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Esteroides Anabolizantes Andrognicos

Marc Cirera Martinez Marc Mier Cervantes 17/01/2011

Proyecto Esta memoria pretende reunir los conocimientos y conceptos asociados al mundo de los esteroides anabolizantes con el objetivo de comprender la trayectoria de estas hormonas a lo largo de la historia y su importancia en la sociedad actual y futura. La idea del proyecto nace tras la aparicin del informe de la Unin Ciclista Internacional (UCI) en el que se anuncia el doping positivo por clembuterol del ciclista espaol Alberto Contador (30/09/2010, ver bibliografa1), tricampen del Tour de Francia en 2007, 2009 y 2010, entre otros logros. El inters suscitado por el acuerdo entre qumica y deporte en materia de dopaje ha motivado el estudio de los esteroides anabolizantes, principal familia de sustancias dopantes para deportistas. Tras contemplar las diversas posibilidades que ofrecen los anabolizantes en materia de estmulo del crecimiento de los tejidos en sectores diversos como la ganadera, la medicina y la esttica, se concibe esta memoria como una perspectiva global sobre los esteroides anabolizantes. De este modo se incluye cualquier aplicacin mayoritaria de estas sustancias

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NDICE

III-

INTRODUCCIN EFECTOS BIOLGICOS a. Efectos andrognicos i. Regulacin de la espermatogenesis ii. Cambios precoces: rganos sexuales y alteraciones psicolgicas iii. La pubertad y la aparicin de caracteres sexuales secundarios b. Efectos anablicos i. Efectos directos en el proceso anablico ii. Efectos indirectos iii. Testosterona libre vs. ligada iv. Hormonas estrgenas v. Conversin testosterona/dihidrotestosterona vi. Efectos adversos BIOSNTESIS Y SINTESIS ALTERNATIVAS a. Biosntesis b. Sntesis indrustrial i. Sntesis total ii. Sntesis parcial iii. Mtodos microbiolgicos para sntesis de esteroides APLICACIONES a. Ganadera b. Medicina c. Deporte d. Deteccin y regulacin CONCLUSIONES Y AGRADECIMIENTOS BIBLIOGRAFA

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IV-

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VVI-

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I-Introduccin

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Historia En 1889, el fisilogo francs Charles douard Brown-Squard se inyecta un extracto de testculos de cobaya y de perro, tras lo cual manifiesta sentirse rejuvenecido con un incremento de vigor, fuerza y capacidad de trabajo. Sin embargo, el efecto anabolizante de la testosterona no queda demostrado hasta 1929 cuando Fred C. Koch y Thomas F. Gallaguer (Universidad de Chicago) establecen un ensayo basado en el crecimiento de la cresta del capn. En 1935, Ernest Laqueur consigue aislar, identificar y popularizar la testosterona en la comunidad cientfica. A lo largo del tiempo, se van realizando diferentes experimentos para descubrir los mecanismos de accin de las hormonas andrgenas (hormonas sexuales masculinas). Estos estudios se realizan con fines puramente mdicos y farmacuticos. Se observa que tales hormonas tienen dos efectos principales: por una parte estimulan la sntesis de protenas y favorecen el desarrollo muscular (efecto anabolizante); por otra parte estimulan la produccin de esperma (efecto andrgeno). Unas dosis altas de andrgenos externos (no producidos por el propio cuerpo) inhiben la espermatogensis y bloquean la produccin de andrgenos endgenos, pudiendo desencadenar efectos virilizantes. El primer proyecto para separar la actividad andrgena de la anablica se lleva a cabo a partir de 1948 en los laboratorios G.D. Searle Co. de Chicago. El proyecto dura 7 aos en los cuales se ensayan unas mil molculas esteroides y culmina en la comercializacin de la noretandrolona en 1956, molcula con actividad anabolizante similar a la testosterona pero con actividad andrgena reducida. A partir de los aos 50, se descubre una nueva aplicacin de los anabolizantes en el sector bovino. En efecto, al implantar suplementos de estas hormonas, el ganado aumenta considerablemente su peso (Dinusson, 1948). Este mtodo de engorde se difunde rpidamente en el mundo de la ganadera. En 1975 (Roma)

los implantes o agentes anablicos son reconocidos oficialmente y se definen por la F.A.O. (Organizacin de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentacin) y la O.M.S. (Organizacin Mundial de la Salud) como toda sustancia capaz de mejorar el balance de nitrgeno por el aumento de la acumulacin de protena en el organismo animal. Este reconocimiento estimula el uso de anabolizantes en el sector de la ganadera. Sin embargo, restos de estas hormonas de crecimiento aparecen en la carne ofrecida en el mercado de consumo. Pese a los ensayos realizados por diversos laboratorios en los que se desmiente cualquier riesgo previsible para los humanos en la ingestin de productos de animales tratados con agentes anabolizantes (dentro de los requisitos), tras una serie de escndalos ampliamente divulgados, la Comunidad Econmica Europea (CEE) decide prohibir en enero de 1989 la utilizacin, comercializacin o importacin de toda sustancia de efecto hormonal para uso en la cadena alimenticia (ver bibliografa2), dando a luz lo que los medios de comunicacin denominaron guerra de
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hormonas. Estados Unidos, por ser el pas ms perjudicado y por considerar esta medida injustificada, impone en represalia duras medidas econmicas contra las importaciones de los productos de la CEE que permanecen an vigentes. El uso metdico de anabolizantes en el deporte surge en el contexto de la primera guerra mundial, con el ascenso del fascismo y del nazismo en Italia y Alemania respectivamente. En efecto, la concepcin del deporte como arma poltica dinamiza la investigacin sobre los anabolizantes para mejorar el rendimiento fsico humano. Si adems se tiene en cuenta la carga ideolgica del culto al cuerpo y la excelencia tanto fsica como deportiva, no es de extraar que los dirigentes nazis pusieran todo su empeo en demostrar la superioridad de la raza aria en los Juegos Olmpicos de Berln de 1936. Sin embargo, la primera noticia sobre el consumo de sustancias dopantes por parte de atletas data de 1865, cuando se acusa de tomar drogas a varios nadadores que competan en la travesa de los canales de msterdam. Posteriormente en la moderna historia olmpica, se producen las primeras sospechas de dopaje en los Juegos Olmpicos de Los ngeles de 1932, en los que la excelente actuacin de los nadadores nipones levanta sospechas sobre el uso de sustancias dopantes. Sin embargo, el Comit Olmpico Nacional no decide crear controles de sustancias prohibidas hasta los Juegos Olmpicos de Mxico, en 1968. A ello contribuyen diversos episodios de gran repercusin como la muerte de ciclista britnico Tom Simpson durante el Tour de Francia de 1967, tras haber ingerido diversos estimulantes. Desde entonces han habido muchos casos de doping positivo de atletas, el ltimo por parte del ciclista espaol Alberto Contador. Desde la revolucin del mundo de los anabolizantes en los aos 50, sus aplicaciones tambin han afectado el mundo del culturismo y de la esttica, coincidiendo con su periodo de apogeo y ciertas lagunas en la regulacin de sustancias anablicas. En la actualidad los anabolizantes con fines estticos generan oportunidades de negocio tanto en el mercado legal como en el extralegal.

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Esteroides anabolizantes

Los esteroides son derivados del ncleo del ciclopentanoperhidrofenantreno o esterano que se compone de cuatro anillos fusionados, tres hexagonales y uno pentagonal. En la familia de los esteroides, esta estructura bsica se modifica por adicin de diversos grupos funcionales, como carbonilos e hidroxilos o cadenas hidrocarbonadas.
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Figura 1: estructura del esterano.

En los mamferos, como el ser humano, los esteroides cumplen diversas funciones importantes de regulacin, roles estructurales y hormonales. Esta versatilidad viene dada por la gran variedad de estructuras qumicas que componen esta familia. Generalmente poseen grupos metilo en los carbonos 10 y 13, un carbonilo o hidroxilo en la posicin 3 y suelen dotar de una cadena hidrocarbonada en el carbono 17. Sin embargo, aparte de estas generalidades, los diferentes esteroides se diferencian entre s por el nmero, la posicin y el tipo de grupos funcionales adicionales, anclados a los anillos. Aun habiendo dos estructuras similares, es posible que cumplan diferentes funciones metablicas debido a la distinta configuracin de sus cadenas laterales alifticas (ver figura 2).

Figura 2: diversos esteroides del cuerpo humano (extrado de la bibliografa5).

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Las hormonas esteroides comparten el mismo mecanismo de accin. Se trata de hormonas lipfilas que se liberan en el flujo sanguneo hasta llegar a sus clulas destinatarias. Entonces atraviesan libremente su membrana plasmtica para unirse a receptores citoplasmticos especficos. A continuacin, el complejo receptor-hormona acta en el ADN del ncleo, activando la transcripcin de determinados genes (figura 2).

Figura 3: Mecanismo de accin de las hormonas esteroides (extrado de la bibliografa6)

Pese a ser especficos, los receptores de esteroides forman complejos receptor-hormona capaces de transmitir rdenes diversas en funcin de la clula destinataria. De este modo, un mismo esteroide puede ordenar distintas acciones metablicas en el cuerpo. Por ejemplo, la testosterona estimula tanto la sntesis de protenas en los msculos como el crecimiento de vello corporal en la piel, a parte de una gran variedad de otros efectos. Esta versatilidad se origina en la activacin del gen del ADN que debe ser transcrito. En efecto, una vez formado, el complejo receptor-hormona se ancla en una secuencia especfica de ADN que reconoce, llamada potenciador (ver figura 4). A varios miles de bases se encuentra el promotor, secuencia de ADN reconocida por la ARN-polimerasa para empezar la sntesis de ARN. Este promotor se activa tras el acoplamiento del complejo receptor-hormona al potenciador. La activacin consiste en la unin de protenas (activadores) a secuencias de ADN cerca del promotor, incrementando la transcripcin del gen en cuestin. Tambin se encuentran represores que ejercen el efecto opuesto al de los activadores. La naturaleza de los activadores difiere en funcin del tipo de clula, y consecuentemente tambin difieren los genes transcritos. Se supone que esta diferencia es el origen de la sealizacin mltiple que ejercen los esteroides. Sin embargo, todava se desconocen todos los mecanismos que estn implicados.

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Figura 4: Mecanismo de transcripcin del ADN inducido por un esteroide (extrado de la bibliografia7).

Esta memoria estudia particularmente la familia de los andrgenos que engloba a todos los esteroides sexuales masculinos. Se ha escogido esta familia de esteroides ya que son los esteroides que dotan de mayores funciones anablicas, consecuentemente tambin son las hormonas ms estudiadas para aplicaciones con fines anablicos en medicina, ganadera y deporte. Como se ha mencionado anteriormente, estas hormonas se caracterizan por sus dos funciones principales. En primer lugar, favorecen acciones masculinizantes (efectos andrognicos) que consisten en estimular la espermatogenesis (maduracin del esperma), provocar cambios en los rganos sexuales tanto en hombres como en mujeres, cambiar la voz (ms ronca y profunda), aumentar tanto la libido como la agresividad e incrementar el vello corporal. Por otro lado, tambin tienen efectos anablicos que consisten en estimular el desarrollo de la masa muscular (aumento de la sntesis de protenas y de la retencin de nitrgeno), el ritmo de crecimiento de los huesos durante la pubertad e inhibir la deposicin de grasa en clulas adiposas. Altas dosis prolongadas de estas sustancias pueden desencadenar ciertos efectos adversos como un exceso de masculinizacin, retencin hidrosalina pudiendo provocar edemas, problemas de drogodependencia, cncer de prstata y heptico, y una virilizacin con efectos secundarios feminizantes. Los esteroides anabolizantes andrognicos (EAA) o esteroides anabolizantes se clasifican como hormonas esteroides (sintticas o naturales) similares en estructura y funcin a la testosterona pero cuyas funciones andrognicas se han minimizado en beneficio de potenciar sus acciones anablicas. De este modo, se obtienen molculas ms efectivas anablicamente que los andrgenos y con menores efectos adversos. Sin embargo, no se han logrado avances significativos a da de hoy, por lo que el uso de esteroides anabolizantes exgenos todava implica un cierto riesgo para la salud.

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II- Efectos fisiolgicos

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Como ha sido mencionado anteriormente, los esteroides anabolizantes son hormonas derivadas de la testosterona que comparten sus dos efectos principales: el andrognico y el anablico. Sin embargo, el receptor es idntico para cada una de sus acciones (receptor andrognico). La intensidad de cada efecto viene dada por potenciadores de transcripcin (promotores y represores) que inducen la transcripcin de uno u otro gen. En la actualidad, el objetivo cientfico se focaliza en hallar molculas similares a la testosterona que consigan unirse preferiblemente en las zonas del receptor responsables de la accin anabolizante y atraer nicamente a los potenciadores deseados. De este modo se consigue potenciar su accin anabolizante en detrimento de sus efectos andrognicos. Con el fin de explicar los diferentes efectos de los esteroides anabolizantes, se toma el ejemplo de la testosterona, hormona ms representativa de la familia de los andrgenos del cuerpo humano.

Efectos andrognicos de la testosterona La testosterona es la principal hormona responsable de los efectos andrognicos en el cuerpo humano. Estos efectos engloban a cualquier accin masculinizante (cambios en rganos sexuales, produccin de esperma y caracteres sexuales secundarios masculinos).

Regulacin de la espermatogenesis
El efecto ms conocido de la testosterona es la regulacin de la espermatogenesis (sntesis de esperma). En concreto, esta hormona estimula la maduracin del esperma actuando a nivel de las clulas de Sertoli (ver figura 5). La fertilidad masculina y el proceso de espermatogenesis dependen de estas clulas de Sertoli. Se ubican entre las clulas germinales de los tbulos seminferos, en los testculos. Las superficies las clulas de Sertoli envuelven a los futuros espermatozoides durante su maduracin desde el estado de espermatogonias, propicindoles un entorno favorable a la divisin y a su metabolismo. Concretamente, les brindan los factores necesarios para su desarrollo (nutrientes y hormonas).

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Figura 5: esquema de la maduracin del esperma (figura elaborada a partir de la bibliografa )

El proceso de espermatogenesis se regula por un conjunto de seales de diferente naturaleza. El cerebro se sita como rgano regulador principal. Especialmente gracias a la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH, ver figura 6), producida en forma de pulsos por neuronas especficas del hipotlamo. Acta sobre la hipfisis anterior del cerebro, estimulando la produccin de hormonas foliculoestimulantes y luteinizantes (FSH y LH respectivamente). Estas dos hormonas intervienen en los testculos para regular la el potencial espermatognico. La LH se une a los receptores situados en la superficie de las clulas de Leydig y estimula la produccin de testosterona, que difunde posteriormente en los tbulos seminferos. Dentro de los tbulos, nicamente las clulas de Sertoli dotan de receptores para la testosterona y la FSH. Consecuentemente, ests clulas representan la diana principal del control hormonal de la spermatogenesis. Los mecanismos de accin de la testosterona y la FSH son diversos aunque no se conocen en su totalidad. Sin embargo, los efectos que provocan s son conocidos. Por ejemplo, se sabe que estimulan la expresin de ciertos genes, la regulacin de niveles de Ca2+, la fosforilacin va activacin de quinasas, y otros mecanismos diversos. En este aspecto, se sabe que la mayora de sus efectos son comunes y se superponen. Sin embargo, sus acciones son sinergticas, es decir que para la correcta maduracin durante la espermatogenesis se requiere la presencia tanto de testosterona como de FSH. La testosterona sola es capaz de mantener un nivel basal de espermatogenesis, aunque resulta muy bajo comparado con la actividad en condiciones normales del cuerpo (ver bibliografa8). La colaboracin entre FSH y testosterona se basa en el aumentando de sensibilidad de las clulas de Sertoli. En efecto, la FSH estimula la produccin y liberacin de protenas afinas a la testosterona en la membrana de las clulas de Sertoli. Aparte de estimular la espermatogensis, la testosterona tambin inhibe la produccin y liberacin de GnRH y LH (en el hipotlamo y la hipfisis anterior, respectivamente). Consecuentemente, la administracin de testosterona exgena (o alguno de sus derivados) en altas dosis prolongadas pueden inactivar la produccin de GnRH y LH irreversiblemente, provocando la virilizacin del individuo masculino. Al contrario, en el caso de sujetos cuyas clulas de Leydig sean incapaces de Esteroides Anabolizantes Andrognicos 11

producir testosterona, la administracin de esta hormona de modo exgeno y en dosis apropiadas puede ayudar a desarrollar la espermatogenesis.

Figura 6: Esquema de la regulacin de la espermatogenesis por parte de la testosterona (figura extrada de la bibliografa ).
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Sin embargo, a lo largo de la vida de un individuo (varn), la testosterona no siempre toma el rol de regular la espermatogenesis. Bien al contrario, sus efectos van en acuerdo con el estado de desarrollo fsico del sujeto.

Cambios precoces: rganos sexuales y alteraciones psicolgicas


Los andrgenos influyen en la diferenciacin sexual desde la 7 semana de desarrollo fetal. En efecto, la presencia o ausencia de estas hormonas testiculares marca la diferenciacin de los esbozos de los rganos genitales internos y externos, en sentido masculino o femenino (segn presencia o ausencia de hormonas testiculares). En esta etapa, los individuos masculinos ya han desarrollado los testculos fetales con clulas de Leydig y de Sertoli. Las primeras producen testosterona que madura los conductos de Wolf dando lugar a los epidmios, conductos deferentes y vesculas seminales (genitales internos, ver figura 7). Por efecto de la 5-reductasa, la testosterona se reduce a dihidrotestosterona (DHT) que tiene mucha mayor afinidad por el mismo receptor que su antecesora. La DHT se encarga de madurar el seno urogenital masculino y los genitales externos. Por su parte, las Esteroides Anabolizantes Andrognicos 12

clulas de Sertoli secretan la hormona anti-Mlleriana (AMH) que provoca la regresin de los conductos de Mller. En el sexo femenino, sucede lo contrario: ante la ausencia de AMH, los conductos de Mller forman los genitales internos femeninos. Del mismo modo, por ausencia de andrgenos, los conductos de Wolf degeneran en el feto XX. En esta etapa prenatal, los andrgenos tambin fomentan la identidad sexual del individuo, por desarrollo del sistema neuronal.

Figura 7: Regulacin hormonal de la diferenciacin sexual fetal (extrada de la bibliografa ).

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Ms adelante, al nacer, los niveles de esteroides caen en picado provocando una desinhibicin del eje hipotlamo-hipofisario (ver figura 6). En los varones, esto se traduce principalmente en una produccin temporal de testosterona que alcanza valores tpicos en hombres adultos. Esta segunda oleada de hormonas influencia la expresin del fenotipo masculino en el desarrollo del beb. Concretamente, se produce una activacin masculinizante del cerebro que se relaciona con la aparicin de comportamientos tpicos del gnero masculino (agresividad, tendencia a la frustracin, comportamiento sexual prematuro, afectividad negativa, ver bibliografa11). Este periodo de liberacin de hormonas gonadales es breve (3 meses) y da paso a un periodo de inhibicin de la produccin de testosterona hasta llegar a la pubertad.

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La pubertad y la aparicin de caracteres sexuales secundarios


Al llegar a la pubertad, tanto para sujetos femeninos como masculinos, se produce una liberacin pulstil de GnRH durante las noches. Esta liberacin se incrementa hasta producirse durante las 24 horas del da y, junto con un aumento de sensibilidad a la GnRH por parte de la hipfisis, empieza la liberacin de LH y FSH (ver figura 6). Consecuentemente, en varones, se inicia la produccin de esperma y se retoma la sntesis de testosterona (ver figura 8). En esta etapa, la testosterona se encarga de desarrollar los caracteres sexuales secundarios masculinos y de regular la espermatogenesis.

Figura 8: variacin de la produccin de testosterona y esperma a lo largo de la vida de un varn (figura extrada de la bibliografa ).
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Cabe destacar que en la etapa pre-puberal, tanto chicos como chicas experimentan cambios comunes en los caracteres sexuales secundarios debido a un aumento de los niveles de andrgenos. Estos cambios residen en la aparicin de pilosidad en el cuerpo (pubis, axilas, labio superior, brazos y piernas) junto con la produccin de sustancias aceitosas y olorosas en el pelo y en la piel que suelen degenerar en acn. Sin embargo, estos efectos son leves en comparacin con el aumento de andrgenos que experimentan los varones al llegar a la pubertad. Entonces se intensifican los cambios en los caracteres sexuales secundarios mencionados previamente y aparecen nuevos. Destacan la produccin de sebo, el crecimiento de pelo en ms regiones (ombligo, cara y pecho), los cambios en la voz (ms profunda y ronca), el crecimiento de la nuez en la garganta y las modificaciones psicolgicas.

Produccin de sebo Esteroides Anabolizantes Andrognicos 14

Los andrgenos estimulan las glndulas sebceas en la piel para que secreten una sustancia aceitosa llamada sebo, compuesta por grasas y restos de clulas muertas (figura 9).

Figura 9: esquema de una unidad pilo-sebcea (figura proporcionada por A.D.A.M., Inc.).

Los receptores de la glndula sebcea son particularmente sensibles a la dihidrotestosterona (DHT). Si reciben un alto estmulo, las glndulas sebceas producen mucho sebo hasta alcanzar la obstruccin total del folculo piloso. Este ambiente libre de oxgeno es ideal para la proliferacin de la bacteria Propionibacterium acnes que produce una infeccin en el poro. Como resultado de esta infeccin, se excreta pus en el folculo piloso y en respuesta, la piel se inflama produciendo una lesin visible (figura 10).

Figura 10: patogenia del acn (figura extrada de la bibliografa ).

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Testosterona y pilosidad: una paradoja biolgica Los andrgenos son los reguladores ms potentes del crecimiento piloso humano. Sin embargo, las pilosidades con funciones ms protectoras como las pestaas, las cejas y el cabello se desarrollan en nios, en ausencia de andrgenos. En consecuencia, parecen ser independientes de la accin hormonal andrognica. Por otro lado, la formacin de pilosidad durante la pubertad (axilas, pubis, cara,) requiere la sealizacin de los andrgenos en ambos sexos. Finalmente, los andrgenos tambin inhiben el crecimiento del cabello y son los principales responsables de la calvicie en personas

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adultas. Cmo es capaz una misma hormona de causar tales efectos contradictorios en diversas regiones del cuerpo con el mismo tejido? Hete aqu la paradoja endocrinolgica. Estos contrastes son fruto de la diferente expresin gnica de los folculos pilosos, en funcin de su localizacin en el cuerpo. La diferenciacin se produce en el desarrollo fetal del individuo. Por lo tanto, aunque se rena bajo el trmino de pilosidad a cualquier agrupamiento de pelos en la piel, existen diferentes tipos de folculos pilosos que albergan pelos con finalidades totalmente distintas. Los andrgenos actan en todo el folculo piloso va los receptores andrognicos que contiene la dermis papilar (ver figura 11). Las principales hormonas que ejercen esta regulacin son la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT), sin embargo existen otros factores paracrinos de regulacin cuya naturaleza todava se desconoce (simbolizados por ? en la figura 11). Mediante el mismo mecanismo que se produce el control de la espermatogenesis, los andrgenos se unen a los receptores intracelulares y activan la transcripcin de determinados genes en funcin de los reguladores transcripcionales (activadores o represores). En consecuencia, en la dermis papilar se altera la capacidad de sintetizar o liberar factores paracrinos de control que afectan a toda la unidad pilosa. Tambin se ve afectado el sistema sanguneo en proporcin al cambio del sistema piloso (cambio en la red sangunea que irriga el folculo piloso).

Figura 11: modelo de accin andrognica en el folculo piloso (figura extrada de la bibliografa ).
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En cualquier caso, los efectos de los andrgenos son graduales ya que se aplican a cada ciclo de crecimiento del folculo piloso. En tal ciclo existen fases de crecimiento (angenas), regresin (catgenas) y reposo (telgenas, en las cuales la parte inferior del folculo se regenera). Estos ciclos permiten producir diferentes tipos de pelo en respuesta al estmulo hormonal (ver figura 12). En la pubertad, al iniciarse la produccin prolongada de testosterona, aparecen pilosidades en determinadas zonas del cuerpo y se inicia la regresin de folculos terminales a folculos vellosos en otras regiones (cuero cabelludo). En esta etapa, tambin se mantienen las zonas pilosas independientes de la accin de los andrgenos. El mecanismo de accin hormonal tambin se ve Esteroides Anabolizantes Andrognicos 16

fcilmente reflejado en personas que padecen de prdida acentuada de cabello debido al estrs prolongado (altos niveles de testosterona).

Figura 12: diagrama de dos ciclos de crecimiento folicular; ejemplo de inhibicin andrognica (cuero cabelludo) (figura extrada de la bibliografa ).
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Cambios en la voz y aparicin de la nuez de Adn La laringe, o caja de voz, es un rgano del cuerpo, situado en el cuello de los mamferos. Al ser rgido, tiene funciones protectoras aunque tambin se encarga de la produccin de sonido (acta como caja de resonancia). Est constituida por nueve cartlagos unidos por ligamentos y msculos (ver figura 13). Tales cartlagos contienen un gran nmero de receptores andrognicos. Durante la pubertad se liberan andrgenos en altas dosis junto con otros factores de crecimiento. En esta etapa, los cartlagos de la laringe crecen y se produce un ensanchamiento de la caja de voz. Este aumento de tamao se produce tanto en varones como en mujeres, sin embargo, debido a la diferencia de dosis de andrgenos, el cambio es mucho ms significativo en sujetos masculinos. De hecho, la laringe no solo aumenta de tamao sino que adopta un cambio de inclinacin a nivel del cartlago de tiroides, mostrando una protuberancia llamada nuez o manzana de Adn. Consecuentemente, debido al crecimiento de la laringe, la voz de un individuo experimenta un cambio en la resonancia durante la pubertad (voz ms profunda).

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Figura 13: Vista frontal y transversal de la laringe (figuras proporcionadas por The Biology Corner y The American Academy of Otolaryngology).

En la parte interna de la laringe se encuentran las cuerdas vocales, constituidas por membranas mucosas unidas a fibras musculares (ligamentos vocales, ver figuras 13 y 14). Las cuerdas vocales se encargan de la vibracin de la voz. En efecto, la voz se compone de tres etapas: la produccin de aire (que implica a pulmones, diafragma y pecho), la vibracin del aire en la laringe (producida por las cuerdas vocales) y la resonancia de la vibracin en la boca y la nariz (que modula el tono).

Figura 14: Funcionamiento de las cuerdas vocales (imagen proporcionada por Healthwise, Inc.).

La vibracin del aire se produce en las cuerdas vocales mediante un mecanismo repetitivo: se contraen los msculos y se cierra el conducto de aire. En consecuencia aumenta la presin hasta forzar la apertura de las cuerdas vocales y liberar un soplo de aire, produciendo as un sonido. A continuacin, disminuye la presin y se vuelven a cerrar las cuerdas vocales.

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Este ciclo se repite a una determinada frecuencia en funcin del tamao de las cuerdas y la presin del aire. Cuanto ms largas y gruesas sean las cuerdas vocales, ms grave es el sonido que producen. Debido al ensanchamiento de la laringe durante la pubertad, las cuerdas vocales aumentan en longitud. Tambin se ensanchan fruto de la sealizacin hormonal. De este modo, durante esta etapa de la vida, los adolescentes no solo experimentan un cambio en la resonancia de la voz sino que tambin se produce una disminucin en su tono. Existe un periodo de adaptacin en el cual existen ciertos desequilibrios en las cuerdas vocales, dando lugar a inestabilidades en la voz de los jvenes (gallos).

Cambios psicolgicos Se desconocen los mecanismos biolgicos en los que actan los andrgenos en el cerebro. Sin embargo, s hay relacin directa entre los niveles de estas hormonas en el cuerpo (particularmente testosterona) y ciertos comportamientos como el apetito sexual, la agresividad y el estado de nimo (estabilidad emocional). La interaccin de la testosterona con el comportamiento es bidireccional, es decir que la hormona puede influenciar el comportamiento y el comportamiento puede alterar los niveles de testosterona. En la pubertad, ciertas regiones del cerebro relacionadas con los comportamientos mencionados previamente se activan por accin hormonal. Sin embargo, cabe destacar que a diferencia del resto de los animales el comportamiento humano est predominantemente determinado por factores intrapsquicos, sociales y culturales.

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Efectos anablicos

Efectos directos en el proceso anablico


Los esteroides anabolizantes son todos ellos hormonas derivadas de la testosterona, con una accin o estructura parecida a sta. Por lo tanto es bsico explicar y comprender los mecanismos de accin y efectos que desarrolla la testosterona en el organismo. La testosterona tiene como efecto principal el aumento en la sntesis de protenas, que se traduce en un aumento de la masa muscular, conocido como proceso anablico. Las propiedades andrognicas son efectos secundarios de la accin de esta hormona, que provocan el desarrollo de los caracteres masculinos secundarios. La testosterona libre en el torrente sanguneo est disponible para interactuar con determinadas clulas del organismo. La testosterona difunde a travs de la membrana plasmtica y se une con el receptor hormonal especfico en el citosol. La unin de la testosterona con el receptor es similar al modelo de la llave y cerradura, donde el receptor (cerradura) ser activado solamente por un tipo concreto de hormona (llave). El complejo hormona-receptor migrar al ncleo de la clula, donde se unir a una seccin especfica del ADN. Este elemento de respuesta de la hormona activar la transcripcin especfica de genes que, en el caso de las clulas musculares y entre otras acciones, producir un incremento en la sntesis de protenas. Una vez la orden a sido completada, el complejo se separar, disocindose la hormona y el receptor. Ahora ambos pueden volver al citosol de donde provienen y, en el caso de la testosterona podra volver a difundirse a la circulacin sangunea para interaccionar con otras clulas. Este mismo mecanismo llevado a cabo en los riones provoca un aumento en la eritropoyesis, proceso por el cual el organismo produce glbulos rojos. Este efecto produce un incremento de la concentracin de glbulos rojos, que conduce a una mayor capacidad de transporte de oxigeno. El tejido adiposo tambin responde a los efectos de las hormonas anablicas andrognicas, incrementando la capacidad de las clulas para movilizar grasa. Este proceso se lleva a cabo mediante una regulacin de la concentracin de los receptores -adrenrgicos o de la actividad celular en general (a travs de la adenilato ciclasa). Se ha demostrado que a niveles menores de hormonas andrognicas, la proporcin de grasa almacenada es superior (ver bibliografia6). De otro modo, al aumentar la concentracin de estas hormonas, la grasa corporal se consume ms rpidamente. Realmente el concepto clave no es la cantidad de hormonas andrognicas presentes en el organismo, sino la relacin entre la accin de los estrgenos y los andrgenos. Esto se debe a que los estrgenos, al contrario que las hormonas andrognicas, promueven el almacenamiento de grasas. Esteroides Anabolizantes Andrognicos 20

Efectos indirectos
El incremento del nivel andrognico a partir de una fuente externa como puede ser la testosterona o un esteroide anabolizante parecido, puede aumentar la proporcin de protenas retenidas en los msculos. Al aumentar el nivel de hormonas, tambin lo hace la activacin de los receptores andrognicos, incrementando finalmente la sntesis de protenas. Hay otros mecanismos que influyen indirectamente en el proceso de sntesis de protenas por accin andrognica. Los efectos indirectos son aquellos que no se activan por un receptor andrognico. La disposicin de masa muscular no depende nicamente de la sntesis de protenas, sino que involucra procesos de transporte de nutrientes a los tejidos as como la ruptura de protenas. As como el transporte de aminocidos a los tejidos an no se ha definido como un proceso relacionado con este tipo de hormonas, en la ruptura de cadenas proteicas s que se aprecia un efecto de las hormonas andrgenas sobre el crecimiento muscular. Efecto anti-glucocorticoide Una de las formas indirectas con que los esteroides anablicos/andrognicos incrementan la masa muscular es mediante un efecto anti-catablico en el interior de las clulas musculares. Este efecto se desarrolla por la competencia entre las hormonas esteroides anabolizantes y otro tipo distinto, los glucocorticoides (p. ej. Cortisol). La misin de los glucocorticoides es radicalmente la contraria a la de las hormonas anablicas, tratan de romper el tejido muscular para liberar las protenas almacenadas y disponer de energa en un proceso llamado catabolismo. Los efectos de ambos tipos de hormonas se contrarrestan, dando lugar al crecimiento del msculo cuando los efectos anablicos de la testosterona (o derivados) es mayor que los efectos degenerativos del cortisol. Por lo tanto, una administracin externa de esteroides anabolizantes provocar una mayor diferencia entre el efecto anablico y el catablico. Hoy en da existen dos formas de explicar este efecto. Por un lado, se cree que los esteroides anabolizantes desplazan a los glucocorticoides de sus receptores. Esto se ha intentado demostrar por estudios que determinan una mayor afinidad de la testosterona con estos receptores. Otra teora es que los andrgenos interfieren en el ADN modificando la afinidad entre el glucocorticoide y su receptor.

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Creatina Otro efecto indirecto en la sntesis de protenas es la potenciacin de la produccin de creatina en los tejidos musculares causado por un aumento en los niveles andrognicos. La creatina, en forma de creatina fosfato tiene un papel fundamental en la produccin de ATP, que es la fuente energtica principal para los msculos. Cuando los msculos se contraen, se libera energa por la descomposicin de ATP en ADP. En este punto, la creatina intentar restaurar los niveles de concentracin iniciales de ATP. En episodios de intensa actividad, la demanda energtica se multiplicar y la recuperacin de ATP por parte de la creatina fosfato no podr ser completa e inmediata, causando un incremento en el cansancio. Si se incrementa externamente el nivel de creatina fosfato disponible en las clulas, el ATP podr ser regenerado ms rpidamente lo que ayudar a fortalecer los msculos debido a la posibilidad de realizar esfuerzos mayores.

Figura 15: accin de los esteroides en distintos receptores (figura extrada bibliografa )

IGF-1 Existe un mecanismo de accin indirecta de la testosterona en la masa muscular mediado por el factor de crecimiento insulnico tipo 1 (IGF-1). Se ha demostrado que hay una relacin entre los niveles andrognicos y la liberacin de IGF-1 de los tejidos. Las hormonas andrognicas potencian la produccin local y funcin de la IGF-1 en las clulas musculares, independientemente de la presencia de la hormona de crecimiento. La IGF-1 es conocida por sus numerosos efectos estimulantes del crecimiento muscular, por tanto a mayores concentraciones ms accin anablica desarrollar.

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Testosterona libre vs. ligada


Realmente la cantidad de testosterona libre en sangre, y por tanto capaz de interactuar con el correspondiente receptor, es mnima. La gran mayora de molculas de testosterona estarn unidas a las llamadas protenas SHBG (sex hormone binding globuline), globulina capaz de fijarse a hormonas esteroides, o a albumina, que temporalmente inhiben la actividad de la hormona. Las hormonas sexuales presentan unas 1000 veces mayor afinidad por las protenas SHBG que por la albumina, aunque los niveles de concentracin en el organismo de esta ltima son 1000 veces mayores que las protenas SHBG (ver bibliografia15). La distribucin de testosterona en los hombres es tpicamente del 53% unido a albumina, el 45% testosterona fijada a SHBG y el 2% aproximadamente restante corresponde a la testosterona libre. Cada hormona derivada de la testosterona tiene unos valores distintos de concentracin libre en sangre, cuando la hormona es realmente activa, por lo que a mayores niveles en sangre ms poder anablico/andrognico tendrn. La concentracin de SHBG en el organismo es variable, siendo sta alterada por distintos factores. Los niveles de estrgenos y hormonas tiroides en sangre son las causas ms destacadas, viendo como al aumentar estas hormonas incrementa la cantidad de SHBG y a la inversa. Por otro lado, un mayor nivel andrognico, debido a la administracin externa de esteroides anabolizantes/andrognicos, se traduce en un descenso en la concentracin de esta protena plasmtica. Disminuir la cantidad de las protenas SHBG en sangre no es el nico mecanismo de conseguir incrementar la concentracin de testosterona libre. Los esteroides que manifiestan una gran afinidad por este tipo de protenas tambin pueden aumentar la proporcin de testosterona libre, al competir por la unin con el mismo ligando. El hecho de que la hormona esteroide pierda actividad al fijarse a estas protenas plasmticas no implica que estos complejos no tengan una funcin til. Esta unin evita un rpido metabolismo de las hormonas y permite controlar y estabilizar sus concentraciones en sangre. Aun as su funcin principal es facilitar el transporte de las hormonas a rganos especficos donde desarrollaran su actividad.

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Hormonas estrgenas
Los estrgenos son considerados la principal hormona sexual femenina y su sntesis en el organismo es realizada utilizando la testosterona como precursor, con una ligera alteracin producida por la enzima aromatasa. Por lo tanto, un aumento de los niveles de testosterona en el organismo implica un incremento en la produccin de estrgenos. En los hombres la presencia de estrgenos es muy baja comparativamente, y a estos niveles puede tener claros beneficios para la salud como la regulacin del colesterol. Los problemas, para los hombres, se producen cuando la concentracin de estrgenos supera cierto lmite y hay la posibilidad de que se den efectos no deseados como retencin de lquidos, desarrollo de los senos (ginecomastia), y acumulacin de grasa en el cuerpo. Es importante, en estos casos, minimizar la sntesis de estrgenos en el organismo con inhibidores de la aromatasa. Recientemente se ha descubierto que los esteroides estrgenos son hormonas muy eficientes en el desarrollo de la masa muscular, ya que tienen un claro efecto en el proceso anablico. Estrgeno como regulador de la glucosa El papel que desarrollan los estrgenos en el anabolismo est relacionado con la distribucin de glucosa en los tejidos musculares. Este proceso ocurre alterando los niveles de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa disponible, una enzima relacionada directamente con el consumo de glucosa en los msculos ya sea para su crecimiento o recuperacin. La G6PD es una parte vital en la ruta de las pentosas fosfato, que determina las proporciones de lpidos y cidos nucleicos a sintetizar en las clulas musculares para reparar el tejido daado. Relacin entre estrgenos y GH/IGF-1 Los estrgenos tambin juegan un papel importante en la produccin de hormonas de crecimiento (GH) y IGF-1. El IGF-1 es una hormona anablica liberada en el hgado mediante el estmulo de la hormona del crecimiento, y es responsable a su vez de la actividad anablica de GH ya sea incrementando la relacin nitrgeno retenido/sntesis de protenas o la hiperplasia (aumento del tamao normal de un rgano o tejido). Estrgenos y los receptores andrognicos Se ha demostrado tambin que los estrgenos son capaces de aumentar la concentracin de receptores andrognicos en algunos tejidos. La explicacin sugerida es que los estrgenos estimulan la produccin de receptores andrognicos, o que simplemente evitan su ruptura.

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Retencin hidrosalina Las hormonas esteroides pueden incrementar la cantidad de agua y sodio almacenado en el organismo. El agua se puede encontrar tanto extra como intracelularmente. Un exceso de agua en el interior de las clulas musculares produce un aumento en el tamao de stas, aunque no tiene relacin con un incremento en el contenido de protenas. El agua extracelular es el que se encuentra en el sistema circulatorio as como en los tejidos de varios rganos, en los espacios entre clulas (intersticios). Al ocupar las intersticios y expandirse stas, la consecuencia ser un hinchazn en las zonas donde se produzca. Un exceso de retencin de lquidos puede conllevar un incremento drstico en la presin sangunea, que se traduce en un sobreesfuerzo cardiovascular y renal considerable. Los estrgenos son reguladores de la retencin de fluidos. Este efecto parece estar relacionado con los cambios en la arginina vasopresina (AVP, hormona antidiurtica), la principal hormona que controla la reabsorcin de agua en los riones. Un aumento de los niveles de estrgenos conlleva un incremento en los niveles de AVP, que es capaz de promover un mayor almacenamiento de agua. Los estrgenos tambin actan en los riones con el objetivo de incrementar la reabsorcin de sodio. El sodio es el principal electrolito en el medio extracelular y ayuda a regular el balance osmtico de las clulas. Mayores niveles de sodio pueden traducirse en un crecimiento del volumen de agua en los compartimientos extracelulares. Estrgenos y fatiga Otra funcin importante de los estrgenos es su habilidad para promover un estado mental de alerta y evitar la fatiga repentina ante un esfuerzo. La razn reside en que los estrgenos juegan un rol importante en la actividad de la serotonina. La serotonina es uno de los principales neurotransmisores del organismo, clave en el ciclo del sueo y para conseguir un estado mental atento.

Conversin testosterona/dihidrotestosterona (DHT)


As como se han comentado los efectos fisiolgicos de las hormonas estrgenas, es importante explicar tambin los efectos de otros metabolitos provenientes de la testosterona, pero con una marcada actividad andrgena. Es importante destacar que la testosterona tiene el potencial de incrementar su actividad tres o cuatro veces cuando se convierte en dihidrotestosterona (DHT). El DHT es el esteroide ms potente que se encuentra en el organismo de forma natural. La testosterona se convierte en dihidrotestosterona mediante la interaccin con la enzima 5-alfa reductasa. Esta enzima suprime el doble enlace C4-5 de la testosterona con la consecuente introduccin de dos tomos de hidrogeno en la estructura. La eliminacin de este doble enlace es importante debido a que ahora este Esteroides Anabolizantes Andrognicos 25

nuevo esteroide tendr una mayor afinidad por el receptor andrgeno. La enzima 5-alfa reductasa est presente en grandes concentraciones sobretodo en los tejidos de la prstata, piel, cuero cabelludo, hgado y varias regiones del sistema nervioso central; algo lgico si se es consciente de que es en estas zonas donde se necesita un mayor poder andrognico. DHT y efectos andrgenicos secundarios En algunos casos esta potenciacin de la actividad de la testosterona puede no ser beneficiosa, sobretodo considerando que una mayor actividad andrognica en algunos tejidos producira efectos secundarios no deseados. Entre otros pueden darse la aparicin de acn o la perdida de pelo en los hombres, cuando la DHT acta en tejidos sensibles a la accin andrgena como lo son la piel o el cuero cabelludo respectivamente. Cabe mencionar que estos efectos no son exclusivos de esta hormona, sino que simplemente, al potenciar su actividad, tambin incrementa la magnitud de los efectos secundarios al aumentar la afinidad por sus receptores.

Efectos adversos de las hormonas anablicas/andrognicas:


Algunos de los efectos producidos por la hormonas anablicas/andrognicas presentados anteriormente se pueden considerar como adversos (secrecin de acn, cada de pelo, retencin hidrosalina, etc.). Adems de los previamente mencionados se dan otros efectos secundarios adversos relacionados con las hormonas anabolizantes andrognicas. Disfuncin heptica Las hormonas 17-alquil sustituidas como la metiltestosterona o la fluoximesterona tienen marcados efectos hepatxicos. La alquilacin del C-17 protege la molcula del metabolismo por la enzima 17-hidroxiesteroide deshidrogenasa. Esta enzima tiene la funcin de oxidar el grupo 17 hidroxilo, que debe mantener-se intacto para que la hormona mantenga su actividad anablica/andrognica. Este proceso es la etapa principal en la desactivacin haptica de los esteroides. La alquilacin de C-17 protege al esteroide de la enzima ya que ocupa un enlace hidrgeno necesario para la transformacin del 17 -alcohol al 17-ceto. Por este motivo, el compuesto se deber metabolizar por otro mecanismo, previniendo la desactivacin heptica y alcanzando intacto (por tanto, manteniendo su actividad) el corriente sanguneo. La no metabolizacin en el hgado de la hormona, permite que haya una mayor concentracin de dicho esteroide en el hgado y, adems, pueda realizar su actividad en las clulas hepticas. El nivel andrognico soportado por el hgado no es muy alto, y en caso de que se administren este tipo de esteroides por va oral producira una grave disfuncin. El problema ms comn en estos casos es la colestasis, que es producida por una Esteroides Anabolizantes Andrognicos 26

disminucin del flujo de bilis debido a una obstruccin de los conductos biliares en el hgado. Esto causa que las sales biliares y la bilirrubina se acumulen en el hgado en lugar de ser correctamente excretados a travs del tracto digestivo. Sistema cardiovascular: El uso externo de esteroides anabolizantes puede producir un gran nmero de reacciones adversas en el sistema cardiovascular. Entre estos efectos se encuentran alteraciones en los niveles de colesterol, un engrosamiento de las paredes ventriculares o un aumento de la presin sangunea. En general, el consumo de esteroides anabolizantes no implica un mayor riesgo de sufrir una parada cardaca, aunque su abuso continuado durante largos periodos de tiempo si puede repercutir en la salud cardaca. Agresividad: Generalmente los hombres son ms agresivos que las mujeres, una caracterstica que ha sido atribuida a mayores niveles andrgenicos. Los andrgenos actan en la amgdala cerebral y el hipotlamo, reas del cerebro en las que se desarrollan las conductas agresivas. Tambin se ha demostrado su efecto en la corteza orbitodrontal, responsable del control de impulsos.

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III-Biosntesis y sntesis alternativas

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Sntesis bioqumica en el organismo La sntesis de esteroides o, concretamente, hormonas esteroides es un proceso bsico para el desarrollo normal de determinadas funciones del organismo. Al hablar de la biosntesis de esteroides es necesario hacer mencin de un compuesto indispensable para llevarla a cabo: el colesterol. Todas las hormonas esteroides provienen en mayor o menor medida del colesterol. El colesterol puede provenir de la ingestin de alimentos ricos en determinados tipos de grasas, as como de la sntesis bioqumica en el organismo. Aproximadamente el 10% del colesterol generado por el organismo se produce en el hgado y un 15% en el intestino, siendo la gran mayora sintetizado en la corteza suprarrenal y en los tejidos reproductores (ver bibliografa17). Observando la molcula del colesterol se hace evidente que su biosntesis requiere de un gran nmero de tomos de carbono, as como un fuerte poder reductor para generar los numerosos enlaces C-C y C-H presentes en su estructura. A partir de estudios de marcaje isotpico, D. Rittenbeg y K. Bloch demostraron que todos los tomos de carbono de la estructura del colesterol procedan del acetato que forma la acetil coenzima A. Esta acetil-CoA proviene de una reaccin de oxidacin (cidos grasos, piruvato, etc.) en las mitocondrias, que posteriormente es transportada al citoplasma (Figura 16).

Figura 16: esquema del transporte de Ac-CoA de las mitocondrias al citoplasma (extrada de la bibliografa )

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La sntesis de colesterol se produce principalmente en el citosol y el retculo endoplasmtico siguiendo el siguiente proceso:

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Condensacin de dos molculas de acetil-CoA formando acetoacetil coenzima A Una tercera molcula de acetil-CoA se condensa con el acetoacetil-CoA generando 3-hidroxi-3metilglutaril-CoA (HMG-CoA) Mediante reduccin con NADPH se transforma el HMG-CoA en mevalonato en presencia de la enzima HMG-CoA reductasa. Este paso es clave en la regulacin de la sntesis de colesterol mediante inhibidores competitivos con esta enzima

El mevalonato es fosforilado a 3-fosfomevalonato-5-pirofosfato El 3-fosfomevalonato-5-pirofosfato es descarboxilado y desfosforilado a isopentil pirofosfato (IPP) Seis molculas de IPP se ensamblan consecutivamente produciendo escualeno, via geranil pirofosfato y farnesil pirofosfato Ciclacin del escualeno a lanosterol Mediante una serie de reacciones sucesivas, enzimticamente catalizadas, el lanosterol finalmente se convierte en colesterol

Las reacciones que transforman el precursor colesterol en otros derivados se localizan en la mitocondria y el retculo endoplasmtico liso. La sntesis de cada hormona puede ser distinta debido al gran nmero de vas enzimticas que existen. Sin embargo, hay dos etapas comunes en la sntesis de todas ellas. En la primera, el colesterol se transforma en pregnenolona en presencia de una enzima llamada desmolasa (citocromo P450 y adrenadoxina) que se encuentra en la mitocondria. Esta reaccin es un paso limitante de la velocidad en la sntesis de esteroides y escinde seis tomos de carbono de la cadena lateral unida al ciclo D del colesterol (ver bibliografa16). El segundo paso es la transformacin bioqumica, con catlisis enzimtica (3 -ol deshidrogenasa y -isomerasa), de la pregnenolona en progesterona. Esto conlleva un cambio de posicin del doble enlace del anillo B al A (isomerizacin) y una oxidacin del grupo hidroxilo del anillo A en un grupo cetnico. Una vez obtenida la progesterona, hay varias vas sintticas para producir las dems hormonas esteroides. Aqu nos centraremos en la sntesis de las hormonas sexuales, especialmente la testosterona. Cada tipo particular de hormonas esteroides es sintetizada por una clase distinta de clula, que depender de su receptor hormonal peptdico complementario y su respuesta a la
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estimulacin hormonal peptdica. La hormona luteinizante es la responsable de estimular la sntesis de progestrona y testosterona entre otros esteroides. La progesterona se convierte en testosterona gracias a la accin de enzimas citoplasmticas (citocromo P450) y de la 17-deshidrogenasa. La testosterona formada mediante este mtodo es un producto de secrecin muy importante de las clulas Leydig, que se sitan en los testculos, transformndose en dihidrotestosterona en determinadas clulas diana del andrgeno antes de su unin con el receptor por accin de la 5-reductasa. La sntesis de esteroide con 19 tomos de carbono en su estructura a partir de los precursores 17-dihidroxipregnenolona o 17-dihidroxiprogesterona se produce por eliminacin del grupo acetilo en C-17, reaccin catalizada por el mismo citocromo P450 que hidroxila los esteroides en C-17. Al eliminar el grupo acetilo se puede der la formacin de deshidroepiandrosterona (DHEA), a partir de 17-dihidroxipregnenolona, o androstenodiona a partir de 17-dihidroxiprogesterona. La DHEA se puede deshidrogenar en el grupo 3-OH para rendir androstenodiona, un potente esteroide andrognico que es precursor inmediato de la testosterona (ver Figura 17). La testosterona se puede convertir en estradiol por efecto de la enzima aromatasa (Figura 18). Se trata de un proceso de aromatizacin del anillo A del esteroide, en la que una misma enzima citocromo P450 realiza mltiples reacciones de hidroxilacin para formar finalmente el anillo aromtico y la eliminacin del metilo en C-19.

Figura 18: biosntesis del estradiol a partir de la testosterona

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Figura 17: ruta sinttica de la testosterona en los testculos humanos (extrada de bibliografa )

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Sntesis industrial

Sntesis total
Aproximadamente un tercio de los frmacos prescritos en el mundo occidental son hormonas esteroides. En pocas ocasiones se requiere la sntesis total del esteroide, sino que frecuentemente se realizan transformaciones en los grupos funcionales de esteroides naturales, proceso mucho ms econmico. An as, se dan casos en que la sntesis total es la nica va para sintetizar algunas estructuras que serian imposibles de realizar mediante sntesis parcial, como por ejemplo homlogos de los 13-alquil esteroides (ver bibliografa18). La sntesis clsica o total de los esteroides consiste en, a partir de materias primas relativamente sencillas, la formacin progresiva de los cuatro anillos, con o sin grupos alquilo, y finalmente la construccin de la cadena lateral en C-17. Las reacciones que se requieren ms comnmente para la sntesis de este tipo de productos son la reaccin de Diels-Alder, la adicin de Michel, la condensacin de Dieckmann, la anelacin de Robinson y algunas alquilaciones regioselectivas. Muy frecuentemente ocurre que la sntesis a realizar es estereoselectiva, por lo que es importante, en algunos casos, la separacin enantiomrica del producto en los pasos iniciales de dicha sntesis. Un ejemplo de esteroide sintetizado totalmente es el norgestrel, componente de la mayora de anticonceptivos.

Sntesis parcial
La sntesis parcial es el proceso ms extendido industrialmente de sntesis de esteroides, y se basa en la extraccin de precursores naturales y su posterior modificacin qumica para obtener los esteroides deseados. Las materias primas pera la sntesis parcial de esteroides deben cumplir los siguientes requisitos (ver bibliografa19): Deben contener un ncleo esteroide Deben producir-se en la naturaleza en cantidades suficientemente grandes Deben ser fcilmente convertibles en hormonas sexuales mediante reacciones qumicas sencillas Las materias primas ms importantes y utilizadas mayoritariamente son: diosgenina, estigmasterol, -sitosterol y colesterol. Todos ellos poseen un grupo hidroxilo en la posicin 3 y un doble enlace entre C-5 y C-6. Esta caracterstica comn en la estructura tiene su razn en que permite la fcil introduccin de un grupo ceto insaturado en el anillo A. An parecindose en este sentido, la Esteroides Anabolizantes Andrognicos 33

diferencia entre cada sustancia reside en la cadena lateral C-17. El colesterol y el -sitosterol contienen una cadena lateral saturada, que no es adecuada para un ataque qumico y consecuente modificacin. El estigmasterol tiene un doble enlace en su cadena lateral lo que la hace ms susceptible a la modificacin qumica. La cadena lateral de la diosgenina, por otro lado, est formada por un espirocetal que no solo facilita el ataque, sino que adems permite la insercin de un doble enlace entre C-16 y C-17. A partir de estas materias primas se obtienen mediante sntesis qumica o modificacin microbiolgica los derivados correspondientes, que a su vez son precursores de las series de las hormonas sexuales. Las hormonas esteroides que pertenecen a las series de pregnano (21 tomos de carbono en el esqueleto estructural del esteroide), androstano (19 tomos de carbono), y estrano (18 tomos de carbono) se pueden obtener mediante modificacin qumica de diosgenina y estigmasterol. La modificacin microbiolgica del colesterol, -sitosterol y estigmasterol, con sus consecuentes conversiones qumicas, rinden solamente androstanos y estranos. Colesterol El colesterol fue una materia prima importante en la sntesis parcial de hormonas esteroides en los inicios de esta rea de la industria. La oxidacin del colesterol o su derivado 5,6-dibromado con cido crmico genera el acetato de androstenolona en rendimientos mximos de 7-8%. Hoy en da, tanto el colesterol como el -sitosterol tienen muy poca relevancia como materias primas para sntesis qumica. Aun as, su uso se ha generalizado en las sntesis que involucran procesos de degradacin microbiolgica en la cadena lateral. El colesterol se desarrolla en los tejidos de los animales, de los cuales se extrae con hidrocarburos clorados, si es necesario, despus de la saponificacin de los esteres de colesterol. Estigmasterol y -sitosterol

Figura 19: estigmasterol

Figura 20: -sitosterol

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Despus de la diosgenina, el estigmasterol es la materia prima ms importante de la sntesis de hormonas esteroides. Como resultado del doble enlace entre C-22 y C-23 de la cadena lateral, la modificacin qumica del estigmasterol rinde tanto la pregnenolona, va cido bisnorclico, como la progesterona, va aldehdo bisnorclico. Ambos compuestos son claves en la produccin de las hormonas de pregnano, androstano y estrano. La degradacin microbiolgica de estigmasterol y sitosterol genera la androestadiendiona. El estigmasterol se produce, as como el -sitosterol, en concentraciones de 12-25% en fracciones insaponificables de aceite de soja. Estos esteroles se extraen como una mezcla, pero su similitud hace que sean muy difciles de separar y purificar. Por lo tanto, el estigmasterol no se acostumbra a usar como materia prima para sntesis qumicas, sino para procesos microbiolgicos en los que la presencia de otros esteroles no altera el resultado. Diosgenina Comparado con los esteroles mencionados anteriormente, la diosgenina es la materia primera ms adecuada para producir esteroides y hormonas sexuales. Hasta el descubrimiento de este compuesto, no exista una forma eficaz de sintetizar la deshidropregnenolona a escala industrial. Casi todas las hormona esteroides, incluidas las de la corteza adrenal, se pueden obtener de la deshidropregnenolona. El descubrimiento de la diosgenina caus un gran impulso a la industria de produccin de hormonas sexuales, hasta el punto de que en tan solo tres aos el precio de la progesterona bajo de los 80$/g a 3$/g.
Figura 21: Diosgenina

La diosgenina se extrae con etanol de los rizomas de las especies Dioscoreaceae mexicana, D. floribunda y D. composita (barbasco) en forma de 3-glucsido. Los extractos son concentrados por evaporacin, posteriormente se realiza la escisin del glucsido calentando con cido clorhdrico diluido, y se separa mediante filtracin la diosgenina. sta se puede purificar con una cristalizacin en etanol.

A continuacin se describen las sntesis de las hormonas sexuales ms relevantes, as como las de intermedios clave en dichas sntesis. Sntesis de acetato de deshidropregnenolona La deshidropregnenolona es una sustancia clave en la sntesis de todos los esteroides y hormonas sexuales derivados de la diosgenina. El mtodo descrito por Marker et al. parte del acetato Esteroides Anabolizantes Andrognicos 35

de diosgenina (1), el cual es calentado hasta 200C en anhdrido actico para dar el diacetato de pseudodiosgenina (2). ste, a su vez, en una oxidacin suave con cido crmico en cido actico rinde la cetona diosona (3). Una posterior hidrlisis con lcali diluido genera la deshidropregnenolona o, dependiendo de las condiciones de reaccin, su acetato (4).

Figura 22: sntesis parcial de acetato de deshidropregnenolona

Sntesis de androstenolona Esta sustancia y su correspondiente acetato son utilizados como materiales de partida para realizar las sntesis de testosterona, estrona y otros esteroides andrgenos y estrgenos. El mtodo ms importante para llevar a cabo esta sntesis se describe a continuacin. Acetato de 16-deshidropregnenolona (4), derivado de la diosgenina, se calienta con hidrocloruro de hidroxilamina y acetato de sodio o piridina en etanol para formar la oxima 5. Un reordenamiento Beckmann de 5 rinde la enamida 6, que se somete a una hidrlisis cida para dar acetato de androstenolona (7).

Figura 23: sntesis parcial de androstenolona

Sntesis de testosterona La testosterona se utiliza farmacolgicamente como esteroide libre o como su ster. La testosterona se sintetiza partiendo del acetato de androstenolona (7), el cual se reduce al 17-alcohol con nquel Raney y posteriormente se esterifica con cloruro de benzoilo en piridina. Este grupo protector ster permite la saponificacin parcial del 3-acetato mediante una solucin de hidrxido sdico metanlico para rendir el compuesto 3-hidroxi (8). La consecuente oxidacin de Oppenauer produce el benzoato de testosterona (9), que es entonces sujeto a una hidrlisis alcalina para obtener

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la testosterona (9). Los 17-steres de testosterona se pueden obtener mediante procedimientos normales de esterificacin.

Figura 24: sntesis parcial de testosterona

Sntesis de estrona La estrona es una substancia de gran importancia como precursor en la produccin de estradiol y otros esteroides estrgenos. La estrona se sintetiza desde la androstenolona, que es hidrogenada en primer lugar con Pd/C para proveer epiandrosterona. La posterior oxidacin con cido crmico genera la 3,17-dicetona, que ms tarde es tratada con bromo en cido actico dando el 2,4dibromuro. El dibromuro, a su vez, se convierte a androstadiendiona por eliminacin de dos molculas de bromuro de hidrgeno. La disolucin de androstadiendiona en tetralina o aceite mineral y su pirlisis en presencia de cuarzo rinde, finalmente, la estrona.

Mtodos microbiolgicos para sntesis de esteroides


La modificacin microbiolgica ha ganado mucha importancia en el sector en las ltimas dcadas. Sus ventajas incluyen poder realizar reacciones estereoespecficas en posiciones no accesibles va reaccin qumica, condiciones de reaccin suaves y la posibilidad de llevar a cabo reacciones de acoplamiento (p. ej. deshidrogenacin e isomerizacin). ste mtodo tambin presenta desventajas, como las bajas concentraciones de sustrato y consecuente aumento del volumen de reaccin, mayores costos de personal y energtico, as como instrumentacin ms sofisticada y la necesidad de esterilizar todo el medio de reaccin (ver bibliografa19). De todas formas se considera que las ventajas compensan claramente las desventajas, sobretodo teniendo en cuenta de que es la nica manera econmicamente viable de producir enantimeros en su forma natural, pticamente activa, de las hormonas sexuales. La degradacin fermentativa completa de los esteroles genera CO2 y agua, catalizado por enzimas microbianas. Por esta razn, en la degradacin microbiolgica del colesterol, -sitosterol o Esteroides Anabolizantes Andrognicos 37

estigmasterol a androstediendiona se debe prevenir la rotura total del ncleo de esterol despus de la degradacin de la cadena lateral. Para llevar a cabo estos procesos se utilizan una gran variedad de de microorganismos, cuya fermentacin aerbica debe establecerse en presencia de inhibidores de las enzimas que conllevan a la degradacin total (sulfato de nquel, agentes quelantes, etc.).

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IV-Aplicaciones

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Ganadera Como consecuencia del aumento exponencial de la poblacin humana durante el ltimo siglo, debe producirse un aumento anlogo en la produccin de alimentos protenicos de origen animal, principalmente en el sector bovino. Esto se convierte en un reto para todas aquellas personas que viven de la produccin animal, para buscar tcnicas que permitan producir mayor cantidad de carne por unidad de superficie y alimento utilizado. La fijacin de protenas en el organismo es un proceso de muy poco rendimiento metablico, por cuanto en los animales mamferos es necesario procesar 9 partes de protenas para fijar 1 ("Turn over" proteico). El cambio de sistemas de produccin extensivos (pastoriles) a intensivos (engorde en corral) aumenta el rendimiento de produccin, sin embargo no es suficiente. Adems, la calidad de la carne producida por el sistema intensivo es notablemente inferior debido al confinamiento de los animales y a la dieta de alta concentracin energtica. La opcin ms razonable parece situarse en un intermedio entre sistema intensivo y extensivo. Los agentes anablicos tambin representan una alternativa para acrecentar la produccin, pues son hormonas que influyen en las funciones metablicas del animal, mejorando el balance de nitrgeno en el organismo y por consiguiente, incrementando la produccin de protena en el mismo. Las ms usadas en el sector bovino son las hormonas andrognicas y estrognicas. Tambin se emplean sustancias capaces de modificar la flora intestinal del rumen para aumentar el nivel de protenas absorbidas por cantidad de alimento, es decir el balance de nitrgeno. Sin embargo, estas sustancias no son de naturaleza hormonal. En aves los agentes anablicos se utilizan principalmente para castracin qumica, en tanto que en cerdos la accin principal de los agentes anablicos es la de mejorar el tejido muscular magro contenido en la canal y reducir el contenido de grasa indeseable. Los anabolizantes andrognicos esteroideos ofrecen mejoras en varios niveles. En primer lugar, est claro que la mayor ventaja del uso de estas hormonas es la ganancia de peso del animal. Es ms, no aumentan todos los rganos sino que el engorde afecta principalmente a los msculos, es decir a la futura carne. En este caso no existe el problema de la calidad de la carne ya que la alimentacin puede ser la normal en sistemas extensivos (pasto y pienso), solo se incrementa el balance de nitrgeno. Por otro lado, al movilizar la grasa del tejido adiposo, la administracin de andrgenos exgenos tambin rinde carnes con menos grasa. Diversos estudios han analizado el aumento de peso de los bovinos segn las dosis y naturaleza de los anabolizantes suministrados. Parece ser que el rendimiento mximo se alcanza empleando mezclas de andrgenos y estrgenos, tpicamente propionato de testosterona y benzoato de estradiol (ver bibliografa20). La va de administracin deber permitir la absorcin de una dosis efectiva durante un largo perodo. Por otro lado, la cantidad aportada de hormonas no debe ser exageradamente alta, de lo contrario se corre un Esteroides Anabolizantes Andrognicos 40

riesgo para la salud del animal. Estas dos condiciones se satisfacen mediante el uso de implantes subcutneos en la base de la oreja. Esta zona del cuerpo es bastante poco sensible y fcil de manejar. De este modo, el cambio de implante no resulta problemtico para el animal ni para el ganadero. La duracin de cada implante puede variar entre 90 y 300 das, segn se empleen tabletas comprimidas o caucho siliconado. El caucho tiene mayor duracin debido a su liberacin controlada de la hormona (se encuentra muy dispersa, ver bibliografa21). De este modo, las ganancias en peso vivo se pueden estimar hasta en un 30% y los costos de alimentacin se reducen del 10 al 20% (ver figura 25 y bibliografa20, 22).

Figura 25: Representacin de la ganancia en peso de novillas en 120 das, por tratamiento de andrgenos

Los andrgenos tambin se administran en altas dosis unas 15 horas antes de sacrificar las terneras. En este caso, se desea el incremento de la retencin hidrosalina. En efecto, mediante la accin mineralcorticoide, los andrgenos provocan la absorcin acentuada de agua por parte de las clulas del animal. De este modo se acaba de incrementar el peso del ganado. En este caso no se toman muchas precauciones para la salud de la ternera ya que ser sacrificada a corto plazo. Sin embargo, las dosis de exgenos no pueden ser muy altas, de lo contrario los niveles andrognicos en la carne resultante no cumplirn las normas alimentarias. Los estudios toxicolgicos demuestran que los residuos de esteroides hormonales de animales tratados no son peligrosos para la salud humana, en los niveles normales de ingesta. En efecto, el hgado los metaboliza con mucha rapidez. De hecho, el consumidor produce cantidades diarias muy superiores de estas hormonas. Sin embargo, existe una legislacin muy estricta que limita la administracin exgena de andrgenos (en EEUU y Canad) o que los prohbe totalmente en el caso de la Unin Europea.

Representacin realizada a partir de datos bibliogrficos

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Medicina Las aplicaciones clnicas de los anabolizantes andrognicos esteroideos son variadas. En primer lugar, se emplean para el tratamiento de varones con hipogonadismo, es decir cuyas glndulas sexuales producen pocas o ninguna hormona. En adolescentes, la administracin exgena de estas hormonas en dosis adecuadas permite el desarrollo normal de la pubertad. En efecto, el tratamiento restablece la espermatogensis y otros efectos de las hormonas sexuales masculinas. Sin embargo, los pacientes ms frecuentes son gente mayor de 30 aos cuyos niveles de andrgenos han disminuido significativamente, fruto del proceso de envejecimiento. Destacan los tratamientos contra la infertilidad o la disfuncin erctil (deficiencia de libido), la disminucin de la altura (debilitamiento de los huesos por osteoporosis), la prdida de memoria, la inestabilidad emocional y la reduccin de energa, fuerza o resistencia (disminucin de la masa muscular y de los glbulos rojos). Tambin se han descubierto aplicaciones de los andrgenos para el tratamiento contra enfermedades no relacionadas con los efectos directos de estas hormonas. Entre otras destacan la anemia o el edema de Quincke. Esta nueva faceta clnica de los andrgenos sigue en estudio. A parte de las enfermedades, los anabolizantes andrognicos esteroideos tambin se emplean para la recuperacin y rehabilitacin posteriores a lesiones, quemaduras u operaciones importantes. Al estimular la sntesis muscular, ayudan a la recuperacin del paciente. Por otro lado, existen tratamientos contraceptivos para varones, basados en la administracin de altas dosis de derivados de la testosterona que inhiban la produccin y liberacin de la hormona luteinizante (LH). De este modo se inhibe la maduracin del esperma. Sin embargo es muy importante administrar cantidades que mantengan la produccin de un cierto nivel basal de testosterona por parte de las clulas de Leydig, de lo contrario se puede producir la virilizacin irreversible del individuo. Tambin es crtico administrar sustancias con muy pocos efectos secundarios ya que, al ser administradas en altas dosis, pueden surgir efectos indeseados. Generalmente, para reducir las dosis y maximizar los efectos, se administran los andrgenos junto con antagonistas de GnRH. Todas las aplicaciones clnicas de los andrgenos se describen muy detalladamente en la bibliografa24, 25, 26. Existen diferentes vas de administracin. La ms empleada consiste en un tratamiento transdermal mediante gel o parches adhesivos diarios. Es un mtodo indoloro que proporciona niveles estables de hormonas. Sin embargo, al aplicarse sobre la piel, puede desencadenar reacciones cutneas indeseadas en algunos pacientes. En estos casos se pueden administrar los andrgenos mediante inyecciones cada 2 o 3 semanas, con las fluctuaciones hormonales que conlleva. La va oral tambin se presenta como buena alternativa. Se administra mediante cpsulas. Sin embargo requiere varias dosis al da y la ingestin de comida muy grasa para favorecer su absorcin en el cuerpo. Esteroides Anabolizantes Andrognicos 42

Finalmente, el tratamiento ms moderno, hoy en da, consiste en la implantacin subcutnea de grnulos de testosterona. Se implantan entre cuatro y diez de ellos, bajo anestesia local en el consultorio mdico, mediante una pequea incisin en un lugar tal como el tejido graso subcutneo justo encima de los glteos. La herida cura rpidamente y est acompaada simplemente por molestias temporarias menores. La testosterona se filtra desde los grnulos hacia el fluido intercelular y el torrente sanguneo. El proceso debe repetirse cada seis meses. Parece ser el tratamiento que presenta durabilidad y estabilidad en los efectos clnicos, lo que facilita la terapia andrgena a largo plazo. Todos estos tratamientos se aplican frecuentemente en varones. En el caso de las mujeres, todava se estudia los efectos de la administracin de andrgenos exgenos para tratamientos clnicos. En cualquier caso, se deben administrar en dosis muy menores a las de los varones.

Deporte Si existe un mbito donde los andrgenos son conocidos y estrictamente regulados, ste es el deporte. Las ventajas que proporcionan son evidentes. Por un lado, incrementan la cantidad de glbulos rojos en sangre, es decir la capacidad de transportar oxgeno. De este modo aumentan la resistencia del deportista. Por otro lado, su capacidad anabolizante permite desarrollar una fuerza muscular considerable en un tiempo reducido. Est claro que con la competitividad presente en el deporte, la victoria reside en diferencias mnimas. Existe la tentacin permanente de suplir estas diferencias mediante el uso de andrgenos exgenos. Para impedir dicha tentacin, la legislacin deportiva por parte del Comit Olmpico Internacional es muy clara: Se prohbe la administracin o uso por parte de un atleta de cualquier sustancia ajena al organismo o cualquier sustancia fisiolgica tomada en cantidad anormal o por una va anormal con la sola intencin de aumentar en un modo artificial y deshonesto su rendimiento en la competicin (ver bibliografa28). En efecto, la utilizacin de andrgenos se opone a la filosofa que Pierre de Coubertin dio al COI en 1894, promoviendo todo un conjunto de valores ticos, morales, pedaggicos y humanistas inherentes al deporte para lograr un desarrollo integral de la personalidad de los deportistas y mejorando la comunicacin entre los pueblos con el objetivo de salvaguardar la paz. A estas razones ticas, se aaden argumentos de salud. En efecto, se han dado numerosos casos de muerte de deportistas (el caso ms famoso siendo el de la atleta norteamericana Florence Griffith Joyner) debido a la administracin de altas dosis de andrgenos o de nuevas sustancias dopantes peligrosas (desconocidas para superar las pruebas de deteccin). El COI confa en las agencias gubernamentales para legislar y penalizar el uso de sustancias dopantes (ver lista de sustancias prohibidas en la bibliografa29).

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La va de administracin puede ser oral o por inyeccin. Este ltimo mtodo permite el desarrollo ms localizado de la masa muscular. En cualquier caso, debe estar acompaada del ejercicio fsico de los msculos que se desea mejorar, para estimularlos prioritariamente. Para evitar desarrollar tolerancia, las tomas de andrgenos se producen por ciclos y mediante rotacin. Tambin se emplea el mtodo de acumulacin, es decir suministrar al mismo tiempo dosis bajas de diferentes esteroides. Sin embargo, este mtodo es muy peligroso ya que se ha demostrado que se pueden alcanzar niveles equivalentes a 40 veces la dosis recomendada con fines teraputicos. Los efectos adversos son variados: afectan al corazn y los vasos sanguneos (reduccin de los niveles de lipoprotenas de alta densidad, capaces de transportar el colesterol de las arterias hacia el hgado), al hgado, a la reproduccin (infertilidad o masculinizacin de mujeres), al comportamiento y a los tendones (los rpidos aumentos de msculo esqueltico no coinciden con la evolucin de los tendones que se adaptan ms lentamente y no estn tan bien alimentados, convirtindolos en el eslabn dbil de la cadena). Debido a su mayor efecto anabolizante, generalmente se emplean esteroides andrognicos para mejorar el rendimiento fsico de los deportistas. Sin embargo, tambin se han dado casos de administracin de estrgenos. Por ejemplo, algunas atletas rusas y alemanas llegaron a quedarse embarazadas por inseminacin artificial dos meses antes de las competiciones, pues la secrecin de hormonas para favorecer el crecimiento del feto les permita hacer las mejores marcas en el torneo o campeonato. Un sencillo aborto teraputico acababa con el proceso. La estricta legislacin por parte del COI y de las agencias gubernamentales contra el dopaje consigue disuadir el uso de los andrgenos en los deportistas. Sin embargo, cada ao siguen apareciendo nuevos casos de dopaje.

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Deteccin y regulacin En el mbito del deporte, la mayora de los laboratorios antidopaje utilizan una extraccin de fase slida de la muestra de orina y luego modificaciones qumicas antes de la cromatografa de gas con espectrometra de masas. Tambin se pueden analizar muestras de pelo ya que eliminan muy lentamente los restos de andrgenos despus de la toma de las hormonas (ver bibliografa32). La deteccin de sustancias exgenas consiste en identificar el componente original o algn producto de su degradacin. Sin embargo, con las sustancias que se producen endgenamente como la testosterona, no es tan evidente. No se puede definir un valor de corte de la concentracin de testosterona ya que las concentraciones de orina difieren considerablemente entre diferentes personas y en cada una de ellas, y tambin varan con el tiempo. No obstante, el consumo de testosterona causa cambios caractersticos en el patrn de esteroides en la orina. El ndice de testosterona y epistestosterona (T/E) ayuda a detectar el abuso de testosterona; la epistestosterona es un producto menor de la degradacin de testosterona y no aumenta luego del consumo de testosterona. El resultado del abuso es un aumento del ndice de T/E. Entre los atletas, el ndice generalmente es inferior a 2,0. Las normas del Comit Olmpico Internacional definen que un ndice de T/E superior a 6,0 constituye una infraccin, a menos que haya pruebas que demuestren que se debe a una condicin natural o una enfermedad. Antes de que la muestra se declare positiva, se debera realizar un estudio longitudinal, ya sea una comparacin con valores anteriores o un anlisis de varias muestras de orina adicionales en un perodo reducido. Esto puede ayudar a discriminar un ndice de T/E naturalmente elevado de un ndice elevado por manipulacin. Si las pruebas no son concluyentes, es posible realizar diferentes anlisis por cromatografa ms especficos. Por ejemplo, la cromatografa de gases con espectrometra de masas de relacin isotpica/combustin (GC/C/IRMS) puede distinguir entre los esteroides producidos naturalmente y aquellos administrados de manera exgena. En medicina, los laboratorios estn sujetos a muchas restricciones y deben demostrar la inocuidad de los productos andrognicos que comercializan. Por otro lado, las dosis administradas deben reproducir los niveles biolgicos de estas hormonas en personas sanas. Adems, los envases de medicamentos y productos alimenticios que contengan sustancias prohibidas por el COI o la Comisin Nacional Antidoping deben llevar una leyenda que anuncie claramente que el producto produce doping deportivo. En cuanto a la ganadera, todo residuo andrognico en alimentos para humanos no debe sobrepasar los lmites de NOEL (Efectos Letales No Observables), MRL (Lmite Mximo de Residuos) y ADI (Ingesta Diaria Admisible). En EEUU, la administracin de andrgenos para el engorde del ganado est permitida dentro de unos lmites. Sin embargo, en el caso de la Unin Europea, este mtodo Esteroides Anabolizantes Andrognicos 45

permanece prohibido desde 1989 (ver bibliografa2). Recientemente (abril 2004) la Republica Argentina, gran productor mundial de carne bovina, se ha unido a las medidas de la Unin Europea (UE). Esta oposicin de legislaciones se explica mediante diferentes factores. En primer lugar, la prohibicin de carnes de vacuno tratado con andrgenos representa un mecanismo de proteccin frente a las importaciones de EEUU. De este modo se favorece el mercado europeo y la estabilidad econmica de la UE. Tambin hay que aadir el argumento cultural, en efecto cualquier aporte que desestabilice el orden natural est muy mal visto. En este mbito, la industria qumica de los andrgenos sufre muchas limitaciones. Finalmente, existe un motivo econmico para esta prohibicin. En efecto, la UE subvenciona la ganadera con cifras cercanas a los 100 por animal. Es evidente que con tales subvenciones, un mtodo capaz de generar un aumento de un 30 % en la produccin tambin engendrara consecuencias financieras. La suma de estos tres factores generan los fundamentos para prohibir el uso de los anablicos, basados en el principio de la precaucin, ms all de todo convencimiento o demostracin cientfica. Ello an pese al Dictamen de OMC (Organizacin Mundial de Comercio), que castiga a la UE con cientos de millones de dlares anuales, en compensaciones a USA y Canad, por no atenerse a los principios cientficos, en el rechazo a los anablicos. El caso de Argentina es diferente ya que, al ser el principal exportador de carne de la UE, opta por cumplir las mismas normas respecto al tratamiento de animales con andrgenos. De lo contrario se correra el peligro del deterioro de la credibilidad del sistema sanitario por la incapacidad de ofrecer las garantas requeridas por la UE.

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Conclusiones Los Esteroides anabolizantes andrognicos (EAA) son molculas vitales en la sealizacin del cuerpo humano. A lo largo de la historia, sus funciones andrognicas y anabolizantes han suscitado mucho inters por parte de la comunidad cientfica con el objetivo de hallar beneficios en medicina y ganadera. Su expansin se ha visto incrementada durante las ltimas dcadas debido a sus aplicaciones en el mbito del deporte. En efecto, la capacidad anabolizante de los andrgenos suscita una gran tentacin para sobrevivir a la gran competitividad deportiva. El empleo de estas hormonas en humanos ha ayudado a comprender los mecanismos en los que actan, sin embargo tambin ha revelado los efectos adversos que generan en altas dosis. Finalmente, la importancia del culto al cuerpo en la sociedad moderna ha acercado estas hormonas al pblico en general, con los peligros debidos a la falta de informacin que conlleva.

Agradecimientos Los autores de esta memoria agradecen con gran simpata el apoyo y la ayuda prestada por parte de la Dra. Brosa y del Dr. Canicio.

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