IKATAN OBAT DAN RESEPTOR 0leh : La Ode Sumarlin, M.Si Target 1. 2. 3. 4. 5.

perkuliahan Mampu membedakan antara kekuatan ikatan kimia pada obat Fungsi dari kekuatan masing-masing ikatan kimia terhadap aktivitas obat Hubungan antara kekuatan ikatan kimia dengan perbedaan fungsi obat Pengaruh pH dalam ikatan ionik dalam obat Contoh obat yang umum dikenal dengan ikatan kimia yang menyertai aktivitasnya

Ikatan Kovalen Ikatan kovalen merupakan ikatan terkuat diantara semua tipe ikatan yang mungkin terbentuk pada interaksi obat-reseptor. Sejumlah obat berinteraksi dengan reseptor melalui ikatan kovalen Pemilikan pasangan elektron oleh atom-atom secara bersama-sama dalam sebuah ikatan kovalen menghasilkan kekuatan ikatan yang besar, berkisar antara 40 100 kkal/mol. Putusnya ikatan ini secara spontan jarang terjadi pada pH dan suhu tubuh, dan pemutusan yang wajar umumnya timbul hanya karena pengaruh enzim dan katalisis asam basa yang spesifik. Akibatnya obat-obat ini terlihat efek farmakologi yang panjang, sehingga kadang-kadang disangka bekerja secara tak terpulihkan. Meskipun demikian, pengaruh obat akhirnya akan hilang melalui pemutusan hubungan obat-reseptor secara katalis atau melalui pengembalian (Turn Over) metabolik dari molekul reseptor. Tabel macam dan kekuatan Ikatan Obat-Reseptor Macam ikatan Kekuatan Ikatan (kkal/mol) Kovalen 40 110 Contoh

H H C H

H N O
Reseptor

Ionik

5 10

R4 N
Hidrogen 17

O C

Reseptor

HO

O R

C H N H H

Reseptor

Dipol-dipol

17

C R

Reseptor

Hidrofob

Reseptor

Van der Waals

0,5 - 1

Reseptor

Dalam beberapa kasus, pengaruh efek farmakologi yang panjang mungkin diperlukan, misalnya untuk mengobati penyakit kronis atau infeksi parasit. Untungnya kebanyakan pengaruh obat terpulihkan, sehingga tidak terjadi penumpukan dosis obat dan efek yang panjang yang sebetulnya tidak diperlukan. Mekanisme kimia yang menunjukkan terjadinya ikatan kovalen, contohnya reaksi alkilasi, asilasi dan fosforilasi. Banyak zat yang mengalami reaksi alkilasi dengan reseptor biologi, reaksi ini tidak selektif dan bereaksi dengan banyak molekul protein dan asam nukleat, termasuk air. Sebagai contoh, senyawa antara ion ammonium yang reaktif dari anti kanker nitrogen mustard ( misalnya klorambusil) dengan mudah membentuk ikatan kovalen anion dengan sulfahidril, karboksilat dan fosfat serta dengan atom N, S, dan O yang tidak bermuatan Beberapa bentuk ikatan kovalen dengan reseptor
Alkilasi CH2 CH2 Cl R N CH2 CH2 Cl CH2 R N CH2 Cl X
Reseptor PROTEIN, ASAM NUKLEAT

R
X = S, COO, R2PO4, N, O

Reseptor

CH 2 CH2 Cl

File / Kimia obat & Kosmetika / La Ode Sumarlin

Asilasi C O C C N
Reseptor

C O C HN
Reseptor

C N

H2N

protein, transpeptidase

Fosforilasi NH X P R X O (S) NH X
serin enzim serin enzim

O P O (S)

HO

CH2

CH2 CH CO

CO

Ikatan Ionik Obat-obat tertentu, seperti stimulan susunan syaraf pusat dan depresa akan berbahaya bila aksinya diperpanjang. Untuk obat-obat ini dibutuhkan ikatan yang tidak terlalu kuat, tetapi cukup stabil sehingga tidak mudah dilepaskan dari tempat aksi. Beberapa obat dari pH fisiologis akan mudah terionisasi, begitu juga dengan reseptor yang terutama terdiri dari protein, sedangkan protein ini terdiri dari asam-asam amino yang juga mempunyai gugus-gugus yang mudah terionisasi. Tabel di bawah ini menunujukkan kemungkinan interaksi molekul obat dan gugus bermuatan pada reseptor Gugus Obat bersifat asam (-XH---- X- + H+) Benzil penisilin (antibiotik) Asam asetisalisilat (analgesik) Sulfadiazin (antibakteri) Fenobarbital Obat bersifat basa ( N2 + H+ ---- NH+) Atropin (senyawa penghambat kolinergik) Ephedrin (simpatomimetik) Kokain (anestetika local) Klorsiklisizin (antihistamin) Kimna (antimalaria) Morfin (analgesik) Obat ammonium kurterner (100% terionisasi) Tubokurarin klorida (kurariform) Beranikol klorida (kolinergik) Heksametonium klorida (senyawa penghambat ganglion) Atropinmetilbromida (senyawa penghambat kolinergik) Benzalkoniumklorida (bakteriostatik) pKa 2,76 3,49 6,48 7,41 9,65 9,36 8,41 8,15 8,00 7,87 % terionisasi Bentuk anion 100 99,99 89,27 49,43 Bentuk kation 99,44 98,92 91,10 84,90 79,92 74,69

H3C

CH3 H3C O H O H N

OH O

O
O H

H O

O H

H O

H O

H N H

ikatan hidrogen intramolekul pada dimer asam benzoat

tetrasiklin ikatan hidrogen intramolekul pada molekul antibiotika

Gugus karbonil, fosforil dan amino dari protein dan asam nukleat, sangat terionisasi pada pH tubuh 7,4 dengan gugus asam yang ada sebagai anion (misalnya COO-, -PO43-) dan gugus basa sebagai kation (misalnya R3NH+). Sebagian besar obat yang sekarang digunakan bersifat asam dan basa lemah dan oleh karena itu bereaksi dengan air menghasilkan jenis senyawa terionisasi. Tingkat ionisasi ditentukan oleh pKa obat dan pH lingkungan. PKa berbagai gugus fungsi dapat berbeda sehingga tidak dapat disimpulkan bahwa semua obat yang bersifat asam dan basa lemah terionisasi kuat pada pH 7,4. Sebagai contoh pilokarpin (pKa=6,80) hanya terionisasi 20,08% pada pH 7,4. Senyawa ammonium kuarterner merupakan kation permanen tidak terdisosiasi, yang terionisasi sempurna pada pH berapapun. Anggota gugus ini mungkin merupakan contoh yang baik dari obat yang memerlukan pusat bermuatan untuk menunjukkan aktivitas farmakologi maksimal. Interaksi kepala kuaterner asetilkolin dengan gugus anion pada sisi aktif asetilkolinesterase dianggap penting File / Kimia obat & Kosmetika / La Ode Sumarlin

sebagai contoh mekanisme hidrolisa enzim ini. Begitu juga interaksi ionik obat reseptor merupakan hal yang penting untuk aktivitas biologi obat parasimpatik lain seperti kurate, penghambat kolinesterase dan penghambat kolinergik dan ganglionik. Ikatan Hidrogen Ikatan hidrogen yang terjadi pada interaksi obat reseptor berguna untuk memelihara keutuhan sistim biologis dalam menentukan sifat fisikokimia molekul obat. Ikatan Hidrogen (jembatan hidrogen) terbentuk apabila suatu atom hidrogen terikat pada dua atom atau lebih. Dalam hal ini, salah satu ikatan dari dua ikatan atau lebih yang dibentuk oleh hidrogen lebih kuat daripada yang lainnya. Air dapat dihubungkan langsung dengan jembatan ganda, yang dibentuk oleh hidrogen diantara pasangan atom berurut dalam struktur ini. Ikatan ini dapat muncul diantara molekul (intermolekul), dalam sebuah molekul (intramolekul), atau sebagai kombinasi keduanya. Dipol-dipol Sampai sejauh ini ilustrasi tentang ikatan nonkovalen telah dikaitkan dengan interaksi gugus ionik dan dipolar. Sebagian besar senyawa obat terdiri dari gugus nonpolar sebagian dan gugus nonpolar, dan keduanya penting dalam memperkuat interaksi obat-reseptor dan dalam menjamin hubungan yang tepat dengan kelarutan air lemak seperti yang digambarkan dalam koefisien partisi obat. Interaksi pengikatan yang meliputi gugus nonpolar termasuk dalam golongan interaksi van der waals yang sangat tinggi spesifik jaraknya. Yang menarik disini adalah gaya dispersi London (dipol terinduksi-dipol terinduksi) dan yang kurang menarik adalah gaya Debye (dipol-dipol terinduksi) Gaya yang menghasilkan ikatan antara dua gugus nonpolar (yakni gaya London) terbentuk dari dipol terinduksi, yang sebaliknya timbul dari polarisasi atau deformasi awan elektron. Walaupun gugus non polar tidak memiliki dipol yang terukur . Atom yang terlibat benar-benar mempunyai dipol yang berfluktuasi dengan cepat yang berasal dari gerakan elektron sekitar inti dan dari gerakan vibrasi atom dalam molekul. Apabila dipol berfluktuasi dari dua gugus yang saling mendekat (4 sampai 6 A). Terjadi polarisasi timbal-balik dari awan electron, dan terbentuklah dipol pelengkap. Karena dipol-dipol berada sejajar (setingkat) oleh kebutuhan, interaksi merupakan salah satu atraksi. Energi interaksi dispersi London, yang baru saja diuraikan relatif lemah. Karena itu untuk ikatan sepasang gugus metilen (.CH2----CH2), sumbangan yang diharapkan hanya kira-kira 0,7 kkal/mol. Tetapi besarnya sumbangan seperti ini menjadi berarti apabila dijumlahkan dengan jenis ikatan non kovalen lain dalam molekul. Lebih lanjut, jika sisa gugus non polar berukuran cukup dan berkonfigurasi ruang yang sesuai, gaya London kemungkinan besar menstabilkan kompleks obatreseptor. Ikatan Hidrofobik Kebanyakan molekul obat mempunyai bagian nonpolar, berupa gugus alkil atau aril. Gugus ini membentuk suatu interfase dengan cairan tubuh berair (polar) sehingga terbentuk sistim energi tinggi. Bagian sisi reseptor yang nonpolar juga membentuk suatu interfase dengan cairan tubuh yang polar. Tingkat energi sistim obat-reseptor sebanding dengan daerah nonpolar yang terkena cairan tubuh. Bila obat-reseptor bergabung, sistim yang terbentuk dapat kehilangan energi karena daerah nonpolar yang terkena cairan tubuh berkurang. Obat terikat pada reseptor oleh energi ini. Belleau menelaah pengikatan suatu deret homolog senyawa pada reseptor dan menemukan adanya peningkatan yang tetap dalam energi yang dilepaskan oleh suatu senyawa untuk setiap gugus CH2 tambahan pada molekul. Ikatan hidrofob ini dapat menjadi penyebab sebagian besar penarikan banyak obat ke reseptor. Ikatan ini merupakan jenis ikatan yang terpulihkan yang memungkinkan pelepasan obat. Ikatan Van der Waals Molekul-molekul yang saling mendekat menujukkan adanya tarikan khas satu sama lain. Ikatan ini cukup penting pada pengikatan obat reseptor, tetapi terjadinya ikatan ini tidak sesering ikatan hidrofob. Ikatan ini hanya mungkin bila reseptor dan bagian dari obat membentuk pasangan yang cocok. Contoh dari ikatan ini terlihat pada asetilkolin yang terikat pada enzim asetilkolinesterase. Ikatan-ikatan yang terjadi antar senyawa ini dengan reseptor adalah ikatan hidrogen antara oksigen dengan gugus hidroksil pada reseptor, ikatan elektrostatik antara gugus ammonium kuarterner dengan gugus karboksil terion yang ada pada reseptor dan ikatan hidrofobik antara gugus etilen (-CH2-CH2-) dan reseptor. Ikatan Van Deer Waals nampaknya berperan pada ikatan antara metil pada gugus asil dengan reseptor. Konsep ini disimpulkan dari hubungan struktur aktivitas yang menunjukkan bahwa bila ukuran gugus-gugus ini meningkat, maka kekuatan senyawa menurun. Perlu diperhatikan bahwa, kecuali ikatan kovalen, kekuatan ikatan-ikatan lain yang terlihat dalam antaraksi obat-reseptor adalah lemah dan bahwa kemampuan untuk membentuk kompleks obat-reseptor ditentukan oleh sejumlah kekuatan ikatan-ikatan tersebut. Misalnya kekuatan yang menahan asetilkolin pada reseptornya merupakan jumlah ikatan elektrostatik, pengikatan melalui dua gugus N-CH3 dan satu gugus asilmetil oleh kekuatan ikatan hidrofobik antara jembatan etilen dan reseptor. Peniadaan satu tempat pengikatan yang manapun, misalnya gugus ester (-O), akan mengurangi kekuatan ikatan sebesar kekuatan ikatan hidrogen. Molekul seperti ini akan mempunyai ikatan sebesar kekuatan ikatan hidrogen. Molekul seperti ini akan tetap terikat pada reseptor, tetapi perlu dosis yang lebih besar (konsentrasi yang lebih tinggi pada reseptor) untuk mendukung pembentukan kompleks obat-reseptor Jadi afinitas atau kemampuan obat untuk terikat pada reseptor menentukan potensinya.

File / Kimia obat & Kosmetika / La Ode Sumarlin

File / Kimia obat & Kosmetika / La Ode Sumarlin