Prostaglandinas y Dolor

Prostaglandinas:cido liposoluble con accin sobre el msculo liso del extracto de prstata.

Autor: Dr. Octavio Amancio Chassin. Mdico Adscrito al Servicio de Farmacologa Clnica del Hospital General de Mxico.

n 1930, Raphael Kurzrok y Charles Lieb observaron que el semen humano poda contraer o relajar tiras de tero in vitro. Por su parte, Van Euler, en 1935, denomin prostaglandinas a un cido liposoluble con accin sobre msculo liso del extracto de prstata. Hacia 1962, se identificaron las dos primeras prostaglandinas: PGE y PGF, las cuales provenan del cido araquidnico, cido graso carboxlico insaturado de 20 carbonos con cuatro dobles ligaduras iniciando en la posicin omega 6 que produce el cido 5,8,11,14eicosatetraenoico. Actualmente se sabe que el cido araquidnico (fosfolpido de la membrana) es el precursor de varias autacoides que intervienen en diversos procesos fisiolgicos del organismo (leucotrienos, prostaglandinas, tromboxanos y factor activador plaquetario). Las prostaglandinas se han constituido en una familia de autacoides potentes con gran actividad biolgica e importancia clnica en mltiples padecimientos.1

Bibliografa
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La biosntesis de los eicosanoides empieza cuando el tejido es expuesto a un estmulo fisiolgico o patolgico, con la liberacin de fosfolpidos de la membrana celular, a consecuencia de diferentes estmulos: mecnicos, inmunolgicos, qumicos u hormonales (factores de crecimiento, citocinas, adenosina de fosfato, bradicinina, trombina y colagenasa). El fosfolpido es rpidamente metabolizado a cido araquidnico por accin de la fosfolipasa A2 y posteriormente es oxigenado por dos tipos de enzimas: ciclooxigenasa (microsmica) y lipooxigenasa (citoslica). La sntesis de prostaglandinas, prostanoides y tromboxanos se lleva a cabo mediante la ciclooxigenasa (prostaglandina H sintetasa), misma que produce una prostaglandina intermedia PGH2.2

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Existen dos isoformas de la ciclooxigenasa,la COX 1 y la COX 2. En trminos sencillos, la COX 1 es la enzima constitutiva que interviene en la sntesis de tromboxano A2 en plaqueta y macrfagos, PGI2 en plaquetas y clula endotelial y PGE2 en tero, ovario, osteoclastos, rin y estmago entre otros tejidos. La COX 2 es una enzima inducible originada por el estmulo mecnico e inmunolgico (inflamatorio) que promueve la formacin de diversos mediadores proinflamatorios, principalmente prostaglandinasprostanoides (E2, D2, I2). La sntesis de PGD, PGE, PGF, PGI y TXA se efecta a travs de isomerasas y sintetasas especficas. Una vez sintetizadas las prostaglandinas, son liberadas de la clula por difusin facilitada mediante el transportador de prostaglandinas y otros transportadores no caracterizados. Este transportador de PGs es un polipptido que se encuentra en muy pocas clulas y cuya expresin est regulada por el estmulo fsico y humoral. La PGI no es transportada por la PGT ni biotransformada cuando pasa por el pulmn. Debido a que los eicosanoides tienen una vida media de segundos a pocos minutos, stos deben ser liberados muy cerca de los sitios de sntesis para producir su efecto fisiolgico.2 Se conocen varios receptores en el hombre y en el ratn: cuatro para la PGE (EP1-EP4), dos para PGD (DP1 y DP2) y un receptor para PGF2 alfa, PGI2, TXA2 (FP IP y TP). , Todos los receptores de las prostaglandinas actan a travs del receptor de membrana acoplado a la protena G (Tabla 1). La generacin de dolor por prostaglandinas se debe a la activacin de los receptores IP y EP2 que estimulan a la protena Gs, promueven la produccin de AMPc como segundo mensajero y provocan la disminucin del umbral en terminaciones nociceptivas perifricas a estmulos fsicos, qumicos y hormonales. Las PGE2 (EP1) y PGI2 (IP) operan sobre las neuronas sensoriales perifricas, columna vertebral y

cerebro para provocar hiperalgesia. Durante el proceso inflamatorio, la liberacin de prostaglandinas depende del sitio de la inflamacin y del tipo de estmulo que lo origine (mecnico, qumico o inmunolgico).Asimismo, las prostaglandinas incrementan la sensibilidad al estmulo doloroso e intervienen en la alodinia (una respuesta dolorosa a un estmulo generalmente no doloroso). Otras prostaglandinas (PGD2 y PGF2) tambin participan en la produccin de dolor a nivel perifrico y central.3,4 Estudios in vitro e in vivo en animales establecen que durante los procesos inflamatorios aumenta la concentracin de prostaglandinas y de COX 2. La ciclooxigenasa 2 es una enzima que normalmente no se encuentra en los monocitos, macrfagos, fibroblastos, condrocitos y clulas endoteliales; sin embargo, cuando existe una estimulacin con citocinas inflamatorias, factores de crecimiento o endotoxinas se eleva la concentracin de COX 2 de 10 a 80 veces. La inyeccin intramuscular de PGE2 sensibiliza y activa ms de 50 por ciento de la fibra mielinizada A delta (grupo III) y no mielinizada C (grupo IV) de rodilla de gato, con pocos efectos en la rodilla de rata.En cambio, la PGI2 tiene una mejor actividad sobre la articulacin de la rata. La capacidad de las prostaglandinas para sensibilizar a los receptores del dolor a estmulos mecnicos y qumicos es consecuencia de una reduccin del umbral de los nociceptores polimodales de las fibras nerviosas C. Se sabe que las dos ciclooxigenasas estn presentes en la inflamacin de las articulaciones.3 La vasodilatacin, incremento de la permeabilidad y el dolor son tres efectos clsicos de la inflamacin aguda que reflejan los efectos de la COX 2 y la actividad de las prostaglandinas y leucotrienos, adems de actuar de manera sinrgica con histamina y bradicininas. Los mastocitos generan en mayor cantidad PGD2, la cual se asocia a reacciones alrgicas y asma, mientras que los macrfagos son responsables

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Tabla 1.Receptores de Prostaglandinas y Tr omboxanos, su Mecanismo de Accin y su Principal Efecto Fisiolgico .

Receptor RELAJANTE IP Protena G Subunidad alfa Gs Efector Efecto

Aumenta AMPc

DP1 EP2

Gs Gs

Aumenta AMPc Aumenta AMPc

EP4 CONTRCTIL EP1 FP TP Beta TP Alfa INHIBIDOR EP3 QUIMIO ATRACCIN DP2

Gs Gq Gq Gq

Aumenta AMPc Estimula FLC-DAG-Calcio intracelular. Estimula FLC-DAG-Calcio intracelular. Estimula FLC-DAG-Calcio intracelular.

Vasodilatacin Inhibe agregacin plaquetaria Flujo sanguneo renal Dolor Alergia Asma Dolor Flujo sanguneo renal Maduracin del vulo y fertilizacin Resorcin sea Dolor Contraccin uterina Vasoconstriccin Agregacin plaquetaria

Gi

Disminuye AMPc Fiebre Aumenta corriente K + Quimiotactismo

de la produccin de PGE2 y TXA2. Los mastocitos y macrfagos son clulas que normalmente intervienen en los procesos inflamatorios de algunas enfermedades. An no se ha establecido el papel de la COX 1 en la produccin de PGs que participen en la fisiopatologa del dolor. Diversos estudios sealan que la COX 1 est implicada al inicio de la respuesta inflamatoria; los mastocitos producen PGD, dependiente de COX 1, en los primeros 30 minutos posteriores al estmulo. Por otro lado, se sabe que esta enzima se encuentra aumentada en algunos procesos

inflamatorios (enfermedad alrgica de vas areas, colitis) sin tener datos concluyentes. No obstante, el hecho de que el cido acetilsaliclico y los AINEs inhiban ambas enzimas para conseguir su efecto farmacolgico, indica que la COX 1 puede contribuir en algunos tejidos a la aparicin del dolor.4 Generalmente la alodinia se observa en forma de dolor neuroptico que se presenta en la mdula espinal como una sensibilizacin de las neuronas en inflamacin perifrica. Estudios con interleucina- 1 citocina, muestran que sta origina dao perifri-

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co y no atraviesa la barrera hematoenceflica, induce la COX 2 y mPGEs en las clulas que cubren la barrera. La formacin de PGE entra al cerebro y lquido cefalorraqudeo, induce la activacin de receptores en las neuronas e incrementa la excitabilidad neuronal, transformando as un estmulo no doloroso en doloroso, es decir, convierte un dao perifrico en una respuesta dolorosa central sin la transmisin del impulso nervioso.4,5 Por otro lado, un hecho que permite establecer el papel de las prostaglandinas en la fisiopatologa del dolor es el empleo de medicamentos que inhiben la sntesis de estos autacoides, con la consecuente disminucin o ausencia en la percepcin del dolor. Los inhibidores inespecficos de la ciclooxigenasa y los inhibidores especficos de COX 2 pueden controlar el proceso inflamatorio.2 El efecto antinociceptivo de los AINEs, y recientemente de los coxibs, est perfectamente demostrado en la prctica clnica, la mayora de ellos son eficaces en los procesos inflamatorios donde se ha sensibilizado a los receptores del dolor a estmulos mecnicos y qumicos que generalmente son indoloros. Adems, su accin analgsica y antiinflamatoria resuelve con mejor eficacia el dolor postoperatorio. Otro dato que comprueba la importancia de las prostaglandinas en la produccin del dolor es el uso de corticoesteroides en procesos inflamatorios, ya que estos medicamentos inhiben a la fosfolipasa A2, enzima responsable de la conversin del fosfolpido de la

membrana en cido araquidnico, metabolito esencial en la sntesis de prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxano. Finalmente, se debe sealar que las prostaglandinas no son los nicos mediadores que participan en la produccin de dolor y en la inflamacin, otras sustancias contribuyen al efecto doloroso y, al asociarse con las prostaglandinas, incrementan la intensidad o duracin del dolor. Por ejemplo, las citocinas colaboran como mediadores de la inflamacin en la fisiopatologa de la artritis, pues estimulan a los condrocitos, osteoclastos, osteoblastos, fibroblastos y sinoviocitos, mismos que ocasionan un crecimiento excesivo de la membrana sinovial, proliferacin de fibroblastos, produccin excesiva de enzimas que degradan tejido conectivo por sinoviocitos, fibroblastos y condrocitos, sobreproducin de prostaglandinas por fibroblastos y excesiva reabsorcin de calcio por las clulas del hueso. La produccin de prostaglandinas por los fibroblastos favorece la respuesta inflamatoria y aumenta el estmulo doloroso.9 El estudio de los mecanismos que intervienen en la fisiopatologa del dolor, el desarrollo de modelos animales (cepas de animales con deficiencia de receptores especficos) que evalen la produccin del dolor y la elaboracin de medicamentos dirigidos a los receptores, har posible que algn da se controle uno de los sntomas que ha acompaado al hombre desde su nacimiento, el dolor.

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