por estas clulas, lo que contribuye a la severidad de la lesin pulmonar.

FISIOPATOLOGIA INDUCIDA POR LA REPLICACION VIRAL El ciclo de replicacin del virus Influeza se inicia con la unin del virus a las molculas receptoras cido silico en la superficie de la clula hospedera a travs de las glicoprotenas de superficie, las HA. Este paso es determinante para la patognesis, transmisin y estrechez del rango de hospedero. La replicacin de los 8 segmentos de RNA de sentido negativo que comprenden el genoma del virus es fundamental para la patognesis viral y podra ser un blanco teraputico potencial. Cada segmento del genoma viral debe ser transcrito en RNAm, lo que da oportunidad para el control transcripcional de la expresin gnica. La mayora de virus con genomas segmentados y de sentido negativo se replican en el citoplasma (traen sus propias enzimas para la transcripcin), sin embargo, el virus Influenza se replica en el ncleo celular, y utiliza la RNA polimerasa II, dependiente de DNA, celular y funcional, aunque esta enzima no transcriba su genoma. El virus genera dos tipos de RNA de sentido positivo: un RNAm y una plantilla para la replicacin (RNA antigenmico). El proceso de replicacin viral dispara los factores de transduccin de seales que inducen a la expresin de los genes de citoquinas proinflamatorias (p.e. Factor de Necrosis Tumoral alfa, TNF-alfa), iniciando la comnmente llamada tormenta de citoquinas, y que se piensa que juega un rol prominente en la morbilidad y mortalidad de este virus. La sntesis de protenas noestructurales del virus activa a la produccin de Interfern alfa y beta (IFN/) activando la regulacin de la respuesta inmune. La infeccin por el virus Influeza en su fase primaria causa la enfermedad respiratoria febril y puede conducir a neumona viral, sndrome de distrs respiratorio agudo y muerte. Las infecciones bacterianas por Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Neisseria meningitidis y Haemophilus Influezae son causas secundarias de neumona, empiema, abceso pulmonar, choque txico, meningitis, sepsis y en un nmero de casos, de muerte. La infeccin combinada de virus y

bacterias produce efectos fisiopatolgicos determinantes en la neumona viral-bacteriana que conduce a la muerte en individuos que se hallan en grupos de riesgo; estos efectos incluyen barreras fsicas destruidas o daadas, adherencia incrementada (mediada por anticuerpos neutralizantes), actividad mucociliar disminuida, disfuncin de clulas del sistema inmune, desregulacin del sistema inmune y hasta expresin gnica sobre regulada. Es evidente que tanto la inmunidad humoral como la inmunidad mediada por clulas juegan un rol de suma importancia en el control de la infeccin por el virus Influeza. Los anticuerpos producidos en respuesta a la infeccin reducen la carga viral y restringen ostensiblemente la reinfeccin, mientras que las clulas T citotxicas destruyen activamente las clulas del epitelio respiratorio infectadas y hasta podran provocar cierta supresin por citoquinas. En la inmunidad mediada por clulas se carece de especificidad elevada, lo cual se correlaciona con las respuestas inmunes de amplio espectro frente a antgenos centrales del virus.