Kemajuan Penting dalam Pengobatan Antihipertensi

Abstrak. Meskipun berbagai pengobatan yang efektif untuk hipertensi telah tersedia, terapi baru untuk mengurangi tekanan darah tinggi, meningkatkan kontrol tekanan darah, mengobati hipertensi resisten, dan mengurangi faktor risiko terkait kardiovaskular masih diperlukan. Sebuah angiotensin-receptor blocker (ARB) baru telah disetujui pada tahun 2011, dan senyawa tambahan sedang dalam pengembangan atau sedang diuji dalam uji klinis. Beberapa dari agen-agen ini memiliki mekanisme inovatif aksi (aldosteron sintase inhibitor, natriuretik peptida agonis, soluble epoksida hidrolase inhibitor, dan angiotensin II tipe 2 reseptor agonis) atau aktivitas ganda (kombinasi ARB dan netral endopeptidase inhibitor, ARB dan endotelin reseptor A blocker, dan endotelin-converting enzim dan netral endopeptidase inhibitor). Selain itu, beberapa kombinasi dosis tetap baru dari agen antihipertensi yang ada telah disetujui pada tahun 2010-2011, termasuk dua atau tiga kombinasi aliskiren, dan tiga kombinasi olmesartan. Kelak kombinasi dosis tetap diharapkan untuk memperkenalkan kalsium-kanal blocker selain amlodipine dan diuretik selain hidroklorotiazid. Terakhir, perangkat berbasis pendekatan untuk pengobatan hipertensi resisten, seperti denervasi ginjal dan terapi aktivasi baroreseptor, telah menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam uji klinis. Namun, perbaikan teknis dalam prosedur implantasi dan perangkat yang digunakan untuk terapi aktivasi baroreseptor diperlukan untuk mengatasi masalah keamanan prosedural.

PENDAHULUAN Hipertensi adalah penyakit terkontrol paling umum pada populasi dewasa negara maju dan memberi kontribusi besar terhadap morbiditas dan mortalitas.1 Armamentarium pengobatan antihipertensi terdiri atas diuretik, calcium channel blocker, -blockers, dan inhibitor renin angiotensin aldosterone system (RAAS) yang bertindak pada berbagai level dari kaskade RAAS.2 Sebelumnya, kami telah berspekulasi bahwa sasaran terapi baru mungkin masih ada dalam RAAS.2 Memang, molekul antihipertensi baru yang disetujui pada tahun 2010,2011 hanya

angiotensin II tipe 1 reseptor (AT1R) blocker azilsartan (Tabel 1),3,4 yang meningkatkan pilihan yang sudah luas pada agen kelas ini. Dengan kemajuan dalam pilihan terapi, tujuan untuk pengobatan antihipertensi baru tetap tidak berubah: peningkatan kontrol tekanan darah; pengobatan hipertensi resisten, dan mungkin juga pengurangan faktor risiko kardiovaskular selain tekanan darah, seperti hipertrofi miokard, fibrosis, atau peningkatan kekakuan arteri.2 Pendekatan untuk mencapai tujuan ini mencakup pengembangan molekul baru atau formulasi baru, dimana ada delapan yang saat ini dalam studi klinis (Tabel 1);5 penyelidikan intensif dari kombinasi dosis tetap baru, dimana 10 telah disetujui pada tahun 2001-20096 dan dua pada tahun 2010, satu sedang menunggu uji klinis, dan lainnya dalam uji fase II (Tabel 2), dan terakhir, strategi nonfarmakologis, seperti denervasi ginjal atau aktivasi baroreflex. Dalam tinjauan ini, kita fokus pada perkembangan di ketiga strategi dalam 2 tahun terakhir (2010-2011).

Molekul Baru Hanya satu molekul baru -AT1R blocker azilasartan medoxomil- yang telah disetujui untuk pengobatan hipertensi dalam 2 tahun terakhir. Namun, delapan senyawa baru saat ini menjalani pengujian klinis (Tabel 1). Dua adalah versi modifikasi dari obat antihipertensi yang digunakan saat ini: formulasi lepas kontrol dari 2-adrenergik agonis clonidine dan formulasi lepas-modifikasi dari kalsium-channal blocker lercandipine. Enam lainnya adalah molekul baru: dua aksi-ganda AT1R blocker (dikenal sebagai LCZ 696, yang juga menghambat netral endopeptidase, dan PS 433540, yang juga menghambat reseptor endotelin A), endotelin-converting enzym (ECE) ganda dan netral endopeptidase inhibitor (dikenal sebagai daglutril), sebuah aldosteron sintase inhibitor (dikenal sebagai LCI 699), sebuah natriuretik peptida reseptor A (NPRA) antagonis (dikenal sebagai PL 3994), dan soluble epoksida hidrolase inhibitor (dikenal sebagai AR 9281). Daftar ini dari delapan senyawa baru adalah jauh lebih sedikit daripada di tahun 2009, ketika 28 molekul yang berbeda telah tercatat berada di fase klinis penyelidikan.2 Molekul baru lainnya, angiotensin II tipe 2 reseptor (AT2R) agonis

senyawa 21, telah menunjukkan hasil yang menjanjikan pada model binatang tetapi belum diuji dalam uji klinis.

AT1R blocker Bukti kuat menunjukkan bahwa AT1R blocker paling tidak sama efektifnya dengan -blocker, calcium-channel antagonis, atau angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor dalam mengurangi morbiditas dan mortalitas kardiovaskular.7-9 Persetujuan azilsartan medoxomil pada tahun 2011

meningkatkan jumlah dari agen yang tersedia saat ini di kelas AT1R blocker menjadi delapan.2 Persetujuan azilsartan adalah berdasarkan penelitian secara acak yang melibatkan hampir 6.000 pasien dengan hipertensi, ringan sampai berat10,11 yang menunjukkan bahwa dosis 80 mg zat ini lebih efektif daripada plasebo dan lebih efektif daripada terapi komparator aktif (valsartan 320 mg atau olmesartan medoxomil 40 mg) dalam menurunkan tekanan darah rata-rata selama 24 jam. Efek antihipertensi dipertahankan setelah 26 minggu pemberian.10,11 Namun, persamaan dengan AT1R blocker baru lainnya, tidak cukup data morbiditas dan mortalitas jangka panjang belum tersedia untuk dibandingkan dengan senyawa yang sudah ada, seperti valsartan, losartan, dan telmisartan. Terlepas dari keberhasilan mereka, sejumlah besar AT1R blocker sudah tersedia dan kompetisi yang kuat di bidang ini mungkin untuk mencegah peluncuran senyawa baru di kelas ini. Mungkin karena alasan inilah, beberapa senyawa yang sangat menjanjikan pada model binatang, seperti PF-03838135 dan K-868,12 belum memasuki tahap klinis.

Aldosterone sintase inhibitor Pengakuan atas aldosteron sebagai efektor dari beberapa efek buruk angiotensin II, dan meningkatnya pengetahuan akan peran aldosteronisme pada hipertensi resisten,13,14 telah mempromosikan penggunaan antagonis aldosteron pada pasien dengan hipertensi. Antagonis aldosteron yang saat ini tersedia, spironolactone dan eplerenone, bertindak pada reseptor mineralokortikoid. Efek menurunkan tekanan darah yang sebanding pada pasien hipertensi dengan atau tanpa peningkatan kadar

aldosteron,15-18 dan kedua agen ini tampaknya mengurangi angka mortalitas berhubungan dengan tekanan darah pada pasien dengan gagal jantung.19-22 Meskipun efek antihipertensi agak lebih besar, setiap miligram, untuk spironolakton dibanding eplerenone,16 spironolactone dikaitkan dengan laju peningkatan efek samping progesteron dan testosteron, terutama ginekomastia dan nyeri payudara.23 Penghambatan sintase aldosteron seharusnya mencegah peningkatan reaktif kadar aldosteron yang terjadi sebagai respons terhadap antagonis aldosteron, yang memicu genom yang tidak diinginkan, efek mineralokortikoid reseptor-dependen (seperti natrium/kalium penukar atau natrium/aktivasi penukar hidrogen) dan nongenomic, efek mineralokortikoid reseptor-independen (seperti fosfolipase C dan aktivasi JNK kinase) dari agen-agen ini, yang menyebabkan peradangan, hipertrofi dan fibrosis.2 LCI 699 dapat merupakan pertama di kelas aldosteron sintase inhibitor. Hasil awal pada 14 pasien dengan aldosteronisme primer menunjukkan bahwa pemberian dua kali sehari 0,5 mg atau 1,0 mg LCI 699 menurunkan tekanan darah sistolik selama 24 jam dan konsentrasi plasma aldosteron setelah 4 minggu.24 Dalam sebuah penelitian tahap II pada pasien dengan hipertensi primer, 0,25 mg, 0,5 mg, atau 1 mg sekali sehari, atau 0,5 mg dua kali sehari LCI 699 menurunkan tekanan darah sistolik dan diastolik serta tekanan darah sistolik rata-rata saat duduk.25 Namun, penurunan paling mendalam diamati dengan dosis 1 kali dosis harian, yang merupakan rejimen satunya yang juga mengurangi tekanan darah diastolik saat duduk. Dosis ini mencapai pengurangan tekanan darah sebanding dengan yang diperoleh 50 mg eplerenone dua kali sehari (dosis tertinggi yang disetujui). Terjadinya efek samping dan hiperkalemia adalah rendah dan sebanding pada semua kelompok perlakuan aktif.25 Meskipun waktu paruh singkat LCI 699 (sekitar 4 jam), dan fakta bahwa data lebih rinci pada efeknya terhadap tekanan darah, seperti melalui ke puncak rasio, perlu dipublikasikan, data ini menunjukkan bahwa obat ini mungkin cocok untuk dosis sekali sehari. Sebagai dosis sekali sehari dikaitkan dengan peningkatan kepatuhan terhadap terapi,26 fitur ini mungkin mewakili keuntungan

tambahan lebih eplerenone, yang diberikan dua kali sehari pada dosis tertinggi yang disetujui. Namun, aldosteron sintase inhibitor tidak akan mencegah efek buruk epitel, seperti retensi natrium dan ekskresi kalium menyebabkan hipertensi, atau efek samping nonepithelial, seperti downregulation nitrat oksida sintase dan peningkatan terjadi peradangan, proliferasi dan fibrosis. Efek samping yang dimediasi oleh kortisol, yang dalam keadaan tertentu diubah pada reseptor mineralokortikoid.27 Data dari studi tahap II menunjukkan bahwa LCI 699 tidak mempengaruhi baseline kadar kortisol pagi tapi menekan pelepasan

adrenokortikotropik hormon-stimulated dari kortisol dalam ~20% pasien, mungkin karena penghambatan sebagian 11-hidroksilase, yang mengkatalisis langkah terakhir dari kortisol synthesis.24,25 Dengan demikian, temuan ini menimbulkan pertanyaan apakah efek penekanan ini mungkin mengganggu dengan respon klinis bermanfaat terhadap stres (seperti cedera akut) dan membahayakan keamanan LCI 699, yang dapat menyebabkan penangguhan pengembangan klinis. Keprihatinan ini menunjukkan bahwa inhibitor sintase aldosteron dengan spesifisitas lebih besar dari LCI 699, seperti SPP 2745, dapat berguna sebagai agen antihipertensi. Namun, perkembangan SPP 2745 dihentikan menyusul merger perusahaan, meskipun laporan yang menjanjikan sebelumnya akan spesifisitas dan efek kardioprotektif, renoprotective, dan vasculoprotective. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menunjukkan apakah aldosteron sintase inhibitor dapat memberikan tekanan darah-independen, efek organ-pelindung sebanding dengan antagonis reseptor mineralokortikoid. Selain antagonis aldosteron spesifik, beberapa calcium channel blocker dapat memblokir reseptor mineralokortikoid28-30 atau menghambat sintesis aldosteron.31-33 Data-data awal menunjukkan bahwa agen nonsteroid dengan dua atau tiga tindakan pada saluran kalsium, reseptor mineralokortikoid, dan aldosteron sintase berpotensi dikembangkan.6

Natriuretik peptida reseptor A agonis Faktor endogen atrium natriuretik peptida dan brain natriuretic peptide telah menjadi penanda penting risiko kardiovaskular. Protein ini memiliki efek natriuretik, vasorelaksan, dan antiproliferatif; jalur yang bertanggung jawab atas aksi mereka termasuk stimulasi NPRA dan aktivasi guanylyl siklase, dengan akumulasi selanjutnyatnya dari siklik GMP, yang memiliki efek menguntungkan putatif dalam hipertensi, gagal jantung, nephrosclerosis, dan stroke.34 Hasil akhir NPRA dalam mengurangi pembentukan siklik GMP dan meningkatkan tekanan darah,35 sedangkan administrasi atrium peptida natriuretik memunculkan vasorelaksasi endotelium-dependen.36 Antagonis NPRA PL 3994 saat ini berada dalam fase klinis investigasi pada pasien dengan gagal jantung dan hipertensi.5 Pada percobaan fase I, dosis ketergantungan PL 3994 meningkatkan level siklik GMP, mengurangi tekanan darah, dan menginduksi natriuresis pada hari setelah pengobatan pada sukarelawan sehat.37 hasil serupa (peningkatan siklik GMP dan penurunan tekanan darah) yang ditunjukkan dalam sebuah studi fase IIa pada pasien dengan hipertensi esensial cukup terkendali.38 Dalam studi ini, pasien yang diobati dengan ACE inhibitor mengalami efek pengurangan tekanan darah terbesar, yang menunjukkan sinergisme antara agonism NPRA dan blokade ACE.38

Soluble epoxida hidrolase inhibitor Soluble epoksida hidrolase diidentifikasi sebagai target terapi baru untuk kontrol tekanan darah karena inhibisi (oleh turunan urea) memiliki efek menurunkan tekanan darah pada tikus hipertensi spontan, yang memiliki angiotensin-IIinduced hypertension,39 tetapi tidak dalam tikus Wistar normotensi.40 Penghambatan Inhibisi enzim ini juga memiliki efek antiproliferatif.41 AR 9281 adalah soluble epoksida hidrolase inhibitor pertama yang telah maju ke uji klinis. Agen ini adalah lipofilik, dapat diberikan secara oral, dan menurunkan tekanan darah, memperbaiki fungsi pembuluh darah, dan mengurangi kerusakan ginjal pada tikus dengan hipertensi diinduksi angiotensin-II.42-43 Sebaliknya, AR 9281 tidak menyebabkan efek penurunan tekanan darah pada sukarelawan manusia

yang sehat, meskipun menghambat soluble epoksida hidrolase dan ditoleransi dengan baik dalam 8-hari, studi dosis mulai dari dosis tunggal dan pengobatan dosis multipel.44 Namun demikian, peningkatan aktivitas soluble epoksida hidrolase diamati pada pasien dengan hipertensi dan diabetes mellitus,44 menguraikan kemungkinan peran AR 9281 dalam indikasi ini.

Poin-poin penting Pada 2010-2011, satu antihipertensi baru -azilsartan- serta beberapa kombinasi dosis tetap baru dari agen antihipertensi yang ada, termasuk kombinasi dua dan tiga aliskiren dan kombinasi tiga olmesartan telah disetujui. Senyawa antihipertensi baru dalam pengembangan klinis termasuk aldosteron sintase inhibitor, natriuretik peptida agonis, dan soluble epoksida hidrolase inhibitor. Angiotensin II tipe 2 reseptor agonis -senyawa 21- dalam pengembangan praklinis Antihipertensi baru dengan aktivitas ganda, termasuk angiotensin reseptor blocker dan netral endopeptidase inhibitor, angiotensin-receptor blocker dan endotelin reseptor A blocker, dan endotelin-converting enzyme dan netral endopeptidase inhibitor, masih dalam pengembangan klinis. Kelak kombinasi dosis tetap dari antihipertensi diharapkan untuk menyertakan kanal kalsium selain amlodipine, dan diuretik selain hydrochlorothiazide (yang termasuk dalam kombinasi saat ini) Pendekatan nonfarmakologis untuk pengobatan hipertensi resisten -ginjal denervasi dan baroreseptor aktivasi- telah menunjukkan hasil menjanjikan dalam uji klinis

Agonis Reseptor Angiotensin II tipe 2 Dalam penelitian ini, agonis AT2R dapat menjadi terapi hipertensi. Efek agent ini berlawanan dengan AT1R, yakni: vasodilatasi, anti proliferasi, dn anti inflamasi. Senyawa 21 digunakan sebagai penelitiaan AT2R. Senyawa ini

meningkatkanfungsi miocard setelah infrk miocard pada tikus wistar normotensiv, dan menekan inflamasi dan aktivitas NF-KB. Meskipun AT2R berefek cardioprotektif, tetapi efek AT2R terhadap terapi hipertensi masih dipertaanyakan. Pada penelitian dengan tikus yang stroke, 6 minggu setelah terapi dengan senyawa 21 saja atau kombinasi dengan AT1R blocker menghasilkan kelenturan dinding vaskuler dan menurunkan konsentrasi kolagen pada dinding aorta dan miokardium. Terapi kombinasi tersebut juga meningkatkan relaksasi endothelin pada resisten arteri mesenteric. Pada tikus hipertensi yang disebabkan oleh inhibitor NO, senyawa 21 saja atau pada kombinasi dengan olmesartan (AT1R) menurunkan kecepatan nadi. Lebih jauh lagi, hanya terapi kombinasi yang menurunkan akumulasi kolagen pada aorta yang menghasilkan penurunan kekakuan aorta yang signifikan. Pada dua penelitian tersebut Nampak AT2R berefek pada penurunan tekanan darah, jika dikombinasi dengan terapi

antihipertensi lain dapat menyebabkan vasculoprotektif termasuk menurunkan tekanan darah. Table 2 | Combinations* newly approved or in clinical trials for the treatment of hypertension Combination Mechanism of action Status Olmesartan, amlodipine, and hydrochlorothiazide Aliskiren, amlodipine, and hydrochlorothiazide Aliskiren and amlodipine AT1R antagonist, calcium-channel blocker, and diuretic Renin inhibitor, calciumchannel blocker, and diuretic Renin inhibitor and calcium-channel blocker AT1R antagonist and diuretic AT1R antagonist and calcium-channel blocker FDA and German approval in 2010

FDA approved in 2010, EMA approved in 2011 FDA approved in 2010, EMA approved in 2011 Preregistration Phase II

Azilsartan medoxomil and chlortalidone Candesartan cilexetil and nifedipine

*Only combinations approved by the FDA in 201020113,4 or listed as clinically investigated by the Pharmaceutical Research and Manufacturers of America 5 on 1 December 2011 are included. Approval via the European decentralized procedure. Abbreviation: AT 1R, angiotensin II type 1 receptor; EMA, European Medicines Agency.

Dual Inhibitor AT1R block dan Inhibisi vasopeptidase netral endopeptidase adalah metallopeptidase yang memetabolisme berbagai jenis vasodilator dan vasokonstriktor, sehingga menimbulkan bermacam-macam efek terhadap tekanan darah. Akan tetapi, jika enzim ini dihambat bersama dengan block vasokonstriktor, maka akan menurunkan degradasi vasodilator lebih banyak daripada vasokonstriktor, sehingga menimbulkan efek vasodilatasi. Octave dan Overture trials pada penelitian dual inhibitor ACE-neutral endopeptidase inhibitor omaptrilat yang meneliti efek pada terapi hipertensi dan gagal jantung, menunjukkan peningkatan insidensi angioedema dengan dual inhibitor tersebut disbanding dengan ACE-inhibitor saja (enalapril). Pada penelitian lain, kombinasi AT1R blocker dan netral endopeptidase inhibitor LCZ696 meningkatkan penurunan tekanan darah dibanding AT1R blocker (valsartan) pada fase kedua pada hipertensi ringan hingga sedang. setelah 8 minggu terapi, dua LCZ 696 dosis

tinggi (200 mg & 400 mg) menurunkan tekanan darah lebih banyak dalam hal tekanan darah sistol dan diastol daripada dengan valsartan (160 mg & 320 mg). Dosis LCZ 696 400 mg juga lebih baik mengontrol penurunan tekanan darah dan tekanan nadi dibanding dengan valsartan. berbeda dengan kombinasi ACEI dan netral endopeptidase inhibitor, pada penelitian ini tidak dilaporkan adanya angioedema. sekarang, LCZ 696 dikombinasi dengan AT1R blocker digunakan untuk terapi hipertensi dalam tahap uji klinik. perkembangan AT1R dan NP 489 sepertinya dihentikan (tidak ada data terbaru dalam 2 tahun ini).

AT1R dan endothelin reseptor blocker Endothelin adalah satu dari kebanyakan vasokonstriktor potent dan juga berperan penting dalam fibrogenesis, inflamasi, stress oksidatif, atherosklerosis,

homeostasis air dan garam dan hipertensi pulmonal. beberapa reseptor endothelin antagonis diketahui sebagai terapi hipertensi selektif antagonis endothelin, darusentan, menurunkan tekanan darah pada pasien hipertensi resisten pada DAR311 (DORADO) trial, dan menurunkan lebih besar setelah 24 jam, tekanan darah sistolik dan diastolic daripada placebo maupun antihypertensive simpatolitic agent, guanfacine. Akan tetapi, efek samping resistensi air dan garam dan oedem perifer, membatasi toleransi endothelin A reseptor blocker sehingga hal itu juga perlu dijadikan pertimbangan. paling tidak penemuan ini, menambah pertanyaan apakah dual-AT1R dan endothelin A reseptor antagonis (seperti PS 433540, yang sekarang dalam tahap underclinical trial) lebih efektif dan lebih ditoleransi dari pada endothelin A reseptor blocker- pada fase IIb, pasien dengan hipertensi stage I-II, PS 433540 (dosis 200 mg, 400 mg, dan 800 mg) menurunkan tekanan darah sistol dan diastole lebih efektif dari pada placebo, dengan dosis tertinggi menurunkan tekanan darah paling banyak dari pada AT1R blocker (irbesartan). Sebagai tambahan, perbandingan dengan irbesartan, semua dosis PS433540 mengontrol tekanan darah (<140/90 mmHg) setelah terapi 12 minggu. meskipun data mendukung, tetapi belum ada jurnal publikasi dan perkembangan clinical trial sehingga tertunda menunggu sponsor komersial.

Vasopeptidase dan ECEI Endothelin dihasilkan oleh metallopeptidase, ECE. ECE dan inhibitor netral endopeptidase daglutril (SLV 306, prodrug untuk senyawa aktif KC 12615) menurunkan proteinuria dan glomerulosklerosis pada tikus dengan streptozotocin yang diinduksi diabetes sebanding dengan captopril (ACEI). Meskipun daglutril mengurangi tekanan atrium kanan dan paru pada pasien dengan gagal jantung kongestif, penelitian ini diadakan pada tahun 2004 dan belum ditemukan data terbaru hingga kini. Akan tetapi, kombinasi ECE dan netral endopeptidase inhibitor, seperti SLV 338, masih dalam tahap uji pra klinis. Pada resiko tinggi stroke, tikus yang hipertensi, terapi SLV 338 ditoleransi dengan baik dan berhubungan dengan survival rate lebih baik secara signifikan menurunkan kejadian stroke. Namun, pengobatan tersebut tidak signifikan menurunkan tekanan darah.

Terapi Kombinasi Saat ini obat tunggal hanya cukup memadai untuk mencapai tekanan darah kontrol sekitar sepertiga dari penderita hipertensi, sepertiga lainnya akan membutuhkan dua obat, dan sisanya membutuhkan setidaknya tiga obat. Persyaratan ini tercermin dalam pedoman Eropa saat ini, yang merekomendasikan penggunaan kombinasi sedikitnya dua obat antihipertensi pada pasien dengan hipertensi ringan sampai berat (grade 2). Penelitian terapi antihipertensi pada pasien dengan gagal jantung telah menunjukkan bahwa angka kematian dapat dikurangi secara progresif dengan dimasukkannya agen antihipertensi tambahan dalam pilihan pengobatan, mortalitas semakin berkurang dalam percobaan berikut: SOLVD (diuretik dan ACE inhibitor), CIBIS II dan rales (diuretik, ACE inhibitor, dan baik -blocker atau spironolakton), dan CHARM (diuretik, ACE inhibitor, blocker, dan ARB).

Terapi kombinasi lebih menguntungkan dalam menurunkan tekanan darah karena setiap obat biasanya menghambat aktivitas kontra-regulasi obat yang ditimbulkan obat lain dan juga mungkin mengurangi efek sampingnya. Sebagai contoh, kombinasi kalsium kanal bloker (amlodipine) dengan antagonis AT1R (valsartan) lebih efektif dalam mengurangi tekanan darah daripada dipakai sendiri-sendiri, dan AT1R blokade yang menurunkan terjainya dilatasi vena kapiler akibat edema perifer yang disebabkan oleh CCB dibandingkan dengan pasien yang menerima amlodipine saja. Demikian pula, meta-analisis dari percobaan acak terkontrol menunjukkan bahwa penambahan hidroklorotiazid diuretik pada antagonis AT1R meningkatkan penurunan tekanan darah pada pasien hipertensi, apalagi, AT1Rblokade juga mungkin mengimbangi kehilangan kalium yang disebabkan oleh pemberian diuretik. Keuntungan terapi kombinasi semakin meningkat karena kekeunggulan obat masing-masing dalam menurunkan tekanan darah. Selain itu, pasien lebih memilih untuk meminum obat sesedikit mungkin, dan kepatuhan terhadap dosis kombinasi dari dua obat sebagai satu pil lebih baik daripada kepatuhan terhadap kombinasi bebas dari 2 obat. Sejak tahun 2000, 13 obat kombinasi baru, termasuk kombinasi tiga obat, telah disetujui untuk pengobatan hipertensi. Tiga dari obat-obat tersebut, satu terapi ganda dan dua terapi triple, telah disetujui pada 2010-2011 (Tabel 2). Aliskiren, penghambat renin, disetujui sebagai monoterapi pada 2007. Terapi tiga obat kombinasi yang melibatkan obat ini sekarang tersedia: aliskiren ditambah hydrochlorothiazide (disetujui pada 2008), aliskiren ditambah amlodipine, dan aliskiren ditambah amlodipine ditambah hydrochlorothiazide (keduanya disetujui pada 2010). Kombinasi aliskiren ditambah amlodipine menurunkan tekanan darah lebih besar daripada salah satu komponen saja pada kasus hipertensi yang ringan sampai berat setelah 8 minggu pengobatan. Persetujuan aliskiren (300 mg) dalam terapi kombinasi dosis tetap tiga obat dengan amlodipine (10 mg) dan hydrochlorothiazide (25 mg) adalah berdasarkan hasil percobaan double-blind, active-treatment-control trial pada pasien dengan hipertensi moderat sampai berat. Data ini menunjukkan bahwa kombinasi tiga

obat tersebut dicapai rata-rata pengurangan tekanan darah lebih besar dari tiga obat dua kombinasi: aliskiren ditambah hydrochlorothiazide (9.9/6.3 mmHg), amlodipine hidroklorotiazid plus (7.2/3.6 mmHg), dan aliskiren ditambah amlodipine (6.6/2.6 mmHg). Meskipun tidak satupun dari kombinasi tersebut memuat antagonis AT1R atau ACE inhibitor, seperti kombinasi yang diselidiki dalam sidang ALTITUDE, yang dirancang untuk menentukan apakah

penambahan aliskiren (300 mg sekali sehari) untuk pengobatan konvensional (termasuk AT1R antagonis atau ACE inhibitor) pasien dengan diabetes tipe 2, mengurangi morbiditas kardiovaskular, ginjal dan kematian dibandingkan dengan placebo. Namun, percobaan ini dihentikan sebelum waktunya karena peningkatan efek samping dan tidak ada manfaat nyata antara pasien secara acak untuk aliskiren. Data ini menunjukkan bahwa kombinasi aliskiren dengan antagonis AT1R atau inhibitor ACE mungkin berbahaya dan sebaiknya tidak digunakan. Hasil efektivitas alisikrein dalam terapi kombinasi dual atau tripel untuk hipertensi sejalan dengan data penelitian sebelumnya tentang blocker RAAS lainnya dalam terapi kombinasi. Sebagai contoh, sebuah studi yang mengevaluasi efektivitas kombinasi valsartan, amlodipine, dan

JURNAL

KEMAJUAN PENTING DALAM PENGOBATAN ANTIPERTENSI

Oleh :

Oleh: Bahtiar Mahdi C.K. Indriantoro Haditomo G0006056 G0006095

Novianto Adi Nugroho

G0006129

Pembimbing: Dr. Aminan, Sp. JP

KEPANITERAAN KLINIK BAGIAN ILMU PENYAKIT JANTUNG FAKULTAS KEDOKTERAN UNS / RSUD SRAGEN SRAGEN 2012