Reaccin anafilctica

La anafilaxia es una reaccin alrgica severa en todo el cuerpo. Todo mdico debe conocer los fundamentos bsicos y clnicos de esta entidad.
En el verano del ao 1901, el prncipe Alberto I de Mnaco, mecenas de la ciencia y vido estudioso del mar y su fauna, plante un trabajo cientfico de caractersticas un poco exticas para aquellos aos, pero de vital importancia prctica. Se saba que el contacto con los tentculos de una medusa denominada physalia physalis(conocida popularmente como carabela portugesa)generaba un cuadro de envenenamiento a nadadores y buzos de apnea que en muchas ocasiones resultaba mortal. El prncipe Alberto invit a participar en aqul proyecto encaminado a buscar alguna alternativa teraputica a la luz de los conocimientos de la poca, a dos eminentes investigadores franceses: Charles Richet (fisologo) y Paul Potier (zologo) quienes disearon un estudio basado en la inoculacin de la toxina extrada del celenterado a un grupo de perros. Se parta de la teora de que se podra utilizar e inducir en los seres vivos el fenmeno de la tolerancia al veneno, inyectndoles cantidades mnimas pero crecientes del mismo, generando progresivamente este fenmeno de origen desconocido, pero probado empricamente, a travs de experiencias en investigaciones previas con la inoculacin de pequeas dosis de grmenes de algunas enfermedades a las que luego algunos pacientes resultaban resistentes, fenmeno que se asociaba con la vacunacin. Pensaban los investigadores que utilizando esta metodologa el contacto con animal y la inoculacin de la neurotoxina que posea en sus tentculos, resultara inocua. A este fenmeno se le denominaba prophylaxis. Se plante incluso la posibilidad de crear a partir de este mencionado fenmeno, la obtencin de un suero especfico a partir de la sangre de caballos, que ayudara en el manejo de los pacientes expuestos no vacunados. Al situarnos histricamente, es precisamente en esa poca, en la que se venan realizando el descubrimiento de las vacunas, las toxinas y el desarrollo de antitoxinas como la del ttanos y la difteria. Todo parece indicar que la consecucin de la medusa no result fcil y los investigadores debieron cambiar el sujeto de experimentacin, por el de una anmona que se denomina ortiga de mar y cuyo nombre cientfico es anmona sulcata, muy abundante en las costas rocosas del mediterrneo. La disposicin de suficiente cantidad de toxina purificada, alent a los investigadores a continuar sus estudios. Luego de aplicar una primera dosis muy baja de toxina a un grupo de perros, con sobrevivencia del ciento por ciento, observaron con perplejidad que uno de ellos, apenas 25 minutos despus de recibir la segunda dosis, unos das despus de la primera inyeccin, mora vctima de una reaccin diferente, pero igualmente intensa a la del veneno. Al ser esta una reaccin opuesta a la prophylasis que se esperaba, se le denomin anaphylaxia. Este fue el punto de partida de las investigaciones en ese tema. Aos ms tarde vendran los

conceptos de antgeno y anticuerpo que abrieron el camino para la comprensin de los fenmenos inmunes, de sensibilizacin e hiperinmunidad.

Definicin
Se define Anafilaxia como una reaccin adversa de causa inmunolgica, desencadenada por el contacto del paciente previamente sensibilizado, con diferentes agentes externos. Esta reaccin se manifiesta en minutos u horas luego de la exposicin y compromete al menos dos sistemas orgnicos. Afecta principalmente la piel, el tracto respiratorio, el sistema cardiovascular y el tracto digestivo con intensidad variable. Las reacciones se presentan por cualquier va de administracin, pero las reacciones ms graves se presentan por la administracin parenteral de medicamentos o la inoculacin de venenos como por ejemplo el veneno de abejas en el cual, un slo piquetazo a un paciente previamente sensibilizado por un evento similar, puede ocasionar la muerte en cuestin de minutos.

Definiciones previas tiles

Para comprender y encarar el manejo de la reaccin anafilctica, resultan tiles algunas consideraciones conceptuales previas a su abordaje:

Mastocito
Los mastocitos o clulas cebadas, son clulas del tejido conectivo, que tienen su origen en clulas madre pluripotenciales de la mdula sea. En su citoplasma se encuentra una importante cantidad de granulaciones que contienen principalmente histamina y heparina, adems de otras sustancias que intervienen en la respuesta a los agentes nocivos externos como prostaglandinas y leucotrienos. Su funcin principal es la de mediar en las reacciones inflamatorias a travs de la liberacin de estas sustancias, contenida en los grnulos, a los tejidos lesionados por diversos mecanismos. Uno de estos estmulos est mediado por la IgE. Se ha descrito tambin este proceso de degranulacin por otra vas inespecficas a travs del contacto de los mastocitos con agentes qumicos como por ejemplo los opaceos ( que generan la produccin de anafilotoxinas) y medios de contraste hiperosmolares de uso en radiologa que actan directamente sobre el mastocito produciendo el fenmeno de degranulacin mencionado. Los mastocitos se encuentran distribuidos por todo el organismo, pero su presencia es mayor en el tubo digestivo, vas respiratorias, tejidos perivasculares y piel, por lo que las reacciones que provocan la degranulacin masiva de ellos, se aprecia y tiene mayor preponderancia en estos sistemas. Debemos recordar que la histamina tiene un efecto vasodilatador que adems genera un aumento de la permeabilidad vascular, permitiendo con esta accin local, el paso de plasma y

los elementos reparadores que actan en el proceso inflamatorio fisiolgico, de los vasos a los tejidos lesionados. La heparina es un potente anticoagulante cuya accin local permite tambin el xito reparador de la reaccin inflamatoria. Adems de estas sustancias descritas, los mastocitos contienen y liberan algunas prostaglandinas, generando una accin constrictora del msculo liso y leucotrieno mediador de la persistencia de la reaccin lenta degranuladora. Podemos vislumbrar entonces, lo que ocurrira en el organismo, si se presenta una degranulacin masiva de los mastocitos ya no a nivel local sino a nivel sistmico.

Inmunoglobulinas
Son protenas de alto peso molecular, producidas por los linfocitos B ante el contacto con sustancias capaces de producir respuesta inmune es decir los alergenos. Estas molculas de las que se reconocen cinco tipos, estn provistas de una gran porcion protica estable y una pequea porcin con capacidad de acoplarse y reacomodarse estructuralmente para reconocer y unirse al antgeno con una gran adaptabilidad de los enlaces qumicos de esta porcin de su estructura, que les permite una variedad casi infinita, pero especfica de acople a cada alergeno o sustancia extraa. Esta porcin variable de la molcula es la que confiere al sistema inmune la capacidad de reconocer a cada uno de los millones de sustancias con las que entramos en contacto y que a juicio del sistema inmune, pueden hacernos dao. El proceso de aprendizaje de reconocimiento y creacin de una estructura capaz de neutralizar al antgeno es lo que se conoce como sensibilizacin y el nuevo reconocimiento ante una segunda incursin del antgeno representa la capacidad de memoria inmunolgica que genera una respuesta defensiva. Tipos de inmunoglobulinas: IgM: De actividad principalmente plasmtica, aunque inespecfica o polivalente, se dirige principalmente a las bacterias. Su actividad se refiere a procesos agudos. IgG: Es la ms abundante de las inmunoglobulinas. Su funcin principal es la de opsonizar o facilitar las funciones del complemento y las clulas del sistema inmune sobre los agentes extraos. IgA: Se encuentra prcticamente en todas las secreciones de las glndulas exocrinas del cuerpo (saliva, leche, secreciones del tracto digestivo). Su funcin principal es la de proteger los epitelios e impedir la entrada de agentes extraos y macromolculas al organismo. Se sintetiza en las placas de Peyer del intestino y en los ndulos linfoides en gran cantidad. IgE: Al provocar la degranulacin de mastocitos y basfilos ante el estmulo antignico, genera la respuesta inflamatoria y la contraccin del msculo liso. Se encuentra en concentraciones elevadas en los pacientes atpicos. Se la considera de capital importancia en la respuesta defensiva contra parsitos especialmente helmintos. Juega un papel desencadenante en las reacciones de hiperinmunidad o hipersensibilidad de tipo I.

IgD: Adherida a la superficie de los linfocitos B, les confiere en asocio con la IgM su accin inmune. Podemos resumir las acciones de la inmunoglobulinas as: 1. Activacin de la cascada del complemento que permite la destruccin o lisis del antgeno. Activacin o aviso a los linfocitos. 2. Favorecer la precipitacin de las toxinas disueltas en el plasma y la aglutinacin de los antigenos, estos cambios de arquitectura qumica genera su inactivacin y posterior fagocitosis. 3. Opsonizacin o marcadode los microorganismos para su destruccin por parte de los macrfagos.

Reacciones de hipersensibilidad
Hablamos de hipersensibilidad o hiperinmunidad cuando la respuesta inmune es exagerada, desproporcionada o francamente daina al organismo. Se requiere de la sensibilizacin o contacto previo del sistema inmune con una sustancia (alergeno)para que se desencadene esta respuesta anormal. Se relacionan tambin con fenmenos de autoinmunidad. En clnica tenemos clasificadas las reacciones de hipersensibilidad en cuatro tipos caractersticos: Esta clasificacin considera aspectos de cintica o velocidad de reaccin y de origen y fisiopatologa con lo que orienta su tratamiento. Fue propuesta por Coombs y Gell en 1963 y su vigencia permanece intacta.

Reacciones de tipo I o de respuesta inmediata mediadas por Inmunoglobulina E, de tipo bsicamente humoral y que se relacionan con reacciones atpicas (dermatitis atpica, rinitis alrgica y asma) urticaria, angioedema y reacciones anafilcticas.

Reacccin tipo II o citotxica mediadas por anticuerpos del tipo IgG e IgM y el complemento, con manifestaciones clnicas derivadas de destruccin celular. La enfermedad de Goodpasture, las anemias hemolticas autoinmunes y la trombocitopenia adems de la eritroblastosis fetal, son las manifestaciones de este tipo de respuesta.

Reacciones tipo III o de depsito de complejos inmunes mediadas por IgG y el complemento, que caracterizan las respuestas autoinmunes como el LES y la enfermedad del suero.

Reacciones tipo IV o de inmunidad retardada mediada por clulas T. Entre ellas tenemos la dermatitis de contacto, el rechazo de rganos transplantados y la esclerosis mltiple.

Histamina
Es una amina con mltiples funciones biolgicas, derivada de la decarboxilacin de la histidina (aminocido semiescencial de origen animal). Se encuentra principalmente en granulaciones localizadas en la superficie celular del basfilos y mastocitos y su concentracin en diversas partes del organismo, responde a la cantidad de estas clulas en cada uno de ellos tal como est anotado anteriormente. La degranulacin de estas clulas, es decir, cuando estos grnulos son activados o

detonados por la accin de la inmunoglobulina E, por algunos factores del complemento, por porciones bacterianas o estmulos qumicos y fsicos; generan la clsica respuesta inflamatoria caracterizada por edema, rubor y calor. De esta manera, la histamina acta normalmente de manera local en la respuesta inflamatoria generando vasodilatacin y aumento secundario de la permeabilidad vascular. Cuando su accin es sistmica y masiva, estos efectos, agregados a una potente accin constrictora sobre el msculo liso bronquial e intestinal, generan la gran mayora de los signos y sntomas de la respuesta anafilctica. Existen o se han descrito tres tipos de receptores a la histamina, relacionados cada uno de ellos con la liberacin local de histamina, la produccin de cido gstrico y el control de la liberacin de hormonas a nivel del hipotlamo y neurotrasmisores a nivel central.

Etiologa, fisiopatologa y generacin de sntomas de la anafilaxia

Para efectos de esta revisin, consideraremos como eje central de esta discusin, la reaccin anafilctica grave denominada por algunos Choque Anafilctico. Reacciones como la urticaria y el angioedema, que forman parte del cuadro anafilctico, pero que pueden ser circunscritas o acompaar a reacciones alrgicas menores, sern definidas al final y consideradas de manera detallada en nuestra prxima revisin. Agentes productores de anafilaxia. Los agentes productores de anafilaxia se han clasificado de diversas formas, pero la que resulta ms til para el mdico prctico, se sita en la divisin de los agentes en:

1) Anafilaxia generada por mecanismos dependientes de IgE y que se pueden agrupar as:

Medicamentos como los betalactmicos, tetraciclinas, sulfamidas, vancomicina, anfotericina B, Estreptomicina y el cloranfenicol. Venenos de abejas, hormigas y avispas. Protenas del huevo, la leche. crustceos y mariscos. Chocolate y los compuestos de conservacin de frutos secos. Insulina y protenas administradas va intravenosa. Ltex de guantes quirrgicos. Inmunoterapia. Quiste hidatdico heptico producido por E. Granulosus. Pequeas fisuras que se producen en los quistes cuyo contenido tiene alto poder antignico puede provocar reacciones graves.

2) Anafilaxia desencadenada por mecanismos no mediados por IgE:(reacciones anafilactoides)

Reacciones mediadas por activacin del complemento. Alteraciones del metabolismo del cido araquidnico que se relacionan con reacciones a los AINES y ASA. Reacciones citotxicas directas relacionadas con reacciones postrasfusionales. Anafilaxia desencadenada por ejercicio fsico, posprandial y por exposicin al frio. Anafilaxia recurrente de causa esencial que se presenta en pacientes atpicos.

Independientemente de su causa, la reaccin anafilctica se genera por una degranulacin masiva, con liberacin de las sustancias vasoactivas descritas, como respuesta al contacto, aun con pequeas cantidades de la sustancia que la desencadena. Esta liberacin masiva e incontrolada de histamina, leucotrienos y algunas prostaglandinas, produce en el organismo de nuestro paciente una serie de signos y sntomas dependientes de la accin sistmica de cada uno de ellos. 1. Se produce una gran vasodilatacin con cada de la presin arterial y por consiguiente de la perfusin celular,escape de lquidos y protenas a los tejidos circundantes generando la aparicin de angioedema y lesionesurticarianas, con un gran secuestro de fluidos, que en su conjunto conducen a un choque distributivo, con prdida de la relacin vascular contenido- continente (disminucin del volumen arterial efectivo). Este mismo mecanismo permite el paso de plasma a los alveolos pulmonares desencadenando edema pulmonar no cardiognico. 2. La contraccin masiva del msculo liso generada por la accin de la histamina, produce broncoconstriccin yespasmo de la musculatura intestinal, produciendo disnea y evacuacin intestinal diarreica y aun sanguinolenta (accin de la heparina). El edema (angioedema) de las vas respiratorias, conduce a un empeoramiento aun mayor del cuadro y es el mecanismo responsable de la muerte en nios.Todo esto conduce hacia una hipoxiaimportante que en el caso del corazn, puede conducir a arritmias y al Infarto Agudo del Miocardio. 3. No existe duda respecto a que el tiempo transcurrido entre la exposicin al agente causante y el desarrollo del los sntomas, tiene un valor pronstico importante. A menor tiempo de aparicin de los mismos, el caso se considera ms grave y de peor pronstico.

Diagnstico
La atencin del mdico en el servicio de urgencia, el pabelln de hospitalizacin o cualquier lugar donde este fenmeno ocurra, debe concentrarse en algunos aspectos del examen fsico, que le servirn para evaluar en los minutos siguientes la respuesta al manejo: Toma y monitoreo de signos vitales.

En la piel y las mucosas del paciente apreciaremos eritema, lesiones urticariformes, edema y congestin facial con cianosis, obstruccin nasal y sensacin de prurito intenso (algunos describen este cuadro como el de un paciente encendido). El estridor larngeo y la dificultad respiratoria combinadas tanto inspiratoria como espiratoria (atrapamiento areo) se presentan de manera muy dramtica en la totalidad de los casos. Vmito, deposiciones diarreicas a veces sanguinolentas y dolor abdominal se desencadenan por accin directa de los mediadores liberados. El corazn responde con taquicardia compensatoria a la hipoxia, al bajo volumen arterial efectivo circulante y a la hipotensin desencadenada por la gran vasodilatacin. Se ha descrito espasmo coronario con alteraciones en el EKG. A todo lo anterior se suma la marcada angustia y desconciento del paciente aterrorizado por la sensacin de muerte inminente. Algunos casos presentan convulsiones generalizadas de origen hipxico.

Diagnsticos diferenciales
El mdico debe considerar algunos diagnsticos diferenciales especialmente la hipoglicemia, el choque hipovolmico y el infarto agudo del miocardio. Debemos considerar tambin algunas otras alternativas, pero vamos a centrarnos en los que tambin representan peligro para la vida del paciente. En la hipoglicemia, no encontraremos eritema ni reacciones de tipo urticariforme en la piel. Adems no hay dificultad respiratoria ni alteraciones del ritmo cardiaco. Una glumometra resuelve el problema en segundos. Las manifestaciones respiratorias en el caso de IAM son debidas en mayor o menor grado a la disfuncin ventricular izquierda y aunque hay edema pulmonar cardiognico (clasificacin de Killip), no apreciamos el estridor. Una reaccin vasovagal no presenta las manifestaciones descritas en la piel o el sistema respiratorio, adems se acompaa de bradicardia. Vale la pena mencionar los llamados Sndromes Posprandiales que se han categorizado en dos etiologas, el primero el Sndrome del restaurante Chino relacionado con la ingesta de glutamatos y el relacionado con la ingesta de sulfitos (vinos, mariscos y jugos) que se asocial con una descarga colinrgica y que se caracterizan por rubicundez, hipotensin y sibilancias. Existen otras causas de rubicundez y an tumores productores de histamina como el Sndrome Carcinoide, cuyas manifestaciones deben diferenciarse de procesos menos severos en presentacin y pronstico. Como en casi todas las situaciones el acopio de informacin, la

observacin y cuidado del paciente juegan un papel muy importante. El paciente que llega con una aparente reaccin urticariana puede estar en un choque anafilctico en cuestin de minutos. Existe una prueba de laboratorio que determina la actividad mastocitaria, la determinacin de triptasa mastocitaria. Su fraccin beta se eleva entre pocos minutos y dos horas luego de desencadenada la reaccin. La determinacin de triptasa total se aprecia en mastocitosis sistmicas. Se considera aun posmortem como una manera de hacer el diagnstico. La determinacin de histamina en suero y de metil histamina en orina pueden tambin determinar la existencia de actividad anafilctica.

Tratamiento
El manejo de una reaccin anafilctica no ofrece mucho tiempo de espera . Representa el tipo de urgencias vitales para las que todo mdico debe estar preparado. No se trata de un tratamiento estandarizado, las recomendaciones que siguen son mas un consenso que una evidencia. Las medidas de apoyo vital bsico deben aplicarse de inmediato mientras se recoge informacin del mismo paciente o sus acompaantes. Oxgeno al flujo necesario para mantener una adecuada SaO2, incluyendo la preparacin para una intubacin, junto con un abordaje venoso con aguja o catter de buen calibre en una vena perifrica y el tener a mano la posibilidad de implantar un catter central, pueden marcar la diferencia desde el primer momento. Idealmente el paciente debe estar monitorizado. Adems del paso de lquidos por va venosa para recuperar el volumen arterial efectivo, de uno a dos litros de solucin salina en la primera hora, el uso de un vasopresor para recuperar a su vez el tono vascular se hace mandatorio.Pueden requerirse grandes volmenes de soluciones isotnicas cristaloides durante la reanimacin (4 a 6 L.) por esto, se recomienda estar atentos a la aparicin de edema pulmonar. El vasopresor de eleccin el la adrenalina que viene en ampollas de 1 mg. (1:1000). Se comienza por ordenar 0.5 mg. intramusculares en la regin anterior del muslo (cuadriceps), esta localizacin de la aplicacin ofrece una absorcin ms rpida del medicamento (0.01 ml/Kg en nios). De acuerdo a la respuesta valoraremos la necesidad de emplear una o dos dosis subsiguiente cada 10 o 15 minutos. Pero debemos estar prestos a iniciar una infusin adrenalina si el paciente no responde. En caso de no respuesta, se indica la dilucin de un miligramo de adrenalina (una ampolla) en 10 cc de solucin salina normal para pasar esta mezcla por va IV en 10 a 15 minutos. La AHA recomienda cuando se considera la necesidad o indicacin de infusin continua de adrenalina, la dilucin de un miligramo de adrenalina (una ampolla 1:1000) en 250 centmetro cbicos de Dextrosa al 5% en Agua Destilada, de esta manera se obtiene una dilucin de 4 microgramos por centmetro cbico de solucin. Se recomienda una dosis de 1 a 4 microgramos por minuto. Se desaconseja por completo el uso

de adrenalina subcutnea por la absorcin errtica y tarda. La adrenalina frena o inhibe la degranulacin mastocitaria. Se encuentra indicado el uso de adrenalina en forma de nebulizacin. La intubacin se encuentra indicada en la hipoxemia persistente a pesar de las medidas empleadas, cuando la PaO2 es igual o menor a 50%. La traqueostoma es una medida desesperada que debe adoptarse sin vacilacin si el caso y las circunstancias lo requieren. No se debe descartar la necesidad de utilizar dopamina si con las medidas anteriores no se consigue mantener la presin arterial sistlica cerca de 100 mm/Hg. El uso de broncodilatadores en nebulizacin est indicado si el broncoespasmo persiste a pesar de la adrenalina administrada. Se recomienda el uso de albuterol si existe broncoespasmo. El albuterol puede desencadenar hipotensin, por lo que se recomienda el uso previo de adrenalina. Si el paciente recibe beta bloqueadores se recomienda el uso de bromuro de ipratropio en inhalador. Los antihistaminicos por via venosa y aun los antihistaminicos anti H2 se utilizan. Ejemplos de agunos antihistamnicos Difenhidramina presentacin comercial de 50 mg. en ampollas. Uso intravenoso o intramuscular. Hidroxicina ampollas por 100 mg. para uso intramuscular. Los corticoides IV ayudan a prevenir las reactivaciones tardas.Se pueden utilizar esquemas intravenosos o intramusculares, sobre todo en pacientes con asma o que reciben esteroides. Glucagn: Resulta evidente que un paciente que esta siendo tratado con beta bloqueadores o IECA y que presenta una reaccin anafilctica, no va a responder en la medida apropiada a los vasopresores. La alternativa es el uso de glucagn en forma de infusin diluyendo un miligramo de Glucagn en 1000 cc de dextrosa al 5% para pasar de 5 a 15 mililitros de la dilucin por minuto. Aunque controvertido, la mayora de los autores recomiendan que en caso de que la va de entrada del alergeno sea una extremidad, debe situarse un torniquete proximal al sitio de la inoculacin o inyeccin con el objeto de retardar la accin del mismo. Este torniquete debe ser aflojado cada 5 minutos. La observacin durante al menos 24 horas previene los efectos de una posible reaccin bifsica.

Es responsabilidad del equipo de salud conocer los principios activos de que dispone, su presentacin, dosis y contraindicaciones.

Uso de la epinefrina auto inyectable:

1. Quite la tapa de seguridad de color gris. 2. Coloque la punta negra del inyector sobre la cara externa del muslo. Esto puede hacerse a travs de la ropa si es necesario. 3. Presione duro hasta oir un click, el cual indica que el inyector esta funcionando. 4. Mantenga la presin por 5 a 10 segundos. 5. Busque ayuda de inmediato.

La reaccin anafilctica de mejor pronstico es la que no ocurre

Existen medidas de prevencin que vale la pena considerar. Resulta evidente concluir que las reacciones anafilcticas se pueden prevenir en gran medida con una historia clnica cuidadosa en lo referente a reacciones adversas previas y antecedentes inmunoalrgicos. La observacin del paciente que se somete a alguna medicacin, sobre todo parenteral de riesgo, es mandatoria. Los pacientes en quienes la posibilidad de desarrollar una respuesta

anafilctica est presente, deben instruirse acerca del uso de adrenalina subcutnea en ampollas prellenadas.

Urticaria y angioedema
La aparicin de lesiones bien delimitadas pero de carcter cambiante y caprichoso del tipo de habones o ronchas en la piel, pruriginosas y evanescentes y que al desaparecer no dejan marca alguna, son el componente principal de la urticaria. La inflamacin del Tejido celular subcutneo en reas de la piel laxa pero que conserva un aspecto normal de la piel, se conoce como angioedema. De estos temas trata nuestro prximo artculo. REFERENCIAS RICHARD O CUMMINS.ACLS for experienced Providers The reference textbook.American Heart Associaton. 2003.ISBN 0-87493-424-9. ANAFILAXIA .Autores: Francisco Jos Lpez Snchez: R-2 de Medicina de Familia y Comunitaria del Hospital Clnico Universitario de Mlaga. Antonio R. Bosc Crespo: Adjunto de Urgencias del Hospital Clnico Universitario de Mlaga. Carlota Garca Arias: Profesora Asociada de la Facultad de Medicina de la Universidad de Mlaga. www.medynet.com/usuarios/jraguilar/.../anafila.pdf VELAZQUEZ, JUAN CARLOS Y OTROS. ASOCIACIN COLOMBIANA DE MEDICINA INTERNA. Medicina Interna en Urgencias. Celsus. 2005. TIERNEY, LAWRENCE.CURRENT MEDICAL DIAGNOSIS AND TREATMENT. INTERNATIONAL EDITION. McGRAW HILL COMPANIES.2004. Circulation. 2005;112 [Suppl I]:IV-143-IV-145; published online before print November 28 2005, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.166568