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Curva dose-resposta

Hormese
Expresso quantitativa da toxicidade:
Dose-resposta
OBJECTIVOS

Perceber a relao quantitativa entre a exposio a uma substncia txica
e o efeito induzido.

Compreender quais os tipos de curvas dose-resposta

Interpretar curvas dose-resposta

Perceber o conceito de dose limiar

Perceber o conceito de hormese

Pode a radioactividade ser
benfica?
http://www.hoteluso.com/c/hoteis/luso
Curvas dose-resposta
Modelo linear
Modelo com limiar
Modelo com hormese
Risco fantasma
Scott, B.R. et al. Dose-Response, 7:104131, 2009
Forma da relao dose-resposta com
limiar

Dosagem Resposta
(mg/kg) (%)
0,01 1
0,1 2
1 9
4 29
11 50
29 71
50 84
100 95
200 98
1000 100
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 200 400 600 800 1000
Dosagem (mg/kg)
%

R
e
s
p
o
s
t
a
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0,001 0,1 10 1000
Dosagem (mg/kg)
%

R
e
s
p
o
s
t
a
Dosagem= dose em relao ao peso do animal

Premissas na obteno da relao dose-resposta
1. A resposta est relacionada causalmente com o composto.
2. A magnitude da resposta est relacionada com a dose.
a) Existe um local alvo molecular com o qual o composto qumico interage para
produzir a resposta
b) A resposta e a sua magnitude funo da concentrao do composto no
local de actuao
c) A concentrao no local de actuao est relacionada com a dose
3. Existe um mtodo de medio que permite quantificar o efeito

0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 200 400 600 800 1000
Dosagem (mg/kg)
%

R
e
s
p
o
s
t
a
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0,001 0,1 10 1000
Dosagem (mg/kg)
%

R
e
s
p
o
s
t
a
A resposta funo da concentrao do composto no
local de actuao
R + x (Rx)

R= receptor
x = composto efector (frmaco, txico, nutriente, etc.)
(Rx) = complexo receptor-composto efector;
k
1
e k
2
so as constantes de velocidade para a formao e dissociao do complexo

Ento temos que:

K
t
= cte de dissociao do complexo


Se R
total
=R + (Rx), ento

( )
c = = =

T
1
2
K
k
k
R
R
x
x
( )
x
x x
+
=
c
t
R
R

2
k

1

k
A resposta funo da concentrao do composto no
local de actuao
Se a resposta ao efeito (y) proporcional concentrao de (Rx), ento:

y=k
3
(Rx)

A resposta mxima (Max) ocorre quando todos os receptores esto
ocupados:

Max= k
3
R
total


Ento:

( )
total
R
R
Max
x
y =
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 200 400 600 800 1000
Dosagem (mg/kg)
%

R
e
s
p
o
s
t
a
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0,001 0,1 10 1000
Dosagem (mg/kg)
%

R
e
s
p
o
s
t
a
1 /
Max Max
+
=
+

=
x x
x
y
c c
Medio das relaes dose-resposta
a resposta de um indivduo a diversas doses de um
qumico

Esta resposta gradual (graded) porque medida numa
escala contnua para um largo intervalo de doses.

a distribuio de respostas a doses diferentes numa
populao de indivduos.

Este tipo de tratamento necessrio quando o ponto final
medido um efeito do tipo tudo ou nada (Quantal).

Curvas dose-resposta graduais
(graded)
Os grficos de curvas
dose-resposta
graduais:

Mostram a relao dose-resposta
para sujeitos testes individuais
Descrevem a actividade toxicolgica
(ou farmacolgica) bsica de um
dado composto: afinidade a
receptores, potncia, eficcia e
variabilidade.
Os grficos de curvas dose-resposta
quantitativas tambm ilustram a
interaco entre diversos
compostos.

Curvas dose-resposta graduais
Potncia, eficcia, declive e variabilidade
Utilidade das curvas dose-resposta graduais
Utilidade das curvas dose-resposta graduais
Interaces entre xenobiticos
Curvas dose-resposta quantais
(Tudo ou nada)
Curvas de distribuio de frequncia de resposta
(Hipersensveis) (Resistentes)
Curvas dose-resposta quantais
Curvas cumulativas de distribuio de frequncia de resposta
Forma da curva dose-resposta
Dose limiar
NOAEL (No Observed Adverse
Effect Level) = Nvel de efeito
adverso no observado. Dose
mais alta experimental onde no
se observa efeito adverso

LOAEL (Lowest Adverse Observed
Effect Level) = Nvel mnimo de
efeito adverso observado. Dose
mais baixa experimental onde se
observa efeito adverso

Forma da curva dose-resposta
Modelo com limiar ou modelo linear?
Modelo de Hill: Extenso do
modelo de Michaelis-Menten
1 /
Max Max
+
=
+

=
x x
x
y
c c
( ) 1 /
Max
+
=
|
c x
y
Modelo de Hill
Se | > 1 a resposta positiva
Se | < 1 a resposta negativa

( ) 1 /
Min - Max
Min
+
+ =
|
c x
y Se o efeito na ausncia de dose for no nulo
Modelo de Michaelis-Menten
Hormese como a
soma de duas
curvas dose
resposta
Se Max = 1 e Min=0
( ) ( )
0 e 0 com
1 /
1
1 /
1
neg pos
neg pos
neg pos
< >
|
|
.
|

\
|
+
|
|
.
|

\
|
+
=
| |
c c
| |
x x
y
Beckon W.N. et al. Environ. Sci. Technol. 2008, 42, 13081314
Hormese: curva geral
( )
( )
0 e 0 ,
1 /

1 /
Min - Max
Max - Min
Max
horm
horm
horm
horm
< >
+
+
+
+ = | |
c
c
|
|
x
x
y
Beckon W.N. et al. Environ. Sci. Technol. 2008, 42, 13081314
Hormese: ajustes
Beckon W.N. et al. Environ. Sci. Technol. 2008, 42, 13081314
Hormese: curva tpica
E. J. Calabrese, Hormesis: Why it is Important to Toxicology and
Toxicologists, Environ. Toxicol. Chem. 27 (2008) 1451-1474.
Tipos de
Hormese
Hormese estimulada directamente
Hormese estimulada por sobrecompensao
E. J. Calabrese, L. A. Baldwin, Defining
Hormesis, Hum. Exp. Toxicol. 21 (2002) 91-97.
Hormese estimulada por
sobrecompensao
Efeitos citotxicos da
cloropromazina (anti-psictico)
Efeitos do H2O2 no tempo de vida
ps-mittico
Andres et al Vet Hum Toxicol. 1999
Oct;41(5):273-8.
Mesquita et al P Natl Acad Sci USA 107
(2010) 15123-15128.
Poluentes
Radiao
Radiao
Antibiticos
Miller WS, Green CA, Kitchen H. Nature.
1945;155:210-211
Anti-cancergenos
Anti-cancergenos
Anti-cancergenos
Crescimento de
clulas do cancro da
prstata
Carcinognicos
Cancro da prstata
Oxidantes
Comunicao de junes GAP em clulas BPNi
Proliferao em leveduras
Efeitos do H2O2 no tempo de vida
ps-mittico
Exposio radioactividade
Rado
Hormese do rado
Thompson RE Dose-Response, 9:5975, 2011
Amostra
200 individuos com cancro do pulmo
397 individuos sem cancro do pulmo
Hormese do rado
Thompson RE Dose-Response, 9:5975, 2011
Amostra
200 individuos com cancro do pulmo
397 individuos sem cancro do pulmo