Teratognesis qumica.

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Captulo 5. Teratognesis Qumica.

El trabajo experimental de Warknay y colaboradores durante los aos 40 La teratognesis es el estudio de las anormalidades estructurales o funcionales que se producen durante el desarrollo embrionario. mostraron la susceptibilidad de pescados, anfibios y pollos en condiciones adversas. Estos investigadores demostraron que la influencia de factores ambientales, tales como la deficiencia en la dieta materna o las radiaciones podran afectar el desarrollo intrauterino de diversos organismos. Sin embargo, para los mamferos se crey que la madre y en ltima instancia, la Histricamente en las diferentes culturas la aparicin de nios deformes fue atribuida a la hibridacin entre humanos y dioses, o humanos y demonios. Entre los antiguos griegos y romanos, se consideraba a los nios deformes como divinidades, de ah que sus figuras mitolgicas se encuentren derivadas de alteraciones morfolgicas. En Europa, durante los siglos XV y XVI, la presencia de malformaciones estaba asociada con los demonios, hechiceros, u otras criaturas malignas. La teratognesis es una ciencia moderna que ha cobrado mpetu en los ltimos aos. Trata principalmente de las alteraciones persistentes (inalterables o modificables) del desarrollo que se originan en la gestacin y que se manifiestan despus del nacimiento. Muchos de los primeros trabajos en este campo, se concentraron en reportar slo cambios morfolgicos observables, referidos como taras, por lo que originalmente esta disciplina estuvo asociada con la anatoma. Las investigaciones de las ltimas dos dcadas, han sealado el origen prenatal de otras alteraciones que no son de ndole morfolgicas, tales como defectos mentales, incapacidad reproductiva, disfuncin metablica, incoordinacin motora, neoplasias, disfuncin inmunolgica y otras alteraciones provocadas por defectos en sistemas u rganos (corazn, rin, hgado, etc.) que puedan presentarse sin manifestar cambios morfolgicos detectables. Por los acontecimientos citados, entre 1950 y 1960, se empez a estudiar con mayor atencin el papel que jugaba la barrera placentaria en el nacimiento de hijos deformes, de mujeres que haban consumido los diferentes compuestos antes reportados. Con lo que se lleg a la conclusin de que los factores
Ao 1948 1950 1959 1960 1961

5.1 Aspectos histricos

placenta, funcionaban como verdaderas barreras a la influencia de los agentes ambientales, y por tanto las malformaciones que se presentaban estaban genticamente determinadas. Durante los aos 20, se report que las mujeres embarazadas expuestas a radiaciones ionizantes procrearon hijos con defectos en el sistema nervioso central y alteraciones del esqueleto. En 1941, Gregg, seal la asociacin de la rubola materna con muertes, ceguera, sordera en los nios engendrados. Algunos otros eventos posteriormente reportados se presentan en la siguiente tabla.
Tabla 5.1 Reportes de efectos teratognicos por xenobiticos Xenobitico mustina aminopterina metilmercurio Hormonas sexuales talidomida Actividad farmacolgica antineoplsico Antiabortivo Enfermedad de Minamata (Japn) Antiabortivos y anticonceptivos (progesterona) hipntico

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ambientales podan afectar a los embriones humanos aunque la integridad de la madre no fuese alterada.

5.2.1 Tipos de anormalidades ms frecuentes: a) Anormalidades del esqueleto.

5.2 Definicin de trminos y tipo de anormalidades.

Para iniciar el estudio de la teratognesis es necesaria dar definiciones de algunos trminos utilizados en el desarrollo e investigacin de este tema. Agente fetotxico. Cualquier agente (xenobitico, frmaco, virus, rayos X) que cause dao fetal de cualquier clase. Teratgeno. Un agente (qumico o fsico) que provoque desarrollo de anormalidades de naturaleza estructural o funcional. Zigoto. Es la clula que resulta de la fertilizacin de un ovocito con un espermatozoide.

Espina bfida, en la cual no hay un cierre completo de las vrtebras (2.5 de cada 10 000 nacidos vivos). Anencefalia, falta de la bveda craneana, el feto muere al nacer. Microcefalia, cabeza pequea y retraso mental. Hidrocefalia, cabeza de gran volumen por acumulacin de lquido cefalorraqudeo. Plidactilia, presencia de dedos supernumerarios. Luxacin congnita de cadera.

b) Atresias. Malformacin en la cual hay ausencia congnita o cierre de orificio de algn tejido u rgano tubular (tubo digestivo, vas nasofarngeas). c) Deformaciones faciales. Labio leporino y paladar hendido.

Embrin. El producto de la concepcin desde la implantacin hasta la octava semana despus del periodo menstrual. Feto. El producto de concepcin desde la octava semana hasta el nacimiento. Malformaciones congnitas. Cualquier cambio estructural o funcional de origen prenatal. Se divide en: v menores: no tienen ninguna significacin funcional que comprometan la existencia del individuo: un dedo extra. v Mayores: dificultan la supervivencia: ciclopa (ojo nico) d) Defectos cardiacos y en el sistema genitourinario. Cuando alguna de estas malformaciones se presenta durante el periodo del embarazo, la probabilidad de supervivencia del embrin es baja. Como se muestra en la siguiente tabla, la mayora de estos trastornos provocan procesos abortivos.

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Tabla 5.2 Trastornos de viabilidad por teratognesis.

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blancos son extremadamente susceptibles a sus efectos, mientras otros mamferos son resistentes. 5.3.2 Periodos crticos de susceptibilidad. El complejo proceso de la embriognesis involucra procesos de proliferacin celular, diferenciacin, migracin y finalmente organognesis; cada uno de los cuales debe ocurrir en una secuencia de tiempo determinada. Las primeras dos semanas del desarrollo embrionario es un periodo de rpida proliferacin celular. Despus de la fertilizacin, las clulas se dividen aceleradamente formando el blastocito, con muy poca diferenciacin morfolgica. Muy pocos efectos teratognicos especficos son conocidos que ocurran en este tiempo. El efecto que ms se ha presentado es la muerte del embrin debido al dao sustancial que sufren las clulas no diferenciadas. El periodo de mayor susceptibilidad a teratgenos se presenta durante la organognesis. La extensin del tiempo del desarrollo de los rganos vara entre las diferentes especies. En todas las especies, sin embrago, la organognesis esta comprendida entre la diferenciacin de la capa germinal y la formacin del rgano mayor.
5.3 tiempos de embarazo en diversas especies.

Evento Muerte neonatal Nacidos muertos Abortos espontneos 1 mes

Causados por malformacin 15% 12% 35%

5.3 Factores a considerar en el estudio de la teratognesis.

En el estudio de la teratognesis se han establecido seis generalizaciones principales que hay que tomar en cuenta para su estudio, estos son: Factores genticos Periodos crticos de susceptibilidad Mecanismos de iniciacin Consecuencias del desarrollo anormal Acceso hacia el embrin y feto La relacin dosis-respuesta y alteraciones fisiolgicas en la mujer embarazada. 5.3.1. factores genticos. La susceptibilidad a la teratognesis depende del genotipo del organismo, incluyendo especie y razas. La variacin en la respuesta puede ser debida en parte a las diferencias en la distribucin, metabolismo materno o capacidad de un xenobitico para atravesar la barrera placentaria. Esto llevar a un efecto de exposicin diferente del feto a los agentes que lo pueda afectar. Por ejemplo, los ratones y los conejos son susceptibles a la induccin de paladar hendido por cortisona, mientras que las ratas no lo son. La talidomida es otro teratgeno que presenta especificidad de especie; los humanos, ciertos mamferos superiores (macacos, marmosetas) y ciertas cepas de conejos

Especie Humano Conejo Rata Ratn

Implantacin 6-7 7-8 6-8 4-6

Das despus de la concepcin Periodo embrionario Periodo fetal 20-56 56-280 8-16 17-32 9-17 18-22 7-16 17-20

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En los seres humanos el periodo crtico se presenta entre los das 20 al 56 de embarazo. El siguiente esquema presenta grficamente la sensibilidad a efectos teratognicos en el ser humano.

El tipo de respuesta teratognica esta determinada por el estado de desarrollo del feto en el momento de la exposicin. Hay periodos crticos para diferentes malformaciones de rganos y sistemas. 5.3.3 Mecanismos de iniciacin. Las diversas publicaciones en teratognesis experimental, muestran que muchos compuestos con frecuencia provocan malformaciones similares si son administrados durante el mismo periodo crtico. Debido a que los eventos iniciales del desarrollo anormal generalmente ocurren a nivel subcelular o molecular, el dao no es detectado fcilmente hasta que la clula muere, sufre algn tipo de cambio morfolgico o se presenta algn cambio funcional. Esta observacin ha permitido proponer que los agentes teratognicos son capaces de iniciar desarrollos anormales a nivel molecular por los siguientes mecanismos. a) Microlesin gentica (mutaciones puntuales). Se han estimado que aproximadamente del 20 al 30% de los desarrollos anormales son debidos a mutaciones en las clulas germinales de los padres, tales cambios son hereditarios. Asmismo, cambios en las clulas somticas del embrin pueden llegar a alterar la suficiente cantidad de clulas como para provocar defectos estructurales o funcionales en el individuo. b) Macrolesiones (anormalidades cromosmicas). El exceso, deficiencia, y rearreglo de cromosomas son los responsables del 3% de desarrollos anormales en los seres humanos, este porcentaje bajo, probablemente se debe a que un exceso o deficiencia de cromosomas

Esquema 5.1 Sensibilidad a efectos teratognicos en el ser humano

Esquema 5.2 rganos o tejidos daados segn el periodo de exposicin a teratgenos.

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provoca la muerte del embrin; la excepcin se presenta cuando se existe exceso o deficiencia de cromosomas sexuales.
Cambio inicial Patognesis Alteraciones comunes Efecto

separacin de los cromosomas en la anafase. Las clulas tetraploides generadas ocasionan la fetotoxicidad. d) Interferencia con las funciones de los cidos nuclicos. Muchos antibiticos y antineoplsicos son teratognicos porque interfieren con la replicacin, la transcripcin o el translado del RNA. Ejemplos de estas sustancias son la arabinosin citosina, la cual inhibe la DNA

Microlesin gentica Macrolesin gentica Interferencia mittica Alteracin de la integridad o funcionalidad de los cidos nucleicos Falta de precursores o sustratos normales Fuentes energticas alteradas Balance osmolar alterado Cambios en las caractersticas de las membranas. Inhibicin enzimtica. Esquema 5.3 Etapas suscesivas en el desarrollo de una malformacin, comenzando con los cambios iniciales en las clulas o tejidos (el mecanismo) y continuando hasta el defecto final. Tomado y adaptado de Wilson J. G., Fraser F. C. Handbook of Teratology, New York, Plenum Press. 1977. Excesiva muerte celular Fallas en las interacciones celulares. Biosntesis reducidas. Migracin impedida de clulas Desorganizacin mecnica de los tejidos. Presencia de pocas clulas o productos celulares para efectuar morfognesis localizadas o maduraciones funcionales Otros desbalances en el crecimiento y la diferenciacin.

polimerasa; y la 6-mercaptopurina, la cual detiene la incorporacin de adenina y guanina al DNA. e) Deficiencias nutricionales. La falta de vitaminas y minerales inhiben el crecimiento o provocan efectos teratognicos. Los embriones muestran efectos teratognicos antes que la madre presente los sntomas por desnutricin. El cretinismo endmico, caracterizado por
Embrin anormal

retardo mental y fsico, parecidos al sndrome de Down, se rpesenta en reas donde el yodo en el suelo est en baja concentracin. f) Deficiencias o alteraciones en las fuentes energticas. El crecimiento del embrin requiere de altos niveles de energa por lo que aquellos factores que interfieran con esta funcin provocarn efectos teratognicos. Estos factores son aquellos que provocan un inadecuado suplemento de glucosa, aquellos que interfieren con la gluclisis (iodoacetato, 6-aminonicotinamida), aquellos que inhiben el ciclo del cido ctrico o cclo de Krebs (deficiencia en riboflavina, 6-aminonicotinada), aquellos que bloquean el transporte de electrones (hipxia, cianuro, dinitrofenol). g) Cambios en la osmolaridad. Acumulacin anormal de fluidos provocan distorisin en los tejidos que ocasionan teratognesis. Por ejemplo, la hipoxia en embriones de pollo provoca edema, hematomas, los cuales provocan desarrollo anormal de los ojos, cerebro y alas. Asimismo, sustancias como las hormonas adrenales

c)

Interferencia mittica. Ciertos citotxicos, tales como la hidroxiurea o las radiaciones, detienen la sntesis de DNA, por lo tanto inhibien el proceso de mitsis. Otros agentes qumicos, tales como la colchicina y la vincristina, interfieren con la formacin del huso y previenen la

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provocan este sndrome de edema con las consecuencias mencionadas. h) Cambios ultraestructurales en la membrana celular. La permeabilidad alterada de la membrana provoca desbalance osmolares como los descritos previamente. Se ha sugerido que el disolvente como el dimetilsulfxido (DMSO) y un exceso de vitamina A actuan en esta forma. i) Inhibicin enzimtica. Los compuestos qumicos que inhibien la actividad de aquellas enzimas que participan en el metabolismo normal, provocan alteraciones en el desarrollo de los fetos. Aquellos xenobiticos que detienen los procesos de reparacin del DNA, o aquellos que inhiben el proceso de polimerizacin de la tubulina, necesaria para la formacin del huso. Algunos compuestos que actuan por este mecanismo son: el 5-fluorouracilo, inhibe la timidilato sintetasa; la hidroxiurea, inhibe la ribonucleasa difosfato reductasa; y la citosina arabinosa, inhibe la DNA polimerasa. 5.3.4. Consecuencias del desarrollo anormal. Existen cuatro manifestaciones de desarrollo anormal: la muerte, la malformacin, el crecimiento retardado, y el desorden funcional. Previa a la diferenciacin, el embrin no es generalmente daado por muchos agentes; sin embargo, una dosis suficientemente alta provoca frecuentemente la muerte del mismo. Los xenobiticos embriotxicos no son usualmente calificados como teratgenos, pero si son administrados a dosis pequeas o en diferentes periodos de tiempo ellos pueden ser teratognicos. El periodo de la organognesis es el ms sensible a malformaciones especficas siendo las alteraciones estrucutrales a nivel de rganos y tejidos, o las deficiencias

funcionales, los daos ms frecuentes a nivel fetal. Aunque los daos estructurales son generalemtne considerados como los criterios principales para evaluar el riesgo teratognico por ser los ms obvios, hay que sealar tambin que los desordenes funcionales pueden llegar a provocar serias incapacidades o provocar una alta mortalidad entre los fetos al igual que las anormalidades morfolgicas. 5.3.5 Acceso al embrin y al feto. Solo unos cuantos agentes fsicos tales como la radiacin o el ultrasonido pasan directamente a travs del tejido de la madre. Para los compuestos qumicos o sus metabolitos, la ruta de acceso es por medio del cuerpo de la madre a travs del fluido que rodea al embrin y una vez que se ha rebasado la barrera placentaria. Antes del desastre de la talidomida, se pensaba que la placenta protega al feto de las sustancias qumicas administradas a la madre. Ahora se sabe que muchos frmacos u otros compuestos pueden fcilmente pasar de la sangre materna al torrente sanguneo fetal. Generalmente, compuestos con pesos moleculares menores a 600 dalton y poco polares, pasan a travs de la placenta por difusin simple. El tiempo de vida media de un compuesto determina si ste puede viajar desde su sitio demetobolismo, en el hgado de la madre, hacia el tejido del embrin. Metabolitos muy reactivos sern inestables y reaccionarn en el sitio de su formacin y no alcanzarn al feto. Por otro lado, existen tambin compuestos que pueden atravesar la placenta y ser bioactivados, en la sangre o tejidos fetales, para ejerecer sus efectos dainos.

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5.3.7 Alteraciones fisiolgicas en la mujer embarazada. Al estudiar el comportamiento de los diversos compuestos sometidos a un proceso de investigacin, es necesario tener presente que durante el embarazo se presentan algunas alteraciones fisiolgicas en realcin a las mujeres que no se encuentran en ese estado. Dichas alteraciones pueden llegar a modificar los parmetros toxocinticos determinados para un determinado xenobitico. Las alteraciones referidas se manifiestan como: Disminucin del vaciamiento gstrico Incremento del peristaltismo intestinal Incremento en el volumen plasmtico Disminucin del hematocrito Incremento del agua corporal Incremento de la grasa corporal Disminucin de albmina plasmtica Disminucin de la unin a protenas Deficiencia de cido flico Incremento del flujo plasmtico renal. Incremento de filtracin glomerular.

Esquema 5.4 Importancia de la placenta en el paso de agentes teratgenos hacia el feto.

Despus que los xenobiticos atraviesan la placenta, se encuentran disponibles para el metabolismo heptico fetal. Los sistemas enzimticos de biotransformacin en el feto se detectan en las primeras 5 a 6 semanas de gestacin, y sus actividades se incrementan entre la semana 12 a 14, aunque dicha actividad es menor con relacin a la de los adultos. 5.3.6 La relacin dosis-teratognica y daos en la mujer embarazada. Uno de los aspectos importantes a sealar, es que la dosis para que un compuesto provoque efectos teratognicos, es mucho menor a aquella que le pueda producir alguna molestia a la madre para ponerla en alerta, y evitar su exposicin o consumo. Esto se ilustra con la sustancia 5-fluorodesoxiuridina.
5-fluorodesoxiuridina Dosis teratognica: Dosis letal embrionaria DL50 para la madre 50 mg/Kg 200 mg/Kg 1000 mg/Kg

Estos cambios fisiolgicos van a influir en los parmetros toxocinticos de algunos xenobiticos como son incrementos en el t1/2 de los frmacos o cambios en los volmenes de distribucin, como se ilustra a continuacin.

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A pesar de la lista mencionada, la mayora de los efectos teratognicos en

Tabla 5.5 t1/2 de varios frmacos durante el embarazo Semanas de gestacin 10 20 30 40 Ampicilina 36 45 57 68 Cafena 2 8 16 32 furosemida 1 9 20 29 Meperidina (analgsico, sedante) 32 27 21 16 Tomado y adaptado de Matthew J. Ellenhorn, D.G. Barreloux. Medical Toxicology. Edit Elsevier, USA. 188 Frmaco

humanos no han sido del todo elucidados. 5.4.1. Sustancia de abuso y la teratognesis. Con relacin a las sustancias que causan adiccin (drogas), en general las madres que consumen este tipo de sustancias dan productos prematuros y/o de bajo peso al nacer. Uno de los compuestos que esta siendo estudiado para tratar de elucidar los mecanismos de accin con los cuales provocan cambios teratognicos es la cocana, de quien se ha mencionado que provoca daos en el desarrollo del ser humano como se muestra a continuacin:

5.4 Agentes teratgenos para el ser humano.

Cientos de agentes qumicos han sido reportados que inducen malformaciones en pruebas de animales de laboratorio y en el ser humano; estos incluyen antimetabolitos, frmacos, productos qumicos, y contaminantes ambientales. Adems de las radiaciones ionizantes y ciertos factores genticos, mutaciones cromosmicas, y desrdenes hormonales son conocidos como causas de malformaciones estructurales, crecimiento retardado, defectos funcionales y abortos espontneos.
Tabla 5.6 Sustancias con alto potencial teratgenico en seres humanos Xenobitico Talidomida (sedante e hipntico) andrgenos Antagonistas de folato (metrotexato) Dietilestilbestrol (anticonceptivo) metilmercurio Yoduros inorgnicos etanol Fenitoina (anticonvulsivo) Malformacin Focomelia Masculinizacin Efectos mltiples Adenosis vaginal Lesin en SNC Bocio congnito Sndrome de alcoholismo fetal Labio leporino, paladares microcefalia, hipoplasia de dedos. Agentes alquilantes (sulfato de dimetilo) Efectos mltiples Compuestos de tiourea (antitiroideas: Bocio congnito carbimazol) Warfarina (anticoagulante) Defectos en la nariz tetraciclinas Manchas en los dientes Bifenilos policlorados Mltiples (bebes con cola) cido 13-cis-retinoico Hidroencfalo cido valproico (antiepilptico) Defectos en el tubo neural Penicilamina (agente quelante) Piel arrugada Aminoglucsidos (antibitico) Dao al octavo nervio craneal

hendidos,

Esquema 5.5 Efectos adversos de la cocana consumida por la madre sobre el feto. Las flechas punteadas indican eventos que requieren de ms evidencia experimental para su confirmacin. Adaptado de Joseph J. Volpe, M.D. The New England Journal of Medicine. 1992; 237:399-406.

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Tabla 5.7 Ejemplos de interacciones de las diferentes reas. Xenobitico Comentarios rea 1. InsulinaN reduce la ocurrencia de teratognesis inducida por insulina en nicotinamida (N) embriones de pollo cuando se administran simultneamente entre 24 y 30 -cetoglutarato hr de incubacin. Se piensa que la insulina produce este efecto por alterar el metabolismo de carbohidratos. La inyeccin de -cetoglutarato tienen efectos similares a la nicotinamida. Cloropromacinainsulina Vitamina Cortisona rea 2 Plomo-cadmio La cloropromacina un no teratgeno incrementa la teratogenicidad de la insulina.

5.4.2 Interacciones de xenobiticos y la teratognesis. Las interacciones qumicas en la teratognesis pueden ser clasificadas en cinco reas de estudio. rea 1. Nutrientes o productos de procesos metablicos endgenos que al interaccionar con otros compuestos afectan el efecto teratognico de estos ltimos. La investigacin en este campo ha utilizado fundamentalmente embriones de pollo como modelo. rea 2. contaminantes ambientales. En este campo, las investigaciones se dirigen hacia la prediccin de posibles riesgos en humanos a quedar expuestos a sustancias contaminantes y la interaccin de las mismas. Esta es un rea en donde la cantidad de estudios es escasa. rea 3. Interaccin de la cafena y anlogos de cafena en el efecto teratognico de una variedad de agentes causales de este dao. rea 4. Inhibidores metablicos, tales como agentes que inhiben la sntesis de DNA, RNA o protenas. Esta es un rea reciente de investigacin. rea 5. Influencia e interaccin de disolventes y vehculos para afectar los resultados teratognicos en pruebas de laboratorio.
Cafena-aspirina Cafena-fenitona Salicilatomanganeso hierro rea 3 Cafena-rayos X Tolueno-aspirina

A- La administracin de cortisona durante el embarazo provoca que la vitamina A en dosis altas, manifieste efectos teratogncos en ratas. La cortisona por si sola no presenta efectos de inducir malformaciones. El plomo causa efectos teratognicos en ratas relacionados con el desarrollo defectuoso de las colas de estos animales asociados con la vrtebra caudal; el cadmio provoca anormalidades faciales en ratas. La administracin conjunta presenta un sinergismo con a) anormalidades faciales, b) simpodia (malformacin severa de las extremidades inferiores) . El tolueno incrementa los efectos txicos de la aspirina. Se ha sugerido que el tolueno disminuye la cantidad de glicina lo que permite que la toxicidad de la aspirina se incremente. El Mn(II) incrementa marcadamente el efecto teratognico de salicilatos o en ratas. El Fe(II) tambin incrementa el efecto teratognico de los salicilatos aunque en menor extensin que el Manganeso. La cafena incrementa el efecto teratognico de los rayos X en ratas y en ratones. Esta combinacin incrementa el efecto teratognico del analgsico en ratas. La cafena incrementa el efecto teratognico de la fenitona en ratas. Todos incrementan la letalidad y efectos teratognicos de embriones de ratas. El DMSO reduce significativamente el efecto teratognico en embriones de pollo del AZT aunque no tienen efecto en la mortalidad provocada por esta sustancia.

rea 4. Inhibidores de la sntesis de DNA, RNA y protenas rea 5 Dimetilsulfxido (DMSO)-AZT DMSO propilenglicolsulfanilamida

El DMSO y el propilenglicol incrementan el poder teratognico de la sulfonamida.

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3. Wilson J. G., Fraser F. C. Handbook of Teratology. New York, Plenum Press. 1977. Joseph J. Volpe, M.D. The New England Journal of Medicine. 1992; 237:399-406 Matthew J. Ellenhorn, D.G. Barreloux. Medical Toxicology. Elsevier, USA. 188

En el siguiente esquema a manera de ejemplo se ilustra la interaccin entre el tolueno y el cido acetilsaliclico (rea 2)

4. 5.

Esquema 5.6. Mecanismos de interaccin tolueno-acetilsaliclico que incrementa la cantidad de cido saliclico libre.

Durante la exposicin a tolueno, la concentracin plasmtica del cido benzoico se incrementa; este cido se conjuga con glicina para formar el cido hiprico. Esta reaccin disminuye la cantidad de glicina heptica disponible que se pueda conjugar con el cido acetilsaliclico para formar el cido salicilrico (el 75% del cido saliclico se conjuga de esta forma). Por otro lado, el cido benzoico compite con el cido acetilsaliclico para su unin a protenas plasmticas. Ambos mecanismos logran incrementar la concentracin de cido acetilsaliclico libre. Bibliografa
1. 2. Curtis D. Klassen, et al. Casarett and Doulls Manual de Toxicologia. 5a ed. Mc Graw Hill, Interamericana 2001. Goodman & Gilmans The pharmacological basis of therapeutics. 9th. Edition, McGraw-Hill, 1995.

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