Inmunologa Primera Clase

Comienza en forma emprica: V y hace! Inicio a travs de la microbiologa (bacteriologa) VIRUELA (erradicada) A partir de la escarificacin de la piel de los nios con las costras de las lesiones de las vacas. VACUNACIN (Desarrollado por Genner).

Pasteur (1933) Vacunacin Antirrbica. Trataba de cultivarla pero no poda, dedujo que era un agente etiolgico. Admitamos que lo hemos visto. Ehrlich Introdujo el concepto de bala mgica (anticuerpos especficos que ataquen un agresor). Desarroll el primer agente teraputico (quimioterapia) contra la Sfilis (606) Junto con Von Behring (Difteria), sin saberlo, se aproximaron a los conceptos actuales de la INMUNIDAD HUMORAL. Metchnixoff Ruso apasionado de la fermentacin lctica. Descubri el Lactobacillus. Acuna el trmino de FAGOCITOSIS. Sin saberlo habl de INMUNIDAD CELULAR. Milstein (1984) Desarroll los anticuerpos monoclonales (balas mgicas). Alexander Fleming (1943) Descubrimiento de la Penicilina. (Primero se utilizaban las Vacunas antipigenas y luego las Sulfamidas). Tratamiento para la primera enfermedad infecciosa.

La inmunidad sirve para combatir las enfermedades por microbios. Pero no es as. Posee campos muy amplios: - Antineoplasia - Grupos sanguneos - Transplante. Una lombriz rechazaba el injerto de otra lombriz.
Determinadas estructuras (proteasoma) son consideradas por los inmunlogos como propias de la inmunologa. Sin embargo forman parte de organismos muy antiguos en la evolucin (Paramecio) que los utilizan en funciones bsicas (degradacin proteica).

Nils Jerne (1974) Observa que las mujeres multparas o politransfundidas desarrollan anticuerpos contra estructuras normales (que funcionan como agente extrao). Experiment la vacunacin contra un agente particular y observo la elevacin de los ttulos de anticuerpos contra el mismo y otros no relacionados ( a reaccin cruzada, que hace referencia al reconocimiento del antgeno y otros similares por un mismo anticuerpo).

El sistema inmune no slo esta destinado a la defensa microbiolgica, sino que funciona como un sistema homeosttico (Teora del retculo -Nils Jerne-) similar al sistema nervioso y endcrino. Actualmente se considera a stos tres sistemas muy relacionados entre s a los cuales denominamos psiconeuroinmunoendocrinologa.
En el momento en que logramos madurez inmunolgica tenemos la informacin para todo antgeno existente. Previo al DNA modelo llave cerradura Posterior al DNA modelo predeterminado para el combate de TODOS los antgenos probables. Definiciones: - EPITOPE: determinante antignico. - PARATOPE: sitio activo de la Ig y de receptores de clulas T que reconoce al epitope. - IDEOTOPE: Subfraccin hipervariable de la regin variable del paratope. - IDEOTIPO: Conjunto de ideotopes.

P3 P1 I3 I1 P2 I2 P5 I5

P4 I4

Poblacin supresora. Sistema autorregulado.

- Es que existan pequeas trazas de autoanticuerpos. - Se destroza el termino de antgeno como elemento extrao. - Si aceptamos que la respuesta inmune es especfica, entonces el P1 no puede reaccionar con el I3, porque el I3 = E. - E, ingresa en una concentracin tal, que genera para compensar una expansin clonal que se ve limitada en cierto punto por una poblacin supresora que autolimita la amplificacin de la respuesta reticular.

La inmunologa tiende a preservar la identidad molecular de lo propio.

Ningn tejido se permite realizar mutaciones genticas ms que el sistema inmune, que no slo hace hipermutaciones somticas sino que impide que las otras clulas desarrollen mutacin.

- Vacunas anti-ideotpicas: purificacin de un antgeno interno y luego se lo inyecta.

Th1 cd4 T CPA cd8 Ag Th2

B Th1 Th2 Colabora con macrfagos (bacterias intracelulares) y con clulas citotxicas (virus). Inmunidad celular. Combaten parsitos intracelulares. Forman granulomas (intervienen en enfermedades como Tuberculosis, Lepra, sfilis). IL Caracterstica: IL-12 Medicin va intradermoreaccin. Esta respuesta Th1 mantiene controlada la infeccin de por vida. Helper de la Rta. Humoral IL Caracterstica: IL 4 con ausencia de la IL-12 Combaten Helmintos. Acta frente a toxinas, bacterias extracelulares e inhibicin de la diseminacin viral.

Se puede realizar un estudio que analiza la eficiencia de la respuesta TH1 frente a determinadas enfermedades que se resuelven mediante la formacin de granulomas. Esta reaccin orgnica se puede cuantificar, determinando el tamao de la ppula generada. La misma se realiza de la siguiente manera:

Inoculacin a nivel de la dermis papilar (intradermis) del antgeno (por ejemplo el Bacilo de Koch). Medicin de la ppula que limita la infeccin. + 10 mm. Rta. Eficiente. Segunda exposicin al antgeno. > 10 mm Sobre exposicin al antgeno. Con el arribo de una enfermedad inmunomoduladora (leucemia, linfoma, HIV, etc.), se manifiesta la enfermedad modificando el patrn de respuesta inmune puesta en marcha por el organismo, con elevacin del ttulo de anticuerpos sumado a una disminucin de la respuesta TH1. Qu regula el viraje de la respuesta Th1 Th2? Todava se encuentra en investigacin, pero se han propuesto 3 teoras: 1) La misma inmunidad innata que condiciona el proceso posterior. 2) Subpoblaciones dendrticas 3) Ciertos patrones de secrecin de IL propios del individuo (base gentica).

Lo que determina que un fenmeno es inmunolgico es la ESPECIFICIDAD.

La respuesta inespecfica sera lo que usualmente denominamos respuesta inmune: inflamacin, inmunidad innata. Se le dice respuesta inmune porque nos defiende, pero no por eso es especfica. 1) Respuesta inflamatoria inespecfico. 2) Respuesta innata 3) Respuesta especfica Respuesta inmunolgica.

Antigenos
Antgeno: toda sustancia capaz de generar una respuesta inmune. Posee varias propiedades de las cuales 2 son fundamentales: Antigenicidad Peso molecular: > 10.000 Complejidad de la molcula (secuencias no repetitivas, estructura tridimensional). Dosis de administracin: pg., mg. Vas de administracin. Antignicas: 1) Respiratoria 2) Transcutnea ( Intramuscular / Intradrmica) 3) Intravenosa (para la sensibilizacin de animales y formacin de anticuerpos) No Antignicas vas tolerognicas: Genera una respuesta activa, pero sin formacin de anticuerpos. 1) Aparato digestivo (va oral) Ejemplo vacuna de Sabin para poliomielitis (virus atenuados) posee receptores para el pasaje hacia la sangre. Para aumentar la antigenicidad de un antgeno, se utilizan co-adyuvantes sustancias que favorecen la atraccin de CPA y aumentan las posibilidades que se establezca un contacto. Ejemplos - Co-adyuvante de Freund: aceites minerales pesados + micobacterias muertas - Casero: Vaselina lquida, piedra pmez rallada estril y solucin fisiolgica. Este suero es inyectado a conejos para el desarrollo de anticuerpos. Otra forma de aumento de antigenicidad es la inoculacin de suero por va intravenosa. -

Especificidad Reconocimiento de ciertos eptopes especficos.

Algunos antgenos son incompletos (Haptenos), s especficos pero poco antignicos. Poseen bajo peso molecular y suelen combinarse con protenas autlogas. Hapteno eptope. (ejemplo: nquel dermatitis de contacto. El metal acta como hapteno y se conjuga con protenas para desarrollar una respuesta inmune).

Vacunacin
Respuesta inmune humoral primaria

IgM

IgG

14

Respuesta inmune humoral secundaria

IgG

IgM

14

IgM detectable sericamente recin de 7 a 14 das (de 48hs a 3 das puede detectarse por inmunoflorescencia).

La IgM se detecta a las 48 horas. La IgG es mas alta, mas duradera y mas rpida (etapa de expansin clonal es mas eficiente). Se mantiene constante dependiendo de las caractersticas del antigeno.

La respuesta inmune adaptativa est dividida en dos fases: INICIAL: fase de reconocimiento y procesamiento

 EXPANSIN CLONAL: proliferacin linfocitaria e hipermutacin somtica. Se manifiesta por adenomegalia. Vacunas adsorbidas toxinas transformadas (no antignicas) + hidrxido de aluminio (pesado) llega a intramuscular. Se libera el antgeno en forma dosificada. Favorece el estadio constante de respuesta inmune. Suero: anticuerpos preformados concentrados Vacuna: antgeno atenuado o partculas antignicas obtenidas por tcnicas de biologa molecular. Plan de vacunacin de ttanos: 1ra dosis: da 0. 2da dosis: al mes de la primera. 3ra dosis: al mes o 6 meses. garantiza proteccin para 10 aos

Si llega un paciente con una herida cortante, no sabemos si tiene la vacuna contra el ttanos solucin: en una nalga inyectamos vacuna antitetnica y en la otra suero hiperinmune humano con anticuerpos preformados de donantes inmunizados. Si ese mismo paciente no completar su plan de vacunacin titnica, y se corta al ao, es posible darle la vacuna en una sola nalga y tenemos una nalga feliz
DATO CURIOSO: en el pasado los sueros se hacan a base de suero de caballo, de manera que los vacunados tenan ciertas limitaciones alimenticias, entre ellas prohibida la ingesta de MORTADELA y huevo. DATO CURIOSO 2: ciertos animales son refractarios al antigeno y no fabrican anticuerpos.

Inmunologa Segunda Clase: inmunidad innata

Innata Inmunidad Adaptativa Son consecuencias de la adaptacin biolgica

Inmunidad Innata Inmediata No es clonal Reconoce motivos conservados No genera memoria Diferencia lo propio de lo extrao Funciona en los primeros momentos En tejidos perifricos

Inmunidad Adaptativa Lenta Es clonal Antigenoespecifica Genera memoria Reconoce epitopes particulares Depende si es primaria o secundaria Ganglios linfticos

La sepsis se da en la mayora de los casos, a causa de deficiencias en la inmunidad innata o a causa de un desequilibrio entre la innata y la adaptativa. La mayora de las muertes en terapia intensiva se dan a causa la carrera que se establece entre el agente infeccioso y la respuesta inmune innata. De 3 a 4 das, hay eficiencia serica de IgM y dado que el da 7 comienza realmente la respuesta primaria, de haber una exposicin a un patgeno por primera vez, ser la inmunidad innata la responsable de contener el proceso infeccioso durante este tiempo.

respuesta inmune primaria (7 das) aumento de concentracin de Ig (3 a 4 das) Pasaje a sangre (12hs.) Pasaje al epitelio (da 0) Aparicin del antigeno

Existe una lucha entre la rapidez de la bacteria por crecer y la rapidez del organismo por eliminarla. Esta interaccin depende: de la cantidad de germen y el estado nutricional de la mucosa. El antibitico refuerza uno de los componentes de la batalla (organismo). Los antitusivos no son recomendados ya que al inhibir el reflejo de la tos, no se permite eliminar el moco asociado a microorganismo producindose un caldo de cultivo. Solamente recomendados en caso de hemoptisis (tos con sangre).
Barreras mecnicas Primeras lneas de defensa (epitelios: cumplen funciones biolgicas). Las mucosas respiratoria, vaginal, intestinal y el epitelio urinario tienen

uniones estrechas y ante una infeccin responden con la secrecin y sntesis de citoquinas. Asimismo, las clulas de los epitelios mucosos proliferan y van desamndose, lo que permite que ciertas partculas o agentes adheridos a ella no pedan colonizarlos. En la soriasis aumenta la proliferacin de clulas epiteliales. Tiene epidermis espesa que se llama acantosis. Capa cornea desaparece y a aparecen clulas nucleadas, esto es paracorneas. Aumentan las papilas dermicas: papilomatosis. Aparecen microabscesos. El aumento de la activacin de las clulas epiteliales produce aumento de la proliferacin inducido por citoquinas. Infiltracin linfocitaria. Glicocalix (intestino) y moco (aparato respiratorio): dos importantes mecanismos de defensa. Glicocalix: no permite acercamiento de bacterias. La batalla entre flora normal y patolgica se da a este nivel. Moco: tiene mucinas. No deja pasar microorganismos. El epitelio tiene cilios que llevan hacia arriba las partculas acarreadas por el moco y permite expectorar o deglutir los patgenos. Cuando disminuye la temperatura disminuye el movimiento ciliar infeccin subclnica desarrollo (mecanismo de reactivacin). A su vez, la disminucin de la temperatura reactiva virus (adenovirus) que a temperaturas normales tienen un tipo de replicacin en latencias. En terapias intensivas los pacientes se aspiran y pueden llegar bacterias al epitelio respiratorio y este no responde y no puede eliminar los microorganismos y mueren por sepsia. FALLA DE RESPUESTA INNATA. En el epitelio urinario hay moco como en el aparato respiratorio pero adems hay capacidad de arrastre de la orina. Hay ciertas bacterias que desarrollaron fimbrias que evitan que sean arrastradas por la orina (Neisseria Gonorrae). Existiran reflejos que estimularan la miccin. Ej.: luego de la eyaculacin dan ganas de orinar. En la mucosa ocular gracias a la accin de las lagrimas que luego son deglutidas se produce un efecto de barrido. La actividad antimicrobiana de las secreciones mucosas no guarda solo relacin con las propiedades adhesivas del moco, sino tambin con la presencia de una amplia variedad de sustancias capaces de mediar una actividad microbiostatica y microbicida: Lisozima: perfora la pared, rompe las uniones entre el cido acetilmuramico y n-acetil glucosalina. En lagrimas, en saliva, en leche, en tubo digestivo. MUY IMPORTANTE. CLAVE. Lactoferina: une al hierro privando a los microorganismos de este componente esencial para su desarrollo y su virulencia. Tiene tambin efecto ltico. Promueve la activacin de neutrofilos, macrfagos y natural killer. Defensinas Aglutininas Histatinas IgA secretora: en las secreciones mucosas (pertenece a la adaptativa). Crtica en el epitelio intestinal. En realidad se puede encontrar en sangre en forma monomerica o bien, en mucosas en forma de dimero asociado a un componente secretor (sintetizado por el epitelio). Aglutinante para bacterias, neutralizante para virus. Sabin (para Poliomielitis): se da por va oral con virus atenuados. El virus no es virulento pero puede replicar en entericitos.

No hace viremia. Genera IgA que a parte de dar inmunidad, es defecada. Bloqueo intravascular: el tubo digestivo tiene pocos receptores.

Inmunidad de parnquima toda clula parenquimatosa infectada por un virus sintetiza interfern y . NO GAMMA que es secretado por linfocitos.
Invasores poseen PAMPS (tres caractersticas fundamentales: Exclusivos de microorganismos. Esenciales para la sobreviva o patogenicidad. Altamente conservados a lo largo del desarrollo filogentico. ) LPS: membrana externa en forma constitutiva en gram negativos y su equivalente en gram positivos. Es toxico cuando la bacteria muere. Responsable de la sepsis. ARN bicatenario: algunos virus poseen ARN monocatenario que al replicarse produce un intermediario bicatenario (picoRNAvirus) Secuencias metiladas de ADN bacteriano Respuesta del organismo a los PAMPS receptores (RRP) en todas las clulas, pero fundamentalmente en macrfagos, neutrofilos y dendrticas. Lecitina tipo C Tipo scavenger TLR: son muy importantes. Ampliamente distribuidos. Al reconocer PAMPS hace que el macrfago sintetice IL-6, IL-1 y TNF (efecto sobre el hgado que sintetiza protenas de fase aguda) se desencadenan los efectos sistmicos de la inflamacin Fiebre: mecanismo de defensa. Por cada grado de fiebre que aumenta, aumenta 10 veces la cintica enzimtico (por eso los chicos pegan el estirn cuando se enferman). In Vitro la replicacin viral es disminuida por la temperatura (entre 35 y 38 grados -as que no afectara demasiado en humanos-) DATO CURIOSO: la cabeza es el sitio de mayor disipacin de calor. BANO TERMICO: se pone al chico en el agua a 37 grados controlando con el dorso de la mano o el codo la temperatura. De a poco se abre el agua fra hasta el primer escalofro (ah la temperatura descendi de 1 grado a 1 grado y medio). Ah se saca al chico.

OJO CON LA ADMINISTRACION CONJUNTA DE ANTIINFLAMATORIOS Y ANTIBIOTICOS

AINES: inhiben las va de la ciclooxigenasa. Disminuyen el umbral talamito del dolor CORTICOIDES: aumentan la estabilidad de la membrana e inhiben a la fosfolipasa A2 ANTIHISTAMINICOS: compiten con la histamina por el receptor histaminico

Inflamacin respuesta esteriotipada e inespecfica del organismo. Se pude producir en cualquier rgano. Tiende a combatir el agente infeccioso. Permite el acceso de componentes celulares y humorales al foco de infeccin. Ttrada de Celso: Tumor: por edema y componentes celulares Dolor compresin de terminales nerviosos y hay liberacin de mediadores lgicos. Calor: con el edema y el enlentecimiento del flujo Rubor Perdida de funcin (Virchow -virjof-) Es mas evidente a nivel cutneo. Si se produce una hepatitis A (viral) hay respuesta inflamatoria pero no hay ttrada de Celso, as que ojo! Factores quimioatractantes: IL-8 Factores tolerogenicos y antiinflamatorios: TGF e IL-10 Complemento conjunto de 30 a 40 protenas sericas (proteasas) sintetizadas principalmente por el hgado que se activan en cascada. No es especfico de especie. Es ancestral. Mecanismo muy brutal de ataque. Su activacin es mediada por 3 vas: clsica (se activa gracias a la presencia de complejos inmunes), alterna (las vieja filogenticamente, no requiere anticuerpos, la mas importante, acta en forma inmediata) y de las lectinas. Acta sobre superficies. Acta contra bacterias (sobre la pared bacteriana), virus (el complemento en si no se une a la partcula viral sino a la clula infectada por el virus que presenta antigenos reconocidos por el gracias a la fijacin a ciertos anticuerpos. Es destacable que la fosfatidilserina, fosfolipido que se encuentra de lado interno de la membrana luego de una infeccin viral hace slip-flop y pasa al lado externo) y algunos hongos. La IgM (gran activador del complemento) IgG (excepto GAMA4).

Inflamacin (C5a, C3a)

Opsonizacion (C3b)

COMPLEMENTO

Potenciacion de la respuesta B (C3bi)

Citotoxicidad (C5-C9)

Opsonizacion y anafilaxis funcin ms importante del complemento!!! Opsonizar: bacteria o microorganismo adquiere marca que lo hace mas fagocitable Citotrpicos: se pegan a macrofagos para activarlos mas (anticuerpos) La cascada del complemento es frenada gracias a la accin de inhibidores: factor H (protena plasmtica) y DAF (inhibe la asociacin de C2 con C4b y la de C3b con el factor B - esta en la clula.) Clulas especializadas de la inmunidad innata neutrofilos, macrfagos y natural killer y clulas dendrticas (en realidad funcionaran como el nexo entre la inmunidad innata y la adaptativa. Disparan la adaptativa). Durante las primeras 24 horas llegan los neutrofilos al foco infeccioso, luego de las 24 horas llegan los macrfagos y de los 4 a 7 dias llegan los linfocitos CPA: dendrticas, macrfagos (no son buenas presentadoras, son mejores fagociticas) y linfocitos B Clulas Dendrticas: se encuentran en ganglios, epidermis (celulas de Langehans), higado y timo. En su citoplasma pueden encontrarse los cuerpos de Birbeck. Orientan la respuesta adaptativa a Th1 o Th2. Si IL-12 Th1 Si NO IL-12 e IL-4 Th2 presentan molculas coestimulatorias CD40, CD80 y CD86 La inmunidad innata condiciona el tipo de respuesta adaptativa Fagocitosis los receptores TLR y los receptores del complemento NO inducen por si solos fagocitosis. Los receptores para Fc de anticuerpos y los receptores lecitina tipo C, si producen fagocitosis Luego de la fagocitosis se activan mecanismos de degradacin dependientes de oxigeno (mas efectiva) e independientes de oxigeno (proteasas de neutrofilos) DATO CURIOSO: al poner agua oxigenada en una herida, gracias a la catalasa se libera oxigeno y eso produce el burbujeo. H2O2 O2 + H20 Natural Killers: tipos de linfocitos actan sin haber reconocido antgeno actan sobre clulas tumorales e infectadas por virus ya que reconocen la ausencia de complejos de histocompatibilidad 1 en la citotoxicidad celular dependiende de anticuerpo (CCDA) la NK reemplaza al complemento no presentan CD4 y CD8

presentan CD56 y CD16: si CD56 estn en ganglios linfticos. Interactuan con las clulas dendriticas autorregulandose entre ambas (CROSS TALK) si CD16 estn en sangre y median la citotoxicidad.

Formas de citotoxicidad: 1) exocitosis o secrecin vectorial del contenido de sus grnulos (mecanismo secretorio). 2) Activacin de receptores de muerte en la clula diana VIA FAS/FASL y GRANZINA B (mecanismo no secretorio) Los pacientes con neutropenia febril (infectados) mueren Que exmenes de laboratorio pedir en estos casos?

Sangre Recuento de leucocitos y formula leucocitaria Orina densidad, pH y sedimento urinario

Que exmenes de laboratorio pedir para medir la efectividad de la respuesta inmune? Compartimentos inmunes Celular Th1 (Se mide con intradermoreaccin) o macrfagos Humoral Th2 (Ac contra tetanos) Fagoctico Neutrfilos, Nitrobluetetrasodium, fagocitosis in vitro

Inmunologa Tercera Clase

Inmunidad innata Sin especificidad. Respuesta Bruta. Barreras biolgicas Complemento Inflamacin. Es importante que la innata mantenga su funcin de proteccin hasta que se desarrolle la adquirida (que tarda entre 4 y 7 das). Es critico para la vacunacin de emergencia. Inmunidad adquirida de 4 a 7 dias. Especifica. Memoria

Historia e introduccion
Microbiologos (Ehrlich y Von Bhering) abandonan la microbiologa e incursionan en inmunologa a partir de un experimento con veneno de serpiente. Se preguntan si es posible que haya un Ac capaz de actuar contra un Ag. especifico Sientan la base de la quimioterapia primer frmaco sinttico Behring Purificaba bacterias y toxinas Inoculaba caballos suero caballos inoculaba a los chicos y los salvaba de la difteria. Pero apareci la enfermedad del suero. Dance Styler (1910) trabajo con grupos sanguineos. Burnett para cada Ag haba un Ac especfico Ag genera un Ac Ag distinto genera un Ac muy parecido hay diversidad de Ac Rta. inmune es cruzada Ac reacciona en forma cruzada contra Ag propios Ej. fiebre reumatica Ac en contra de estaphylococus, pero tambien en contra de vlvulas cardiacas. De acuerdo al mtodo clasificador de los Ac se pueden denominar:

Aglutininas frias (Segn la T) Opsoninas cuando fagocitaban Citotropicos Precipitinas bandas de precipitacin

Pero no sabia si eran distintos los Ac. Hoy se sabe que un Ac puede cumplir las mismas acciones

La funcion mas importante es la de neutralizante bloquean la accion de los microorganismos

1954 vacunas efectivas (eran justamente anticuerpos neutralizantes) 1 antipolio (Salk) Cmo se generan anticuerpos contra todos los microorganismos? Teorias: 1) llave cerradura (sin conocimiento del ADN): el antgeno genera el anticuerpo por complementariedad

2) a partir de Watson y Crick se supone que el ADN tiene todo codificado Con el descubrimiento de los intrones y el splicing alternativo aparece una explicacin mas creble de la segunda teora ya que se pueden establecer variables sobre una misma base. Previo al ingreso del antgeno la especificidad ya est determinada. El sitio donde las poblaciones B y T comienzan a adquirir la especificidad es la medula sea. Posteriormente el bazo y el timo.

Ag Pasa la inmunidad innata RESPUESTA ADAPTATIVA

CPA Poblacin T

Poblacin B

Habra 2 etapas: 1) Reconocimiento: en la que difieren segn sea poblacin T o B ya que la poblacin T requiere que el antgeno sea procesado y presentado de manera lineal en tanto que la poblacin B puede reconocer al antgeno en su conformacin nativa 2) Expansin clonal: a partir de una clula que reconoce al antgeno se genera una poblacin derivada de esta con idntica especificidad. Cada clon responde contra un epitope del antgeno. Como un microorganismo generalmente posee varios epitopes y dado que cada epitope es un determinante antigenico, podra esperarse que haya distintos clones que reconozcan a estos distintos determinantes del antgeno, por lo cual hablamos de RESPUESTA POLICLONAL. A medida que pasa el tiempo, la respuesta, gracias a la hipermutacion somtica se va haciendo mas especifica. Los linfocitos son las nicas clulas que se permiten mutaciones somticas Luego del contacto con el antgeno se da el switch de Ig e hipermutacion somatica y por reexposicin al antgeno o permanencia aumenta entonces la especificidad.

Linfomas y leucemias: expansin monoclonal (monomorfico) con invasin del seno subcapsular del ganglio. El encontrar una respuesta monomorfica puede ser indicio de estas patologas ya que, recordemos, la respuesta contra un antgeno con varios epitopes es policlonal.

Anticuerpos
Son glicoproteinas Tienen dominios variables y constantes Cual es la utilidad de los fragmentos FAB? Fab (fragment Para inmunodeteccion de antgenos en cortes histologicos, laantigen binding) construir posibilidad de Regin constante sueros especficos con un fragmento FAB permite aumentar la especificidad y disminuir el L L background de reconocimiento (no se utilizan sueros totales). Al carecer el anticuerpo de Regin constante la porcin FC no existe la posibilidad de obtener un falso positivoFc (fraccin por la adherencia de esta fraccin al un receptor para FC macrofagos cristalizable)
Regin constante Regin variable

Los dominios constantes: son los que interactuan con los mecanismos efectores. Asimismo, son los que determinan el TIPO de Ig. H H Los dominios variables tienen a su vez regiones hipervariables: CDR1, CDR2, CDR3, Corte por que merced a su conformacin tridimensional aumentan la variabilidad y dan la PAPAINA especificidad al Ac. Las regiones ubicadas entre las regiones variables se denominan framework. Las cadenas livianas pueden ser kappa y lamda y amplifican la posibilidad de reconocer a distintos antigenos El anlisis de las secuencias aminoacidicas de los dominios constantes de las cadenas pesadas permiti definir en el hombre cinco clases de anticuerpos: IgM, IgG, IgA, IgE, IgD. Clases o Isotipos de Ig: Constante GAMA IgG 4 subtipos: todas fijan complemento excepto la GAMA4 pasan la placenta Sndrome mononucleosiforme: fiebre, adenomegalia, formula leucocitaria alterada, xantomas. (HIV, Epstein Bar, Citomegalovirus, Toxoplasmosis) Constante ALFA IgA 2 subtipos la IgA puede estar en dos formas: serica monomerica o secretoria dimerica. Es local. Resguarda mucosas. Actua frente a virus entericos. Constante EPSILON IgE mastocito: hipersensibilidad tipo I Constante MU IgM es pentamerica (componente J) Fijadora del complemento es elemental, bruta, y mas similar a invertebrados (lombriz). poco neutralizante es la que tiene mayores sitios de reconocimiento

Si hay una infeccion intrauterina durante el parto: se pide un dosaje de IgM tomada del cordon umbilical. Si hay IgM detectable es porque se produjo la infeccion. No se pide IgG dado que esta atraviesa la barrera hematoplacentaria (de manera que la IgG quiz provino de la madre y necesariamente es producto de una reaccin inmune adaptativa del feto) Para certificar una infeccion de origen desconocido (especialmente viral) pedir dosaje de IgM especifico (para el virus en cuestion) IgM/IgG Si es una infeccin pasada IgM e IgG o Si es una infeccin es reciente IgM y IgG o Alotipo: zonas de las cadenas constantes que no son tan constantes IgGs G1 G2 G3 G4 Subclase Alotipo Paratopes (determinados porciones variables)

Clase

Antigenos
Molcula capaz de ser reconocida por anticuerpo. No siempre tiene capacidad de activar una respuesta inmune. Eso se lo da su capacidad de inmunogenecidad. Por ejemplo: un hapteno es un antgeno con baja inmunogenecidad. Inmunogeno: es agente capaz de desencadenar una respuesta inmune. (ver seminario 2) Elementos antigenicos: ADN (poco antigenico cuando es inoculado ya que es lisado) Rnp (muy antigenicas ya que la asociacin con protenas impide la lisis) Los polisacaridos de cpsula bacteriana, no requieren ser procesados por CPA ya que los linfocitos B los reconocen directamente, por eso generan respuesta unicamente respuesta B. Los oligosacaridos con secuencias repetitivas lineales, NO son reconocidas por linfocitos B. Si tienen ramificaciones SI

El problema no es la estructura sino el medio de entrada

INMUNIDAD ANTIBACTERIANA: respuesta B INMUNIDAD ANTIVIRAL: hay respuesta T citotxicas y macrofagos

La especificidad no se modifica con el tiempo, lo que cambia es la afinidad o exquisitez

Receptores (Marcadores)
Marcadores clasicos de linfocitos B: BCR, CD19 y CD21 son activadores / CD22 inhibidor ya que estimula fosfatasas. Sirven para determinar el perfil inmunologico. Se realiza por citometria de flujo. CD40, CD20 Marcadores clsicos de linfocitos T: TCR (hay GAMMA-DELTA: asociado a mucosas y ALFA-BETA: serico -60 a 70%-), CD4 y CD8 (correceptores) y CD3 (accesoria, activa la respuesta, desencadena la cascada de fosforilacion que finaliza con cambios transcripcionales). Restriccin genetica: no existe respuesta inmune eficiente si no hay complejos con el receptor y correceptor. Los linfocitos B reconocen el estado nativo. Los linfocitos T lo reconocen procesado. Mosaico antigenico: no existen respuestas puramente B o puramente T, se activa todo en conjunto. Ej. Cuando un virus entra se activan: T citotoxicos, Th2 (anticuerpos), respuesta B directa, innata y complemento. TODO CONFORMA UNA RESPUESTRA INMUNE. Cuando te infects por un virus te curas por respuesta T citotoxica. Cuando no te reinfectas pero estas expuesto, es por respuesta B, complemento y neutralizantes. Por esto, las vacunas se dan con subunidades virales. Ej. Hepatitis B. para evitar la reinfeccion. Sntesis de Ig Obtencin de variabilidad: Cadena liviana: - B -J Cadena Pesada: - B -J -D

3 trminos de variabilidad: Recombinacin somtica. Regiones conservadas de ADN que modifican la cadena pesada y las dos cadenas livianas. 1) RSS secuencias de recombinacin reconocidas por enzimas. Rag 1 y Rag 2 (recombinasas). 2) TdT (deoxidiclotidiltransferasa). Incorpora nucletidos al azar. Corre el marco de lectura. Genera protenas no funcionales. Se seleccionan aquellas que sean funcionales. 3) Exonucleasa. Elimina nuclotidos no apareados luego de la actividad de la TdT, reparando definitivamente la cadena.
SWITCH DE ISOTIPO Linfocitos inmaduros (Ig M e Ig D) Maduracin (cambio de isotipo) Linfocito maduro (Ig A / Ig G Ig E) La zona hipervariable de espeficificidad afn al antgeno en cuestin, nunca se modifica.

Complejo Mayor de Histocompatibilidad

El receptor del Polioma reconoce en contexto CMHClase I. Como se demuestra? Se busca un mutante que no tenga CMHClase I. Como? Se bloquea la expresin de 2 microglobulina y de esta forma las celulas carecen de CMHClase I ya que 2 es necesaria para que el CMH llegue a la membrana. Esto que impide que sean infectadas por polioma. Se utiliza para la presentacin de antgenos lineales (procesados). Conjunto de genes, cluster, en cromosoma 6, que posee muchos locus con distintos genes, loci 1,2 y 3). Propiedades: Multignica muchos genes codifican para una misma protena. variabilidad Polimrfico variaciones interpersonales de secuencias. Copdominante Diploides. 2 versiones: materna y paterna. Estructura:

Tridimensional con dominios globulares. Presentan 6 bolsillos de los cuales los B y F son los ms importantes, a que fijan el pptido.
Locus Subunidades Surco Tamao del pptido Expresin Procesamiento Co - receptor Natural Killer CMH-I A- B- C y 2 M Cerrado Pequeo (hasta 10 aa) En todas las ciulas excepto GR, neuronas y sinciciotrofoblasto Va endgena CD 8 Presente Expresin Alterada en clulas neoplsicas. CMH-II P- Q- R y Abierto Mayor En CPA Va exgena CD 4 Ausente

Inmunologa Cuarta Clase

Presentacion Antigenica
- Procesamiento antignico se requiere para la activacin de LT pero no para LB. - Existen proteasas que escinden las protenas antignicas y los pptidos generados se asocian a los complejos I o II. - El complejo del pptido con CMH se expresa en la superficie celular. - Ocurre en las clulas presentadoras de antgenos. Clulas dendrticas ( Clulas de Langerhans) - Producidas en mdula sea. - < 1 % en sangre.

El -

Son CPA profesionales: por el tipo de citoquinas que produce, porque posee una alta expresin de molculas ce- estimulatorias, alta expresin CMH II, poruqe posee propiedades migratorias y por la carga antignica que incorporaron como clulas inmaduras. macrfago no es buen CPA porque carece de molculas co - estimulatorias. Tienen la capacidad de presentar antgenos a LT y censar seales del medio ambiente indicativas de lesin celular orientando la respuesta inmune adecuada. Depende de su forma de activacin, condiciona la respuesta TH1 / TH2 (es el centro de la respuesta inmune adaptativa. Si bien se sabe el patrn de IL que determinan una u otra forma de respuesta, se desconoce qu motiva tal secrecin). Dependiendo del tipo de antgeno, la dosis y la va antignica de entrada se puede un tipo de respuesta CD 8 o CD 4. Poseen un tipo de migracin basal e la cual se mantienen en un estado inmaduro, hay ausencia de estmulos inflamatorios y se realiza para la tolerancia perifrica a antgenos propios. Existen distintos tipos de clulas dendrticas: Mieloides Posee receptores extracelulares para bacterias e intracelulares para virus). Marcadores: CD 11 y CD 23 Son las descriptas. . Plasmocitoides Marcadores: CD 11 y CD 23 . Se encuentran en circulacin y OLS. Poseen escasa actividad endoctica. Su ppal. Funcin es el reconocimiento de DNA y RNA simple cadena (muy importante en el desarrollo de la inmunidad antiviral), conduciendo a la secrecin de Interferones tipo 1 (, y omega), FNT - e IL-6 stos activan a las Natural Killer, inducen la maduracin de las CD mieloides y aumentan la funcionalidad de los linfocitos B. No pueden activar LT naive ni secretar IL -12.

Poseen dos estadios: 1) Inmaduro ejercen funciones de inmunovigilancia en piel y mucosas. Capturan antgenos en tejidos perifricos y los procesan. Censan las propiedades del fenmeno inflamatorio / infeccioso en tejido perifrico (plasticidad) determinando distintos perfiles: TH1, TH2 o tolerignico. a) Captura del antgeno dos formas. - Endocitosis mediada por receptor. Pueden reconocer al antgeno de forma natural o procesado. Tiene receptores para la porcin Fc de Ig, fragmentos derivados de C3, Rc lectina tipo C, Rc para macroglobulina 2 (CD 91 que reconoce pptidos marcados con proteonas de shock trmico) y Rc Scavenger que reconocemn componentes de bacterias y parsitos y los receptores tipo TLR ( seran los responsables de inducir la maduracin de la clula). - Macropinocitosis. No involucra receptores y se expresa constitutivamente. Permite tomar muestras representativas del medio en forma permanente. b) Activacin, migracin a ganglios linfticos y maduracin (clula velo) Maduracin aumenta la expresin del receptores de quimocinas CCR7. Disminuye la capacidad endoctica Aumenta la expresin de molculas co- estimulatorias: CD 40, CD 80 y CD 86 Aumenta la expresin de complejos pptido antignico / MHC II.

Las clulas T CD 4 y CD 8 pueden inducir la maduracin de las clulas dendrticas por 3 mecanismos: 1) Interaccin CD40 (clula dendrtica) con CD40L (CD 4 activado). 2) Interaccin Fas (clula dendrtica) con FasL (clula CD 4 activada). 3) Interfern GAMMA y TNF - producido por CD 8 activado.

Vias de presentacion
Slo necesaria para la respuesta T. Va endgena Localizacin Citosol (proteasoma) Molcula presentadora Clase I Presenta a: Clulas T CD 8 citotxicas Componentes del CMH y 2 macroglobulina Forma de plegamiento CMH Requiere el pptido para conseguir la estructura adecuada Va exgena Endosomas Clase II Clulas T CD 4 Helper Heterodmero Cadena invariante asociada al heterodmero. Evita la asociacin prematura de pptidos incorrectos (del citosol). Otra funcin de la C. invariante es dirigir el transporte adecuado al compartimiento endosmico. Regulado por CLIP. HLA- DM aumenta durante el proceso inflamatorio por accin de IF- gamma eliminando el clip, permitiendo la traslocacin a membrana. Normalmente HLA-DO inhibe a HLA- DM. Microorganismos extracelulares y virus envueltos (diseminacin)

Expresin en membrana del CMH

Constitutiva. En todas las clulas.

Qu presenta?

Clulas tumorales y clulas infectadas por virus. Bacterias intracelulares.

Los pptidos asociados con microorganismos endocitados pueden pasar del endosoma al citosol y viceversa (con menos frecuencia). PRESENTACIN CRUZADA.

Mecanismos de evasin viral de la respuesta inmune

(inhiben la va endgena) Adenovirus protena E1A. Inhibe la transcripcin del CMH clase I. Protena E3. Retiene dentro del REG CMH I. Herpes virus ICP/47. Se une al sitio de uncin de pptidos a TAP. Citomegalovirus Protena US3. Secuestra el CMH clase I dentro del REG. HIV VPU y NEF. Inhiben la expresin del CMH I y fuerza su internalizacin. Generacion de Vacunas: hoy en dia se quiere tratar de producir vacunas que induzcan una respuesta T. Se usa ADN (que es

poco inmunogeno) pero asociado a algun carrier, por ejemplo, un plasmido con promotor inducible que inyectado por via intramuscular, ingresa al musculo convirtiendo a la celula muscular en una celula presentadora de antigenos. Esto es riesgoso ya que puede ocurrir una recombinacion entre el ADN plasmidico y el cromosomico muscular produciendose una transformacin. En realidad, el organismo no ataca el ADN, ataca lo codifica el ADN gracias a la accion de la celula muscular.

Los pilares de la respuesta inmune

El sistema inmune tiende a no responder excepto a la inmunidad innata Los linfocitos reconocen epitopes en forma eficiente en contexto I y II No reconocen nada propio TOLERANCIA: mecanismo activo central y periferico Durante la ontogenia de las poblaciones linfocitarias, produciendose la delecion de las poblaciones autorreactivas Anergia o eliminacion

Posteriormente apoptosis por mecanismo Fas/FasL

Ontogenia
Tipificacin de Leucemias y Linfomas: (proliferacin anrquica de celulas que se han detenido en la maduracion): es histologica, pero a parte se ven ciertos marcadores, lo que permite ver el estadio blastico. Los marcadores de membrana (clusters de diferenciacin CD) se detectan via anticuerpos monoclonales, lo que permite ver la progenie dominante, caracterizar el linfoma/leucemia para el diagnostico/tratamiento/pronostico. Ontogenia B la maduracion correcta depende de la presencia de las celulas estromales de la medula osea: por funcion de sostn y por funcion de secrecion de factores de crecimiento (importante la IL-7) Pro B Rearreglo de las cadenas pesadas No hay Pre B Se genera el PreBCR que es el ensamblado Inmaduro Se produce IgM de superficie Tolerancia Maduro Ocurre en el bazo BAFF es la citoquina

contacto con el antigeno No hay Ig de superficie Exclusin Alelica Capacidad limitada de autorrenovar se Hay mucha apoptosis (es un fenmeno gastador: para obtener una pequena cantidad de linfocitos eficientes hay mucha apoptosis)

de la cadena pesada con una cadena sustituta Se asocia con el heterodimero El PreBCR sirve para traducir senales de supervivencia Se incorpora la cadena liviana definitiva (por exclusin alelica) kappa 65% de las celulas (es la que se rearregla primero)

central

mas importante para la maduracion periferica. Tienen en sus membranas IgM monomerica e IgD

Exclusin Allica: para la confeccin de las cadenas livianas y pesadas. Se intenta primero en un cromosoma y luego en otro. Hm Hp / LKm LKp LDm LDp. Tolerancia Central: ante la presentacin de molculas propias (recordar que no todas las molculas propias son presentadas, de manera que habra otros mecanismos) Si ausencia de senal continua maduracin Si entrecruzamiento de BCR edicin del BCR o apoptosis Si entrecruzamiento leve del BCR anergia Lo central es irreversible. Anergia: estado de no respuesta en el cual los linfocitos emigran de la medula osea siendo mas susceptibles a la apoptosis. Es generalmente irreversible cuando es central y reversible cuando es perifrica. Ontogenia T produccin de LT alcanza su pico mximo hasta la pubertad y luego desciende de modo progresivo. Una vez generado el repertorio T se mantiene por proliferacin de clulas maduras en la periferia (segn Sanjun en realidad existira un pool de clulas T inmaduras en el Timo que van proliferando durante la vida. El timo a su vez producira, gracias a la existencia de focos epiteliales viables en su estructura, hormonas que mantienen el tropismo y la supervivencia de los linfocitos en la periferia: limosina y timopoyetina)

Doble Negativo Falta expresin de CD4 y CD8 Ocurre en corteza timica Se rearreglan las cadenas + cadenas sustituta + CD3 = PreTCR

Doble Positivo Simple Positivo Expresa CD4 y CD8 CD4 o CD8 En corteza timica Se rearregla la cadena (SIN EXCLUSION ALELICA) TCR Tolerancia Central T Se da la seleccin positiva Se da la seleccin negativa El 96% de los linfocitos mueren

FAGOCITOSIS Rta. Ms eficiente y primitiva del organismo contra los invasores. Las inmunodeficiencias pueden ser por falta de fagocitosis (puede acarrear aumento de anticuerpos). Un nene que posee Ac. contra parsitos pero que carece del mecanismo de fagocitosis muere infectado. Es un mecanismo de VA FINAL COMN, direccionado por las guas de B y de T que aportan especificidad, selectividad y precisin absoluta (Mecanismos desarrollados por la evolucin biolgica). B_ F _T