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Introduo Imunologia o estudo da imunidade e dos eventos celulares e moleculares ocorrentes depois de um organismo se depara com micrbios e outras

s macromolculas estranhas. As clulas e molculas responsveis pela imunidade constituem o sistema imune ou imunolgico e suas respostas introduo de substncias estranhas compreendem a resposta imune. A funo primria do sistema imune defender o organismo de infeces diversas. Entretanto, o sistema imune pode, por outro lado, levar reaes imunolgicas como na hipersensibilidade, na rejeio de transplantes e na auto-imunidade. Unidade 1 Sistemas de Defesa do Organismo O sistema imunolgico ou sistema imune de grande eficincia no combate a microorganismos invasores. Mas no s isso; ele tambm responsvel pela limpeza do organismo, ou seja, a retirada de clulas mortas, a renovao de determinadas estruturas, rejeio de enxertos, e memria imunolgica. Tambm ativo contra clulas alteradas, que diariamente surgem no nosso corpo, como resultado de mitoses anormais. Essas clulas, se no forem destrudas, podem dar origem a tumores. Clulas do sistema imune so altamente organizadas como um exrcito. Cada tipo de clula age de acordo com sua funo. Algumas so encarregadas de receber ou enviar mensagens de ataque, ou mensagens de supresso (inibio), outras apresentam o inimigo ao exrcito do sistema imune, outras s atacam para matar, outras constroem substncias que neutralizam os inimigos ou neutralizam substncias liberadas pelos inimigos.

Existem 02 tipos de imunidade: Imunidade Natural e Imunidade Adquirida. Na IMUNIDADE NATURAL, a eliminao do patgeno ocorre por neutralizao e/ou destruio. A neutralizao ocorre por ao de muco, lquidos corporais e complemento presentes em locais estratgicos. A destruio responsabilidade das clulas fagocitrias que fazem a lise inespecfica dos patgenos. Quando existe uma distino especifica e seletiva as molculas pertencentes ao seu prprio tecido de substncias estranhas que so chamada antgenos temos a chamada IMUNIDADE ADQUIRIDA (ADAPTTIVA). Os receptores que reconhecem os antgenos so estruturas moleculares presentes em clulas especializadas que nos vertebrados so populaes chamadas linfcitos. Estas so clulas que em cooperao com clulas no linfides, como macrfagos, reagem com os antgenos, provocam uma multiplicao celular (proliferao clonal) e desenvolvem uma reao ou RESPOSTA IMUNE. Esta caracterizada pela sntese de sub-populaes de linfcitos chamados T e B com molculas que reconhecem especificamente o antgeno que iniciou sua sntese. Os linfcitos B se diferenciam em plasmcitos e fazem uma RESPOSTA IMUNE HUMORAL e os receptores formados nos linfcitos T fazem uma RESPOSTA IMUNE CELULAR. Tecidos Linfides Apenas 1% da populao total de linfcitos encontrada circulando no sangue. Na sua maioria, os linfcitos so encontrados nos chamados rgos linfides. Os rgos linfides so classificados em primrios (ou centrais) e secundrios (perifricos).

rgos linfides primrios (centrais) Timo e medula ssea (+ fgado fetal). Nestes rgos ocorre a linfopoese (produo de linfcitos), ou seja, as clulas se diferenciam das clulas tronco, proliferam e amadurecem em linfcitos funcionais. Linfcitos T amadurecem no timo. Linfcitos B amadurecem no fgado fetal e na medula ssea. Nos rgos primrios os linfcitos adquirem seu repertrio de receptores antgeno-especficos e so selecionados de acordo com sua resposta aos autoantgenos (antgenos do prprio organismo). Timo Principal local onde se diferenciam clulas T. Localizado na cavidade torcica, prximo ao corao, possui 2 lobos e cada um contm vrios lbulos (ver Fig.1). Os lbulos so divididos em crtex e medula interna. As clulas progenitoras so transportadas do sangue para o timo e formam um conjunto de clulas em multiplicao localizado no crtex. Dessa forma, o crtex contm a maioria dos timcitos (linfcitos residentes no timo) imaturos em proliferao; j a medula dos lbulos possui clulas maduras. Portanto, h um gradiente de maturao das clulas do crtex para a medula:

1Crtex externo Timcitos CD4- e CD8- (aproximadamente 10%). 2Crtex interno Rico em timcitos duplo-positivos CD4+ e CD8+ que constituem quase 75 % das clulas do timo e no so imunologicamente funcionais. 3Medula Timcitos positivos simples: CD4+ ou CD8+. 4 A grande parte dos timcitos duplo-positivos morrem sem nunca terem sado do timo. Desse modo, constata-se que no timo ocorre um intenso processo de seleo dos timcitos baseado na relicao e morte celular. Ainda no foi confirmado, mas suspeitas indicam que os corpsculos de Hassal (estruturas queratinizadas localizadas na medula tmica) so timcitos que esto sendo eliminados neste processo de seleo sofrendo apoptose (morte celular programada). O epitlio do timo constitudo de camadas e ilhas de clulas escamosas que sustentam os linfcitos e elaboram hormnios peptdicos (timulina, timopoetina, fator humora tmico e variadas formas de timosina) que talvez desempenhem papel na atrao de precursores de linf. T ou promovendo a sua maturao. A circulao de clulas para dentro ou para fora do timo ocorre atravs das veias endoteliais altas (HEV). -Medula ssea As clulas hemopoeticas do fgado fetal e medula ssea dos adultos originam diretamente os linf. B. Um microambiente de direfenciao estabelecido e mantido por clulas estromais da medula ssea (rede de clulas epiteliais). Cada micorambiente destinado produo de um tipo celular especfico. As clulas estromais, alm de fornecer molculas de adeso e da matriz extracelular, sintetizam tambm numerosas citocinas essenciais da hematopoese.

Fig.2-Histologia do Bao. Fonte: 2 site da bibliografia

A medula ssea contm clulas T maduras (atuando assim tambm como rgo linfide secundrio). rgos linfides secundrios (perifricos) Bao e linfonodos- encapsulados e pertencem ao sistema linfide sistmico. Tecido linfide associado a mucosas- MALT (ex: amgdalas, placas de Peyer no intestino, BALT). Os linfcitos diferenciam-se a partir de clulas tronco, nos rgos primrios, mas migram para os secundrios, locais que os linfcitos interagem entre si, com clulas acessrias e com antgenos. Assim, as respostas imunes celular e humoral ocorrem nos rgos linfides perifricos, onde so geradas clulas efetoras e de memria. Portanto, a funo destes rgos maximizar o encontro entre linfcitos e substncias estranhas, permitindo o surgimento das respostas imunolgicas. Bao Responsvel pela resposta aos antgenos de disseminao hematognica. H 2 tipos principais de tecido (ver Fig. 2): 1Polpa Branca- Tecido Linfide ao redor da arterola central (conhecido como bainha linfide periarteriolar- PALS). A bainha linfide periarteriolar contm reas de clulas T e engloba folculos ao redor da arterola central contendo clulas B. 2Polpa Vermelha- Consiste de sinusides e cordes celulares. Nela ocorre a hemocaterese (destruio de plaquetas e eritrcitos envelhecidos). As arterolas centrais circundadas pela PALS se abrem livremente nos cordes da polpa vermelha e a as plaquetas e hemcias velhas so fagocitadas por macrfagos.
Fig.2-Histologia do Bao. Fonte: 2 site da bibliografia

A polpa branca circundada por uma zona marginal que contm macrfagos, APCs (clulas apresentadoras de antgenos), linf. B e NK. No bao, os linfcitos adentram a polpa branca na zona marginal e passam para os sinusides da polpa vermelha de onde saem pela veia esplnica. Linfonodos Os linfonodos elaboram resposta imune contra antgenos circulantes na linfa (absorvida pelos vasos linfticos que so presentes em todo o organismo, exceto no crebro, globos oculares, cavidades medulares, cartilagens e placenta). Assim, basicamente os linfonodos filtram antgenos e fludos intersticiais da linfa. Do mesmo modo que o bao, os linfonodos so circundados por uma cpsula fibrosa.

Os linfonodos tm formato de rim e possuem um hilo no seu lado convexo. A linfa chega aos linfonodos pelos vasos aferentes no lado cncavo e penetra no seio subcapsular, o qual revestido de macrfagos. Em seguida, a linfa atravessa o crtex, paracrtex e medula (nesta ordem) e sai do linfonodo pelo hilo nos vasos eferentes. Abaixo da cpsula , encontra-se o seio subcapsular, que contem fagcitos. J o crtex, que envolto pelo seio subcapsular, rico em linf. B, pois contm folculos primrios e secundrios. Os folculos linfides do estruturas que podem desaparecer e formarse em diferentes locais no transcorrer do tempo. Existem 2 tipos de folculos: 1Primrios Contm clulas B em repouso maduras, que so virgens ( ou seja, no foram desafiadas contra antgenos ainda). 2Secundrios Tambm conhecidos como centro germinativos, possuem principalmente linf. B de memria originados de outros linf B que foram ativados por determinado antgeno. As clulas B em proliferao no centro germinativo tambm sofrem um processo de maturao por afinidade, em que os linf B respondem mais avidamente ao antgeno. Entre o crtex e a medula, encontra-se o paracrtex, que contem linf. T associados a APCs. Os linfcitos circulantes chegam aos linfonodos atravs das vnulas especializadas do endotlio alto (HEV) no paracrtex. Basicamente, a massa de tecido linfide presente nos linfonodos se concentram no crtex e paracrtex. Sob o paracrtex localiza-se a medula, a qual possui linfcitos T, B, plasmcitos e macrfagos. Na medida em que a linfa circula pelos linfonodos, a partir dos vasos linfticos aferentes para eferentes, os antgenos so removidos pelas clulas fagocitrias e transportados para o tecido linfide do linfonodo.

Os linfcitos deixam o linfonodo somente atravs do vaso linftico eferente presente no hilo. J a circulao sangnea do linfonodo entra e sai pelo hilo. Unidade 2 Antgeno e Induo da Resposta Imunitria Conceito de antgenos: Definio e propriedades gerais. O termo antgeno ou imungeno, significa toda espcie molecular de origem biologia isolada ou constituda por uma clula, vrus, liquido biolgicos ou sinttica que quando introduzida em um organismo vertebrado (chamado hospedeiro ou receptor) capaz de produzir uma reao imune. Se o organismo for imunocompetente ele pode manifestar uma resposta imune ou uma tolerncia. Os antgenos so essencialmente macromolculas no obrigatoriamente imunognicas. As macromolculas antignicas (imunognicas) so basicamente protenas (vrios polipeptdeos) e polissacardeos. importante lembrar que por definio uma molcula, assim como o termo antgeno tambm aplicado a uma suspenso ou extratos celulares que apresentam um complexo de antgenos, ou seja vrias molculas diferentes. Conceito de determinante antignico ou eptopo Uma propriedade fundamental do antgeno a natureza qumica da estrutura multiepitpica de suas molculas. M.Heidelberger, K.Landsteirne e E.Kabat e um grande nmero de imunoqumicos definiram que a molcula antignica um edifcio complexo apresentando em sua superfcie uma varivel estrutura distinta, chamada determinante antignicos e que N.Jerne chamou de eptopo. A base experimental do conceito de eptopo surgiu de observaes das macromolculas, composto de polipeptdeos e protenas, produziam sub-

populaes diferentes de molculas de anticorpos que tinham especificidade a uma regio especfica da molcula e no a outras regies. importante ressaltar que a fragmentao qumica do antgeno (C.Lapresle) permite isolar diferentes grupos de eptopos ou mesmo de pores da molcula no mais importantes que o eptopo. O eptopo constitudo por um grupo de tomos, formando configuraes especficas tridimensionais esterioespecficas de tamanho limitado (em mdia na ordem de um tri a um hexassacardeio ou de um tri a um decapeptdeo), na superfcie da molcula imunognica. Ele pode ser imunodominante em razo da sua exposio privilegiada na superfcie da molcula ou imunosilencioso se ele se apresentar escondido em razo de um desdobramento estrico. Podemos dizer que os eptopos de um antgeno so reconhecidos separadamente por receptores linfocitrios distintos. Cada classe de linfcitos portando possui receptores especficos. A resposta imune a um antgeno ser ento policlonal. As molculas de reconhecimento sintetizadas sero distintas para cada eptopo homlogo. Resumindo, determinante antignico (eptopo) representa uma pequena configurao estrutural de uma molcula do antgeno capaz de se combinar com um local esterioespecfico complementar de uma imunoglobulina (1 mole do determinante/1 mole receptor), ou de se combinar com um receptor funcional anlogo na superfcie de um linfcito. Conceito de hapteno O termo hapteno, proposto por Landestiner em 1920, designado a toda espcie molecular no imunognica ao receptor, que se combina com uma macromolcula imunognica carregadora ("carrier") sendo capaz de licitar uma resposta imune especfica no hospedeiro.

Essas molculas orgnicas, naturais ou sintticas de baixa massa molecular (inferior a 1 kDa), penetram na epiderme, se conjugam na maioria das vezes com protenas do corpo e assim so carreadas. O conjunto hapteno-carreador chamado conjugado. O conceito de hapteno se estende a toda molcula natural (lipdeos, nucleotdeos, etc...) no imunognica por ele mesmo mais podendo manifestar sua especificidade quando conjugado. O potencial de sensibilizao do hapteno no pode ser previsto pela sua estrutura qumica. Existe uma correlao como o nmero de haptenos conjugados com o carregador e a sua capacidade de penetrar na pele. O conjugado forma uma espcie de antgeno especfico novo. Ela se comporta como um eptopo novo (ou diversos eptopos conforme a dimenso). Natureza qumica dos antgenos Em regra geral os antgenos so macromolculas e sua imunogenecidade varivel. Excepcionalmente algumas molculas de baixa peso molecular (massa molecular < 2500 e as vezes 1000 daltons) so imunogncias na presena de adjuvantes mais a intensidade da resposta humoral ou celular observada baixa se comparada com a obtida com macromolculas maiores. Podemos identificar 3 tipos de imungenos: naturais, artificiais, ou sintticos. a. Imungenos naturais As substncia macromoleculares naturais so as protenas, os polipeptdeos e seus derivados glicdicos, lipdicos, poliosideos simples ou complexos (ligados a lipideos, peptdeos, protenas...), os cidos nucleicos e os lipdeos complexos de alto peso molecular. As protenas e maioria dos polipeptdeos assim como os poliosideios so em regra geral imunognicos e reagem diferentemente depedendo de espcie. Qualquer cido nucleico e certos lipideos macromoleculares so tambm imunognicos.

b. Imungenos artificiais O termo aplicado a macromolculas imunognicas naturais ou modificadas quimicamente por fixao de um ou mais molculas identicas ou no, geralmente de baixo peso molecular (haptenos). A fixao dos ligantes sobre macromolculas carreadoras ("carrier") so na maioria das vezes ligaes covalentes. Em um certo nmero de casos a associao ligantemolcula carreadora se efetua por ligaes no covalentes (essencialmente eletrostticas). A molcula mais utilizada a soroalbumina bovina metilada, que possui carga positiva e permite a fixao de molculas carreadas negativamente. Esse mesmo processo ocorre com molculas no imunognicas (sucrose, esterides, hormnios, antibiticos, pequenos polipeptdeos sintticos, nucleotdeos, alcalides, agentes farmacolgicos diversos). Os imungenos artificiais so particularmente interessantes porque permitem o estudo de variaes qualitativas e quantitativas do poder imunognico por decorrencia da modificao da molcula nativa por um ligante de estrutura conhecida, tanto da transformao de uma molcula imunognica em no imunognica as vezes em associao com um hapteno. c. Imungenos Sintticos Os imungenos sintticos so essencialmente macromolculas polipeptdicas formadas pela polimerizao do cido a -amino opticamente ativo (L ou D) ou racemico (LD). A polivinrrolidina e certos poliacrilamideos lineares conjugados ao DNCB (dinitroclorobenzeno) so os mais conhecidos imungenos sintticos. Unidade 3 Atividades Imunolgicas dos Linfcitos Linfcitos B

Os linfcitos B so clulas que fazem parte de 5 a 15% dos linfcitos circulantes e se originam na medula ssea e se desenvolvem nos rgos linfides. O nome linfcito B devido a sua origem na cloaca das aves na Bolsa de Fabricius. Os LB tem como funo prpria, a produo de anticorpos contra um determinado agressor. Anticorpos so protenas denominadas de gamaglobulinas ou imunoglobulinas que exercem vrias atividades de acordo com o seu isotipo (IgG, IgM, IgA...) Estes anticorpos realizam diversas funes como : opsoninas*, ativadores de complemento, neutralizadores de substncias txicas (como as que so liberadas por bactrias ou por animais peonhentos), aglutinao, neutralizao de bactrias, etc... Os LB possuem como principal marcador de superfcie a IgM monomrica, que participa do complexo receptor de antgenos. Esta imunoglobulina entra em contato com o antgeno (anlogo ao TCR dos LT ) quando lhe apresentado diretamente ou indiretamente pelos macrfagos. A IgM se ligando ao eptopo, internaliza o complexo IgM-eptopo. Estes complexo realiza diversas modificaes na clula, que tem a finalidade de induzi-la a produo de imunoglobulinas. Os LB em repouso no produzem imunoglobulinas, mas quando estimulados por interleucinas (como a IL-4 e a IL-1) vo sofrer expanso clonal e se transformar numa clula ativa denominada de plasmcito. Os plasmcitos possuem na sua ultraestrutura, o REG e o complexo de Golgi desenvolvido, e o ncleo com aspecto de roda de carroa. Secretam ativamente anticorpos especficos na resposta imune humoral (RIH). Linfcitos T Os linfcitos T so clulas que tem diversas funes no organismo, e todas so de extrema importncia para o sistema imune. O nome linfcito T derivada das clulas serem dependentes do timo para o seu desenvolvimento, sendo ento

o T de Timo-dependentes.Morfologicamente, quando os linfcitos ento em repouso, observamos dois tipos de linfcitos diferentes: linfcito agranular e linfcitos granular grande (LGG). O linfcito agranular possui o ncleo bem maior que o citoplasma ( grande relao N:C) e o tamanho da clula de menor tamanho. Este representa a maioria dos linfcitos T (auxiliares, citotxicas, supressoras). Esta clula apresenta, sob os aspecto de ultra-estrutura, lisossomas primrios e gotculas de lipdios no seu citoplasma, que juntos formam o chamado corpsculo de Gall. Este corp. de Gall pode ser identificado pela microscopia ptica (corada pela esterase no especfica), como um ponto na periferia do citoplasma. Funcionalmente os linfcitos so separados em LT auxiliares (LThelper), LT citotxico, LT supressor. Cada um deles possui receptores caractersticos (alm do TCR que padro para as clulas T), que so identificveis por tcnicas imunolgicas e que tem funes especficas. Entretanto, todas as clulas T possuem os receptores TCR e o CD3. O LT helper possui receptor CD4* na superfcie, que tem a funo de reconhecer o macrfagos ativado. e o principal alvo do vrus HIV. Esta clula o mensageiro mais importante do sistema imune. Ele envia mensagens de ataque para as diversos leuccitos para realizar a guerra imunolgica contra o agente agressor. O LT helper a clula que interage com os macrfagos, reconhecendo o eptopo que lhe apresentado. A IL-1 estimula a expanso clonal de LT-helpers monoclonais * que vo secretar diversas interleucinas, sendo portanto, dividido em LT helper 1 e LT helper 2. Esses subtipos de LT helper secretam interleucinas distintas, cada uma com uma funo especfica. O LT helper 1 produz as interleucinas 2 e interferon gama que esto relacionadas com a resposta imune celular principalmente.

O LT helper 2 produz as interleucinas 4-5-6 e 10, sendo a IL-4 e a IL-10 as mais importantes por ele produzidas. Esto relacionadas a resposta imune humoral. O Linfcito T citotxico possui receptores CD8, que tem a funo de reconhecer o MHC-classe-I expressada por clulas rejeitadas (transplantes e enxertos). MHC (Major Histocompatibility Complex),significa complexo de histocompatibilidade principal. Todas as clulas do organismo possuem genes prprios para o MHC denominados de HLA. Quando uma clula estranha entra no organismo, vo expressar o MHC -classe I na superfcie, cuja expresso ampliada por estmulos como o interferon gama.. O MHC-classe II produzido por macrfagos e linfcitos B, e tem a funo de lig-los aos linfcitos T helpers para lhe apresentar o antgeno, atravs da interao CD4-MHC-II e TCR-eptopo. Esta clula T citotxica (LTc) o principal soldado do sistema imune, pois ataca diretamente as clulas estranhas que expressam o MHC- I e lisa a clula (destri a membrana celular). A resposta imune que se baseia na ativao e ataque das clulas CD8 denominada de resposta imune celular especfica. Esta clula tambm participa de reaes de hipersensibilidade tardia (tipo IV), como as reaes que caracterizam os testes intradrmico tipo PPD na pele. O seu principal estimulador a interleucina 2 (produzida pelo LThelper 1), que causa a expanso clonal de linfcitos T citotxicos monoclonais na RIC. Linfcitos T supressores so linfcitos que tem a funo de modular a resposta imune atravs da inibio da mesma. Ainda no de conhece muito a respeito desta clula, mas sabemos que ele age atravs da inativao dos linfcitos T citotxicos e helpers, limitando a ao deles no organismo numa reao imune. Sabemos que o LT helper ativa o LT supressor que vai controlar a atividade destes LT helpers, impedindo que

eles exeram sua atividades excessivamente. Os LT supressores tambm participam da chamada tolerncia imunolgica, que o mecanismo por qual o sistema imune usa para impedir que os leuccitos ataquem as prprias clulas do organismo. Portanto se houver deficincia na produo ou ativao dos linfcitos T supressores, poder haver um ataque auto-imune ao organismo. Os receptores de superfcie encontrados so os CD3 e o CD8, que tambm se observa nos LT citotxicos. O receptor CD3 dos linfcitos participa do mecanismo de ativao intrnseca do linfcito. Linfcitos NK Os linfcitos NK (Natural Killer) so clulas matadoras naturais, ou clulas assassinas e fazem parte de 10-15% dos linfcitos do sangue. Elas lisam (destroem) a clulas tumorais (estranhas) ou infectadas por vrus sem que estas expressem algum antgeno ativador da resposta imune especfica. Este tipo de resposta chamada de resposta imune inespecfica, pois no h reconhecimento de eptopos e nem formao de clulas monoclonais especficas ou qualquer memria imunolgica (que sempre especfica). Estas clulas possuem a morfologia dos LGG e no costumam expressar receptores CD de superfcie, no existindo nenhum marcador especfico para os NK. O marcador mais encontrado e usado atualmente para detecta-los o CD16 ou o CD56. As clulas NK tambm lisam clulas cobertas por IgG. Essa funo denominada de citotoxidade celular dependente de anticorpo. Este processo possvel devido a presena de receptores FCgamaR nos linfcitos NK, que o receptor de FC das IgG. Clulas Acessrias

Fagcitos: Apesar de os fagcitos serem um mecanismo inato, j que respondem a qualquer corpo estranho, eles tambm so efetores de primeira linha das decises dos linfcitos. Os fagcitos, especialmente os macrfagos, respondem a citocinas geradas pelos linfcitos. Os moncitos so os precursores dos macrfagos e eles transformam-se em macrfagos se estimulados por citocinas dos T4. Alm disso so atrados por outras citocinas e fatores libertados de clulas em locais de infeco ativa. Se estimulados apropriadamente pelas citocinas libertadas de forma localizada e controlada pelos linfcitos T4, os macrfagos libertam suficientes quantidades de enzimas e radicais livres para destruir totalmente uma regio localizada, matando ambos invasores e clulas humanas. Granulcitos: So leuccitos assim denominados por possurem abundantes grnulos citoplasmticos. Existem trs tipos de granulcitos, que so os NEUTTRFILOS, EOSINFILOS E BASFILOS. Neutrfilos: So leucocitos polimorfonucleados, tm um tempo de vida mdio de 6h no sangue e 1-2dias nos tecidos e so os mais abundantes entre 50-70% dos leuccitos. So os primeiros a chegar s reas de inflamao, tendo uma grande capacidade de fagocitose. Esto envolvidos na defesa contra bactrias e fungos. Os neutrofilos possuem receptores na sua superficie como os receptores de proteinas do complemento, receptores do fragmento Fc das imunoglobulinas e molculas de adeso. Eosinfilos: So responsveis pelo combate s infeces no corpo por parte de parasitas. Em reas de inflamao alrgica, os eosinfilos so atrados pela histamina produzida por basfilos e mastcitos e migram para o local inflamado. Essa ao migratria

provocada por substncia qumica (no caso referido, a histamina) chama-se quimiotaxia. Basfilos: Os basfilos so granulcitos encontrados no sangue em pequena quantidade, variando entre 0 a 1% dos leuccitos. Esta clula grande, com ncleo volumoso, geralmente em forma de S e possui grnulos grandes no citoplasma . Os basfilos tem funo semelhante ao dos mastcitos. Possui aos mesmos mediadores nos seus lisossomas, e possui tambm receptores de IgE. Participa de reaes alrgicas da mesma forma que os mastcitos. A diferena bsica entre oa basfilos e os mastcitos est no fato de os basfilos serem encontrados no sangue ( no tpico do tec. conjuntivo) e da estrutura morfolgica. A origem tambm diferente, como se pode observar no captulo I referente a leucocitopoese. A sua participao no choque anafiltico (sistmico) maior que o mastcitos, pois os basfilos so clulas que realmente esto presentes no sangue, e liberam os mediadores para a circulao. Mastcitos: Esta clula no tem significado no sangue, sendo uma clula prpria do tecido conjuntivo. Ela participa de reaes alrgicas (de hipersensibilidade), na qual chama os leuccitos at o local e cria uma vasodilatao. a principal clula responsvel pelo famoso choque anafiltico. O Processo de ativao da desgranu-lao (exocitose) se baseia na sensibilizao destas clulas (mastcitos), que ocorre em indivduos com uma predisposio gentica na maioria dos casos. Esta sensibilizao ocorre da seguinte forma: o primeiro contato com o alrgeno (substncia irritante que causa a alergia) estimula a produo de IgE especficas que se unem aos receptores de superfcie dos mastcitos, pois estes so rico em receptores de IgE.

Plaquetas: As plaquetas tm funo primordial na coagulao sangunea, mas tambm esto envolvidas nas respostas imunes, especialmente na inflamao. Derivam de megacaricitos da medula ssea, contm grnulos em seu citoplasma e uma srie de receptores na membrana plasmtica importantes para a sua ativao. Uma vez ativadas, as plaquetas liberam fatores ligados a coagulao e a ativao do sistema complemento e desta forma atraem leuccitos.

Unidade 4 Imunoglobulinas e Anticorpos Anticorpos, ou imunoglobulinas, so glicoprotenas sintetizadas e excretadas por clulas plasmticas derivadas dos linfcitos B, presentes no plasma, tecidos e secrees que atacam protenas estranhas ao corpo, chamadas de antgenos, realizando assim a defesa do organismo (imunidade humoral). Depois que o sistema imunolgico entra em contato com um antgeno (proveniente de bactrias, fungos, etc.), so produzidos anticorpos especficos contra ele. H cinco classes de imunoglobulina com funo de anticorpo: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM.

IgM Perfaz aproximandamente 10% do conjunto de imunoglobulinas. Sua estrutura pentamrica, sendo que as cadeias pesadas individuais tm um peso molecular de aprox. 65.000 daltons e a molcula completa tem peso de 970.000! As 5 cadeias so ligadas entre si por pontes dissulfeto e por uma cadeia polipeptdica inferior chamada de cadeia J. A IgM encontrada principalmente no intravascular, sendo uma classe de anticorpos "precoces" (so produzidas agudamente nas fases agudas iniciais das doenas que desencadeiam resposta humoral). uma protena que no atravessa a placenta ( por ser grande). encontrada tambm na superfcie dos linfcitos B de forma monomrica, realizando a funo de receptor de antgenos. IgA Representa 15-20% das imunoglobulinas do soro humano. No homem, mais de 80% da IgA ocorre sob a forma monomrica e est presente no sangue nesta forma. A IgA a imunoglobulina predominante em secrees: saliva, lgrima, leite, mucosas do trato gastrointestinal, trato respiratrio e genitourinrio. Nestas secrees ela se une a um componente secretor (70.000 daltons), e forma a IgA secretora. Esta composta por 2 unidades ( dimrica) ligadas a uma cadeia J unida na sua poro FC no componete secretor. A funo desse componente proteger a molcula das enzimas hidrolticas (destrutivas). O principal papel da IgA proteger o organismo da invaso viral ou bacteriana atravs das mucosas. IgG uma imunoglobulina monomrica simples de 150.000 daltons, cadeias pesadas tipo g, que perfaz 80% das imunoglobulinas do organismo. Esta igualmente distribuda nos compartimentos extracelulares e a nica que atravessa a placenta.

o anticorpo principal nas resposta imunes secundrias e a nica classe antitoxinas. A regio FC realiza ativao de complemento ( quando unida ao antgeno) e auxilia a fagocitose por se ligar a macrfagos. Com a ativao do complemento, h gerao de quimiotaxia de neutrfilos, aumento da permeabilidade vascular e amplificao da resposta inflamatria. usada para a criao da vacina para proteo contra a clera. IgE Est presente no soro em baixas concentraes. encontrada na membrana de superfcie de basfilos e mastcitos em todos os indivduos. Tem um papel importante na imunidade ativa contra parasitas helmintos, atraindo os eosinfilos. Cinqenta porcento dos pacientes com doenas alrgicas tem altos nveis de IgE. A especfica interao entre o antgeno e a IgE ligada no mastcito resulta em liberao de histamina, leucotrieno, proteases, fatores quimiotxicos e citocinas. Esses mediadores podem produzir broncoespasmo, vasodilatao, aumento da permeabilidade vascular, contrao de msculo liso e quimioatrao de outras clulas inflamatrias ( eosinfilos p. exemplo). IgD IgD est presente no soro em concentraes muito baixas. encontrada na superfcie de muitos linfcitos assim como IgM, onde provavelmente serve como receptor de antgeno. A funo dela no est muito bem definida.

Unidade 5 Complemento: Componentes e Propriedades

O sistema complemento um conjunto termolbil (Figura 1) de mais de 30 protenas do plasma e da membrana celular que faz parte do sistema imune inato e tambm est na base do mecanismo efetor principal da imunidade mediada por anticorpo. Essas protenas interagem com outras molculas do sistema imune e entre si de forma altamente regulada. Com relao nomenclatura, podemos destacar: 1 Protenas da via clssica e do complexo de ataque a membrana: nomeados com a letra C seguida de um nmero; 2 Protenas da via alternativa ou fatores: nomeados por letras. 3 Zimgenos: so protenas que adquirem capacidade proteoltica a partir de outras proteases. A forma enzimaticamente ativa recebe uma barra traada acima de seu smbolo. Anticorpos ativadores do complemento 1IgM solvel e ligado ao antgeno: o C1 deve ligar-se ao domnio C3. Uma nica molcula de IgM suficiente para ativar o complemento, graas a sua formao pentamrica. IgG solvel e ligado ao antgeno: o C1 deve ligar-de ao domnio C2. So necessrias mltiplas molculas de IgG para ativar o complemento. Dos subtipos de IgG, a IgG4 no ativa o complemento; as demais ativam, sendo que a IgG3 a que mais eficaz e a IgG2 a mais fraca na ativao do complemento.
Vias de Ativao

vrus e bactrias Gram-negativas, tambm podem ativar esta via. Os ativadores so reconhecidos por C1q, uma das trs protenas do complexo C1. Esta ligao ativa C1r que ativa a pr-enzima C1s. Ento, C1s ativado cliva C4, resultando na fixao covalente do seu principal fragmento, C4b, superfcie do ativador. O componente C2 liga-se a C4b e clivado por C1 em dois fragmentos, dos quais C2a permanece ligado a C4b, completando a montagem do complexo C4b2a, que a C3 convertase da via clssica. Esta cliva C3 resultando na ligao de muitos C3b superfcie do ativador e na ligao posterior de C3b subunidade C4b, formando a C5 convertase da via clssica. Via Alternativa Essa via deflagrada por vrias superfcies celulares como as de certas bactrias, parasitas, vrus e fungos. Os anticorpos tambm conseguem ativar essa via embora no sejam necessrios. A organizao e montagem das convertases nesta via dependem de C3, a protena mais abundante do complemento no sangue. Em condies fisiolgicas esta protena relativamente estvel. Entretanto, o fator B inicia a formao da C3 convertase e a mantm, sendo subsequentemente clivada por um fator D gerando o complexo C3bBb, a C3-convertase da via alternativa. O fragmento C3b pode se ligar diretamente a este complexo, formando a C5-convertase (C3bBb3b). Regulao do Sistema do Complemento

Via Clssica Nessa via a montagem e a organizao das convertases so habitualmente iniciadas por anticorpos da classe IgG ou IgM formando complexos com o antgeno. Vrias outras substncias, tais como os complexos da protena C-reativa (PCR), determinados Sem uma regulao adequada da cascata de complemento, poderiam acontecer alguns fenmenos deletrios. Esses fenmenos poderiam ser a causa de consumo exagerado dos componentes do complemento e da inativao inapropriada dos mesmos. As principais protenas reguladoras so as seguintes:

1 C1INH: bloqueia as atividades proteolticas do C1r e C1s; impede a ativao espontnea de C1. 2 Protena ligadora de C4: Acelera o decaimento da C3 convertase da via clssica; co-fator para a degradao do C4b mediada pelo fator I. 3 Fator H: Acelera o decaimento da C3 convertase da via alternativa; co-fator para a degradao de C3b mediada pelo fator I.
Fator I: Cliva e inativa C3b e C4b, usando como co-fatores fator H, C4BP, CR1 ou MCP

receptores, ocorre uma estimulao na capacidade fagocitria dessas clulas. Unidade 6 Reao Ag x Ac Reaes Sorolgicas O sistema sanguneo ABO e o fator Rh A caracterstica fundamental de todo sistema imunolgico a sua capacidade de distinguir e eliminar partes de um corpo estranho, como bactrias, vrus, e at mesmo clulas cancergenas. Quando nos ferimos com uma pequena lasca de madeira, por exemplo, o nosso sistema imunolgico ativa as clulas brancas fagocitrias conhecidas como macrfagos. Estas clulas engolfam e destroem os possveis micrbios invasores, produzindo protenas que ativam outras partes do sistema imunolgico, alm de alertar outros fagcitos. Esta a chamada imunidade natural, presente em todos os animais. O complemento, outro componente do sistema imunolgico, formado por mais de 30 protenas no sangue, que atuam em cascata, identificando e destruindo os invasores. Outro componente do sistema imunolgico, presente apenas nos vertebrados, a chamada imunidade adquirida, formada por clulas brancas especializadas, os linfcitos B e T, que tornam-se ativos e se multiplicam ao encontrarem molculas especficas de organismos estranhos chamadas antgenos. Cada um dos 100 bilhes de linfcitos B, secreta um anticorpo (protena de defesa) que se liga a um antgeno especfico, ajudando a elimin-lo. J os linfcitos T podem reconhecer e eliminar clulas que carregam molculas indesejveis na sua superfcie, por exemplo, bem como ajudar os linfcitos B a produzir anticorpos. A principal caracterstica da imunidade adquirida, a memria imunolgica, surge de mecanismos baseados em DNA que permitem aos linfcitos do corpo reconhecer uma grande

1 Inativador da anafilatoxina: Remove resduos terminais de arginina e inativa as anafilatoxinas. 2 Protena S: Impede a introduo do MAC na membrana. 3 SP 40-40: Modula a formao do MAC. 4 MCP (Protena de membrana de atividade co-fatora): Co-fator para a clivagem do C3b e C4b pelo fator I. 5 DAF (fator acelerador do decaimento funcional): Acelera a dissociao das C3 convertases de ambas as vias. 6 Inibidor membrnico da lise reativa (CD59): Inibe a lise de clulas inocentes e bloqueia a ligao de C9 a C8. Funes biolgicas Citlise A ativao do complemento leva a polimerizao de alguns componentes na membrana celular, que podem resultar em formao de poros, induzindo a bactria a uma morte por lise osmtica. Opsonizao Alguns componentes do complemento (como o C3b) possuem receptores em certos leuccitos. Ao se ligar nesses

diversidade de antgenos. Essencialmente, cada encontro com um organismo invasor estampa uma "fotocpia" gentica dentro das clulas B e T. Numa segunda vez que estas clulas se encontrarem com o mesmo invasor, elas usam a "fotocpia" gentica, o que permite um reconhecimento mais rpido e mais eficiente do organismo invasor.

A reao antgeno-anticorpo. Os stios escuros dos antgenos so os determinantes da especificidade antignica. Os stos na molcula do anticorpo so estruturalmente complementares aos stos determinantes do antgeno. O anticorpo divalente porm o antgeno pode ser multivalente (Lehninger, Bioqumica.) O Sistema ABO No caso dos grupos sanguneos humanos ABO sabemos que as hemcias possuem dois tipos de antgenos, chamados de aglutinognios, A e B; e o plasma pode conter dois anticorpos (aglutininas), anti-A e anti-B. Ento existem quatro grupos sanguneos para este sistema: A, B, AB e O. Os indivduos A possuem os antgenos A e os anticorpos Anti-B Os indivduos B possuem os antgenos B e os anticorpos Anti-A. Os indivduos AB possuem ambos os antgenos, A e B; e nenhum anticorpo.

Os indivduos O, no possuem nenhuma antgeno e possuem os dois anticorpos, anti-A e Anti-B. Ento: Os indivduos A, cujas hemcias apresentam antgenos (aglutinognios) A, apresentam anticorpos (aglutininas) anti-B em seu plasma. Esses indivduos, quando da doao, s podero receber sangue do tipo A. Se o sangue doado for do tipo B, ou AB isso vai provocar uma reao imunolgica, no indivduo A e seus anticorpos antiB, vo tentar neutralizar as hemcias B do doador, provocando aglutinao das mesmas e podendo levar a morte do indivduo. Os indivduos B, tem anticorpos anti-A em seu soro. Eles s podero receber sangue do mesmo tipo, no caso, B: pois se receberem sangue do tipo A ou AB, seus anticorpos anti-A, provocaro uma reao imune, podendo levar a morte. Os indivduos AB, possuem os antgenos A e B, mas no possuem nenhum anticorpo. Tais indivduos podem receber qualquer tipo sangneo, porm no podem doar nem para os indivduos A e nem para os indivduos B, j que qualquer um de seus antgenos provocaria reaes dos anticorpos destes indivduos. Os indivduos O, como no possuem nenhum antgeno podero doar sangue para qualquer indivduo (A, B ou AB). Isto quer dizer que quando qualquer indivduo recebe sangue do tipo O, ele no vai "constatar" a presena de protenas estranhas (j que O no tem antgeno) e, portanto, no vai produzir anticorpos e nem reao imune. isso que faz os indivduos O doadores de sangue universais. Por outro lado como tais indivduoas possuem os anticorpos anti-A e anti-B, eles no podero receber sangue de ningum a no ser de indivduos O, ou seja, do seu prprio tipo. O sistema ABO apresenta herana que determinada por uma srie de trs alelos mltiplos: IA, IB, i indivduos do tipo A apresentam gentipo IAIA ou IAi

indivduos do tipo B apresentam gentipo IBIB ou IBi indivduos do tipo AB apresentam gentipo IAIB indivduos do tipo O apresentam gentipo ii O Fator Rh Quanto ao Rh este um fator que foi primeiramente descoberto no macaco Rhesus, cujo sangue, quando injetado em coelhos, provocava a formao de anticorpos anti-Rh, aglutinando o sangue destes. Posteriormente descobriu-se que numa certa porcentagem de humanos (mais ou menos em 85% dos brancos) havia a presena destes antgenos, nas hemcias. Denominou-se tais indivduos de Rh+; os demais, que no apresentavam estes antgenos nas suas hemcias foram denominados de Rh-. Sabemos que o fator Rh um carter mendeliano dominante. Assim, indivduos Rh+ tem gentipo RR (homozigoto) ou Rr (heterozigoto dominante); e indivduos Rh- tem gentipo rr (recessivo). Se um indivduo Rh- recebe sangue de um indivduo Rh+, ele produz anticorpos anti-Rh e no mostra, de incio, reao mais sria. Em posteriores transfuses, porm, as reaes podero ser mais srias a ponto de levar a morte. Um fenmeno importante relacionado ao fator Rh a chamada eritrosblastose fetal. Assim podemos ter a seguinte situao: Uma mulher Rh- (rr) casa-se com um homem Rh+ (RR, por exemplo). O seu primeiro filho vai ser Rh+ (Rr), j que se trata de herana mendeliana dominante. Durante a gravidez deste primeiro filho, pode ocorrer que, dada a transfuso de sangue do feto para a me, feita de maneira natural atravs da placenta, esta se torne imunizada pelo sangue do feto Rh+. Assim o sangue da me formar anticorpos (aglutininas) anti-Rh em seu sangue, sem maiores consequncias para ela. Todavia durante uma segunda gravidez, o sangue da me, que j possui os anticorpos (as aglutininas anti-Rh), podero passar atravs da placenta para o

sangue do feto Rh+, podendo provocar a hemlise das hemcias do feto, levando-o a morte. Doena Hemoltica do Recm-Nascido (Dhr) - Eritroblastose Fetal Mulheres Rh- (rr) que se casam com homens Rh+ (RR ou Rr) podem dar origem a crianas Rh+. Como existe a possibilidade do sangue materno ser transferido para o feto, em razo de um defeito na placenta ou hemorragias durante a gestao e parto, h possibilidades de se formar, no organismo materno, o anti-Rh. As crianas de partos subsequentes, do grupo Rh+ podem apresentar srios problemas. Os anticorpos produzidos na gestao anterior poder atingir o sangue do feto e provocar a destruio de suas hemcias. Problemas apresentados pelas crianas com DHR Os seguintes problemas podem ocorrer: Morte intrauterina; morte logo aps parto; anemia grave; crianas surdas ou deficientes mentais; ictercia (colorao amarela anormal devido ao derrame da blis no corpo e no sangue, devido s bilirrubinas) e insuficincia heptica. Controle e amenizao de risco da DHR H algumas alternativas para contornar ou amenizar o problema decorrente do risco da eritroblastose fetal. Algumas delas encontram-se listadas a seguir: a) O mdico pode conhecer a gravidade da situao antes que a criana nasa. Os testes de amostra do lquido amnitico extrado com agulhas pode indicar se o feto vai bem ou mal. Se o perigo for grande recomenda-se a cesariana, aborto ou transfuso de sangue logo aps o parto. No ltimo caso, a criana deve receber sangue Rh-, que posteriormente seria substitudo pelo Rh+ original.

b) Utilizar anticorpos incompletos. Este tipo de anticorpo no aglutina os glbulos vermelhos do sangue Rh+. Em vez disto, os anticorpos anexam-se aos antgenos receptores, nas suas superfcies, e os revestem. Estes anticorpos incompletos podem ser injetados numa me Rh- imediatamente ao parto. Estes anticorpos incompletos so destrudos dentro de poucos meses e no apresentam qualquer perigo para a me ou suas geraes posteriores. c) O risco ser menor se o homem apresentar gentipo heterozigoto. No Brasil uma mulher Rh- corre muito risco, pois a freqncia de indivduos Rh+ de 87%. d) Outro fator que diminui o risco do DHR o fato de que certas mulheres no produzem anticorpos, mesmo sendo induzidas. Alm disto, a penetrao do sangue atravs da placenta at a circulao materna no ocorre com freqncia, sendo que a induo, em geral, ocorre por acidentes. e) H de se considerar ainda o efeito protetor do sistema ABO. A me Rh- do grupo O, tendo um filho Rh+ do grupo A no ser induzida a produzir anti-Rh, pois seu anti-A destruir as hemcias do doador (feto) antes da induo. Nos casos em que a me do grupo Rh+ e o filho Rh- no h problemas para a me pois a produo de anticorpos pela criana s se inicia cerca de 6 meses aps seu nascimento.

Unidade 8 Ontogenia da Resposta Imune O sistema imunitrio configurou uma rede complexa de procedimentos que se podem dividir em duas categorias: imunidade inata (natural) e aprendida (adquirida). Todas as pessoas nascem com imunidade inata. Os componentes do sistema imunitrio que participam na imunidade inata (macrfagos, neutrfilos e sistema do complemento) reagem de forma semelhante perante todas as substncias estranhas, e o reconhecimento dos antgenos no varia de pessoa para pessoa. Como o seu nome indica, a imunidade aprendida adquirida. Na altura do nascimento, o sistema imunitrio de uma pessoa ainda no foi confrontado com o mundo exterior nem comeou ainda a desenvolver os seus arquivos de memria. O sistema imunitrio aprende a responder a cada novo antgeno com que se confronta. Como conseqncia, a imunidade aprendida especfica dos antgenos que a pessoa encontra ao longo da sua vida. O trao caracterstico da imunidade especfica a capacidade de aprender, adaptar-se e recordar. O sistema imunitrio faz um registro ou memria de cada antgeno que a pessoa encontre, quer seja atravs dos pulmes (ao respirar), do intestino (ao comer) ou da pele. Isso possvel porque os linfcitos tm uma vida longa. Quando os linfcitos encontram um antgeno pela segunda vez, a sua resposta face a ele enrgica, rpida e especfica. Essa resposta imune especfica explica porque que no se contrai varicela ou sarampo mais do que uma vez ao longo da vida, assim como o motivo pelo qual as vacinas previnem as doenas. Por exemplo, para evitar a poliomielite, um indivduo recebe uma vacina feita a partir de uma forma atenuada do poliovrus. Se, posteriormente, esse indivduo for exposto ao poliovrus, o seu sistema imunitrio procura nos seus arquivos de memria, encontra os dados desse

Unidade 7 Teorias Imunolgicas

vrus e ativa rapidamente as defesas apropriadas. O resultado que o poliovrus eliminado por anticorpos especficos que neutralizam o vrus antes mesmo de ele ter a oportunidade de se multiplicar ou de invadir o sistema nervoso. A imunidade inata e a imunidade aprendida no so independentes uma da outra. Cada sistema actua em relao com o outro e influi sobre ele, directa ou indirectamente, atravs da induo de citocinas (mensageiros). Raramente um estmulo desencadeia uma s resposta. O que faz iniciar vrias, algumas das quais podem actuar conjuntamente ou ocasionalmente competir entre si. De qualquer forma as respostas dependem sempre dos trs princpios bsicos do reconhecimento, da mobilizao e do ataque. Reconhecimento (Fase Cognitiva) Antes de o sistema imunitrio poder responder face a um antignio, deve ser capaz de o reconhecer. E, com efeito, pode faz-lo atravs de um processo denominado de processamento de antignios. Os macrfagos so as maiores clulas processadoras de antignios, porm existem outras clulas, incluindo oslinfcitos B, que tambm o podem fazer. As clulas processadoras de antignios absorvem um antignio e cortam-no em pequenos fragmentos. Em seguida, estes fragmentos so colocados dentro das molculas do complexo major de histocompatibilidade e lanados para a superfcie da membrana celular. A rea do complexo major de histocompatibilidade que contm os fragmentos de antignio liga-se depois (adere) a uma molcula especial da superfcie do linfcito T chamada receptor da clula T. O receptor da clula T est configurado para se encaixar (como uma chave numa fechadura) na parte do complexo major de histocompatibilidade que transporta um fragmento do antignio. Os linfcitos T compreendem dois grandes subgrupos que diferem na sua capacidade de se unirem (aderirem) a uma das duas classes de molculas do complexo major de histocompatibilidade.

O subgrupo de linfcitos T com uma molcula CD8 na sua superfcie pode ligar-se a molculas do complexo major de histocompatibilidade da classe I. O subgrupo de linfcitos T com uma molcula CD4 na sua superfcie pode ligar-se a molculas do complexo major de histocompatibilidade da classe II. Mobilizao (Fase de Ativao) Uma vez que uma clula processadora de antignios e um linfcito T tenham reconhecido um antignio, uma srie de factos inicia a mobilizao do sistema imunitrio. Quando uma clula processadora de antignios absorve um antignio, liberta citocinas (por exemplo, interleucina-1, interleucina-8 ou interleucina-12) que actuam sobre outras clulas. A interleucina-1 mobiliza outros linfcitos T; a interleucina-12 estimula as clulas NK (natural killer, assassinas naturais) para que sejam ainda mais potentes e segreguem interfero; a interleucina-8 actua como uma espcie de faro que guia os neutrfilos em direco ao local onde foi encontrado o antignio. Este processo de atraco e recrutamento de clulasrecebe o nome de quimiotaxia. Quando os linfcitos T so estimulados atravs dos seus receptores de clulas T, produzem vrias citocinas que ajudam a recrutar outros linfcitos, o que amplifica a resposta imune. As citocinas tambm podem activar as defesas imunitrias no especficas (inatas). Actuam consequentemente como uma ponte entre a imunidade inata e a adquirida. Ataque (Fase Efetora) Grande parte dos instrumentos do sistema imunitrio tem a finalidade de matar ou eliminar os micrbios invasores uma vez que tenham sido reconhecidos. Os macrfagos, os neutrfilos e as clulas NK so capazes de eliminar muitos invasores.

Se um invasor no puder ser eliminado por completo, podem ser construdas paredes para o aprisionar. Essas paredes so formadas por clulas especiais e recebem o nome de granulomas. A tuberculose um exemplo de uma infeco que no completamente eliminada; as bactrias que causam tuberculose ficam presas dentro de um granuloma. A maioria das pessoas saudveis quando expostas a estas bactrias rechaa a infeco causada pela tuberculose, porm algumas bactrias sobrevivem indefinidamente, geralmente no pulmo, rodeadas de um granuloma. Se o sistema imunitrio enfraquece (inclusivamente 50 ou 60 anos mais tarde), as paredes da priso desmoronam-se e as bactrias que causam a tuberculose comeam a multiplicar-se. O corpo no combate todos os invasores da mesma forma. Os que permanecem fora das clulas do corpo (organismos extracelulares) so relativamente fceis de combater; o sistema imunitrio mobiliza defesas para facilitar a sua ingesto pelos macrfagos e outras clulas. A maneira de o sistema imunitrio levar a cabo esse procedimento depende de os invasores serem capsulados (terem uma cpsula espessa sua volta) ou no. Os invasores que chegam ao interior das clulas (organismos intracelulares) e permanecem viveis (vivos) e funcionais so combatidos de maneira completamente diferente. Como os linfcitos T reconhecem os antignios Os linfcitos T fazem parte do sistema imunitrio de vigilncia. Contribuem para identificar antignios, que so substncias estranhas ao corpo. Todavia, para ser reconhecido por um linfcito T, um antignio deve ser processado e apresentado ao linfcito de forma tal que este o possa identificar, como se mostra em seguida. 1. Um antignio que circula pelo corpo tem uma estrutura que um linfcito T no pode reconhecer. 2. Uma clula processadora de antignios, como um macrfago, rodeia e ingere o antignio. 3. Os enzimas da clula processadora de antignios partem o referido

antignio at o reduzir a fragmentos. 4. Alguns fragmentos de antignio ligam-se a molculas do complexo major de histocompatibilidade e so lanados para a superfcie da membrana celular. 5. Um receptor de clulas T, localizado na superfcie de um linfcito T, reconhece o fragmento de antignio ligado a uma molcula do complexo major de histocompatibilidade e adere a ele. Mecanismos de Eliminao dos Antgenos Neutralizao do antgeno pelo anticorpo secretado. - Toxinas bacterianas, drogas, agentes virais e outros parasitas, iniciam a leso celular pela ligao a receptores especficos da superfcie celular. Os anticorpos podem impedir esta interao, neutralizando o processo txico ou infeccioso. Ativao do complemento por IgG ou IgM - O sistema complemento consiste numa famlia de protenas sricas ( produzidas pelo fgado) que podem ser ativadas por uma cascata proteoltica, para a gerao de molculas efetoras. A ativao da cascata pela via clssica inicia pela ligao do componente C1q do complemento com a regio CH2 ( na regio FC) do anticorpo. O C1q faz parte de um complexo C1 que dependente de Clcio ionizado ( Ca++).Com a interao com a frao FC do anticorpo, h uma ativao deste complexo C1 , que vai ento clivar o componete C4 do complemento em C4a e C4b. O C4b vai se ligar ao componente C2. Surge assim o complexo C4bC2, chamada de enzima convertase. Esta vai clivar o C3 em C3a e C3b. O C3a tem vrias funes como p.exemplo ativar a degranulao de mastcitos e realizar quimiotaxia. O C3b um dos componentes que mais tem funo no complemento. Ele se liga aos C4bC2 e forma C4bC2C3b. Esta a via clssica , que vai ento, converter o C5 na superfce na bactria ou qualquer que seja o corpo estranho ( antgeno). Por isso, o C4bC2C3b chamada de C5 convertase. Comea agora a

via ltica, uma seqncia de ativao de componentes do complemento ( C5 ativa C6, que ativa C7, que ativa C8, que ativa C9) que vai literalemente "rasgar" a bactria. Vai arrebentar a membrana da clula alvo, fazendo com que entre gua dentro do citoplasma , e saia substncias vitais.Isso tudo mata bactria, e ocorre em questo de segundos. Opsionizao do complemento - Os anticorpos envolvem a bactria ou vrus em questo, e se ligam a receptores de frao FC dos macrfagos. Isso melhora a eficincia da fagocitose. O macrfago injere bem mais rpido se o antgeno estiver envolvido por anticorpos. Citotoxidade mediado por clulas dependente de anticorpos IgG, IgE e IgA- Vrias clulas como neutrfilos, eosinfilos, SMF, linfcitos NK especialmente, em determinadas ocasies, matam o micrbio se ele estiver revestido por anticorpos. um processo chamado de citotoxidade mediada por clulas dependente de anticorpo. O linfcito NK (natural killer) mata logo que encontra uma clula revestida por IgG, reconhecendo-a na hora. O receptor de FCIII no Linf.NK ao se ligar a IgG comea a liberar o fator de necrose tumoral ( TNF) e o interferon-gama. Essas citocinas so muito importantes na resposta imune celular. J os eosinfilos atacam vermes helmintos e outros parasitas revestidos por IgE, sendo que os neutrfilos no reconhecem. A IgE vai promover identificao e ativao dos eosinfilos, que vo liberar a protena bsica principal, que vai matar o parasita. Resposta Imune Primria e Secundria Se denomina resposta imune primria o primeiro encontro de um antgeno e a produo posterior de anticorpos. Se desenvolve de uma forma lenta, j que os linfcitos-B demoram a iniciar a produo de anticorpos. Por este motivo, o primeiro contato com o antgeno , por exemplo, o vrus do sarampo, podem dar lugar a sintomas que somente se resolvem quando comeam a

funcionar os mecanismos de defesa imune. Os lactentes so particularmente suscetveis a infeco. E na maioria dos casos, a exposio a um patgeno dar imunidade por toda a vida contra o mesmo. Contato posterior com o mesmo patgeno provocar uma resposta imune secundria muito mais rpida, que impedir que uma nova exposio provoque a enfermidade, ao reforar a imunidade ativa do corpo. Entretanto, certos patgenos, como o vrus da gripe, so capazes de modificar suas estruturas para fugir da neutralizao pelas defesas imunes e assim causar uma nova infeco. Na resposta primria a um antgeno, os primeiros anticorpos que se formam so geralmente anticorpos IgM. Sua concentrao mxima alcanada at o sexto dia e logo depois comeam a declinar. Depois comea a produo dos anticorpos IgG. Depois de produzir uma resposta primria, muitas das "clulas de memria" geradas, sero clulas produtoras de IgG. Em conseqncia a segunda resposta imune ao mesmo antgeno afetar principalmente a produo de anticorpos de IgG. A resposta secundria tem lugar muito antes (3 a 5 dias), com muito mais fora (10 a 100 vezes mais forte), com muito mais rapidez e necessita bastante menos antgeno que a resposta primria. Com freqncia, oferece proteo durante muito tempo, as vezes por toda a vida. Quando uma pessoa se submete a um programa de vacinao, a primeira dose serve de estmulo. Dependendo da vacina o sujeito pode no produzir anticorpos suficientes, sendo necessrio administrar doses adicionais (doses de reforo) para manter os nveis de anticorpos protetores.

Unidade 9 Imunizao

H obviamente muitos tipos diferentes de doenas causadas for vrios agentes infecciosos. Ao longo da histria, desenvolveuse uma metodologia para combater muitas doenas indiretamente, ou seja, "preparar" o sistema imune de um indivduo para melhor lutar contra um ser vivo ou produto especfico antes que o indivduo se exponha a mesmo de forma perigosa e ameaadora. Este captulo relata os vrios tipos de metodologia desenvolvida h anos para efetuar a ativao da resposta imune a organismos e/ou seus produtos especificamente e proteger das conseqncias potencialmente danosas da infeco por microorganismos patognicos. Imunizao passiva possvel tratar uma pessoa ou animal com preparaes de anticorpos purificados , os quais so especficos para um organismo particular ou toxina produzida por ele. Nestas condies, o indivduo receber esses anticorpos intravenosamente como uma defesa primria contra o patgeno/toxina, e ir dessa forma receber uma proteo passiva. Obviamente o feto (e todas as linhagens mamferas) ir receber tambm um similar, mas naturalmente, ocorrendo desta forma uma imunizao passiva atravs da tranferncia maternofetal de anticorpos IgG pela placenta os quais a me est produzindo, e anticorpos IgA pelo leite materno. Imunizao passiva intencional por injeo (usualmente anticorpos de classe IgG) ser dado somente se houver uma clara evidncia de exposio a uma organismo significativamente perigoso, e se houver uma evidncia adicional em circunstncias apropriadas em que o indivduo claramente no recebeu vacina no tempo padro correto ( pertussis, ttano, difteria por exemplo). Esto disponveis as seguintes preparaes de imunoglobulina purificada:

IgG anti-botulium de cavalo ( equinos) - Isolada a partir de cavalos imunizados contra exotoxina do Clostridium botulium. Dado s pessoas com suspeita de exposio a toxina botulnica - toxina causa paralisia flcida devido a interferncia com a liberao da acetilcolina, conduzindo a uma parada respiratria, falha muscular ao impulso nervoso, podendo ser fatal (botulismo). IgG anti-difteria de cavalo - Isolada a partir de cavalos imunizados contra exotoxina do Corynebacterium diphteriae.Dado a pessoas com suspeita de exposio a toxina diftrica - toxina uma enzima que uma inibidora da sntese protica, causa um disfuncional prolongamento do fator 2, podendo ser fatal.. IgG anti-tetnica de cavalo - Isolada a partir de cavalos imunizados contra exotoxina do Clostriduim tetanii. Dado a pessoas com suspeita de exposio ao ttano , cuja vacinao contra essa toxina est ou desatualizada ( passou do tempo) ou ausente. A toxina causa uma paralisia espstica pela inibio do impulso que inibia a contrao muscular ( cls de Renshaw na medula espinal), levando a uma parada cardaca ou respiratria, podendo ser fatal. IgG anti-veneno de cobra, de cavalo - Isolada a partir de cavalos imunizados contra vrias cobras venenosas. Dado a pessoas que foram mordidas por cobras venenosas. Todas essas imunizaes acima se realizadas mais de uma vez podem eventualmente conduzir a uma resposta imune contra a prpria IgG do cavalo, o qual pode subseqentemente levar a uma ausncia de resposta efetiva protetora ao indivduo, assim como tambm causar uma perigosa reao de hipersensibilidade tipo III ( vinculado a imunocomplexos e ativando complemento). IgG anti-rbica humana - Isolada a partir de indivduos imunizados contra o vrus da raiva. A imunizao realizada em animais e homens. Uma vez que o vrus

cresce em clulas humanas, e uma vez que a fonte de anticorpos humana, indivduos com risco de infeco com o vrus da raiva no necessita de se preocupar em receber uma "IgG estranha". Anti-hepatite A/B humana - IgG isolada de indivduos que adquiriram um infeco com vrus da hepatite.Infelizmente, h um nmero pequeno de indivduos cujo os anticorpos antivirais podem ser purificados. Enquanto o uso de IgG humanas elimina a possibilidade de reaes contra os anticorpos no receptor, o receptor est inserido em um nvel de risco por exposio a substncias do sangue humano - como certos vrus como o HIV, ou prions como na doena de Creutzfeldt-Jakob ou da "Vaca Louca", que podem ser transmitidos. Essas preparaes assim como os doadores, so muito cuidadosamente investigadas para previnir tal eventualidade. Imunizao Ativa (Vacinas) Vacinas podem ser preparadas de vrus ou bactrias inativadas como organismos inteiros ou seus produtos, ou organismos inteiros vivos, mas atenuados. Aps receber a vacina, o indivduo ir esperanosamente desenvolver uma resposta secundria humoral ou celular,o qual obviamente envolve desenvolvimento de cls B ou T de memria, produo de IgG ou IgA, e uma rpida e ligeira resposta contra o patgeno poder ocorrer mais tarde. Em alguns casos, uma resposta imune humoral versus celular pode ser preferida, ou mesmo dentro de uma resposta humoral, a produo de IgA pode ser preferida a uma anticorpo IgG (se o patgeno especificamente infecta o epitlio da mucosa associada com a devida regio do corpo, como intestino, aparelho respiratrio, urogenital por exemplo). Imunizao ativa mais duradoura que a humoral. Pode ser adquirida naturalmente, em conseqncia de uma infeco com ou sem manifestao clnica, ou artificialmente, mediante a inoculao

de fraes ou produtos do agente infeccioso, do prprio agente , morto ou atenuado. A imunidade ativa depende da imunidade celular, que conferida pela sensibilidade de linfcitos T, e da imuniade humoral, que se baseia na resposta aos linfcitos B. O mecanismo de imunidade adquirida atravs da vacinao semelhante quele utilizado pelo organismo para lutar contra as infeces virais ou bacterianas. O antgeno, ao entrar no organismo, estimula uma resposta imune, a qual pode ser de natureza humoral, celular ou de ambas. O processo de imunizao ocorre aps a administrao de uma vacina. Podem ocorrer dois tipos de resposta: primrias e secundrias. Resposta primria. Observam-se depois da primovacinao trs perodos distintos, que so: de latncia, de crescimento e de diminuio. - perodo de latncia: o perodo entre a injeo da vacina e o aparecimento dos anticorpos sricos. Varia de acordo com o desenvolvimento de sistema imunitrio da pessoa ,da natureza e da forma da vacina (antgeno) utilizada. - perodo de crescimento: o perodo em que ocorre o aumento da taxa de anticorpos, que cresce de modo exponencial, atingindo o seu mximo no tempo mais variado. Varia de quatro dias a quatro semanas. Exemplificando: este perodo de aproximadamente trs semanas para os toxides tetnico e diftrico. A produo dos anticorpos IgM precede dos anticorpos IgG. - perodo de diminuio: o perodo em que, depois de atingir a concentrao mxima, a taxa de anticorpos tende a cair rpida e depois lentamente. Este perodo longo e depende da taxa de sntese dos anticorpos e de sua degradao, bem como da qualidade e quantidade do antgeno. Os IgA e os IgM diminuem mais rapidamente do que os IgG. Resposta secundria. Observa-se ao introduzir uma segunda ou mais doses posteriores. Para produzir anticorpos so necessrios

alguns dias. O grfico abaixo mostra que a primeira dose provoca uma resposta mnima de anticorpos e que a segunda e a terceira doses produzem resposta secundrias , com o surgimento rpido de grandes quantidade de anticorpos. A imunidade humoral (de humor, lquido) atua atravs de molculas em soluo (dissolvidas) no corpo protenas que, no seu conjunto, so chamadas de imunoglobulinas (abreviadamente, Ig). Cada imunoglobulina denominada de anticorpo e especfica para um dado antignio (molcula que suscita uma reao imunitria). Estas protenas so produzidas pelas clulas ou linfcitos B. Na imunidade celular, so clulas intactas as responsveis pelas reaces de reconhecimento - os glbulos brancos ou leuccitos (os linfcitos, dos quais podemos referir os linfcitos T CD4+, infectados pelo vrus da SIDA, so um dos tipos de leuccitos). A secreo de linfocinas (tambm chamadas de linfoquinas) liberta protenas que ajudam a desencadear (trigger) a resposta imunitria, estimulando tanto anticorpos como clulas e ainda a produo de fagcitos (clulas que ingerem e digerem tanto os organismos invasores como os detritos de clulas mortas).

Unidade 10 SIDA (AIDS) Histria Pster em Abidjan, Costa do Marfim, frica. Calcula-se que as primeiras infeces ocorreram em frica na dcada de 1930. Julga-se que ter sido inicialmente contrado por caadores africanos de smios que provavelmente se feriram e ao carregar o animal, sujaram a ferida com sangue infectado deste.

O vrus ter ento se espalhado nas regies rurais extremamente lentamente, tendo migrado para as cidades com o incio da grande onda de urbanizao em frica nos anos 1960. Uma amostra sangnea de 1959 de um homem de Kinshasa, Repblica Democrtica do Congo, foi analisada recentemente e revelou-se soropositiva. Os primeiros registos de uma morte por SIDA remontam a 1976, quando uma mdica dinamarquesa contraiu a doena no Zaire (hoje Repblica Democrtica do Congo). No entanto s comearam a aparecer em 1980 vrios casos inexplicveis de doenas oportunistas em homossexuais nos Estados Unidos, nas cidades de San Francisco, Los Angeles e Nova Iorque. A alta incidncia dessas doenas chamou a ateno do centro de controlo de doenas dos Estados Unidos em 1981, quando publicaram o primeiro artigo que referenciava uma possvel nova doena infecciosa, inicialmente vista como uma doena que afetava apenas os homossexuais. Devido imunossupresso profunda que causava, comparvel a alguns raros casos de imunossupresso de origem gentica (e.g. Sndrome de DiGeorge), foi denominada de Sndrome de imunodeficincia adquirida, em contraste com aqueles casos hereditrios. Inicialmente foi largamente ignorada pela sociedade americana, at que, com as propores da epidemia sempre crescentes, apareceram os primeiros casos de transmisso me-filho, txicodependentes e de transfuso de sangue em 1982. O agente causador da doena acabaria por ser descoberto pelo Instituto Pasteur de Paris em 1983 por Luc Montagnier. No Brasil os primeiros casos apareceram em 1982 num grupo de homossexuais de So Paulo que contraram a doena por terem viajado para zonas com alta incidncia nos Estados Unidos. Os primeiros casos reconhecidos de SIDA em Portugal apareceram em 1983. No entanto h hoje indicaes que os primeiros casos podero ter sido contrados j durante a guerra colonial na GuinBissau, nos anos 1960 e 1970, e foram ento ignorados.

A sua designao, que comeou por ser a sigla do nome completo da doena em portugus, passou a ser considerada palavra no decorrer dos anos 1990. fundamental esclarecer que no Brasil se utiliza o termo "AIDS" porque "SIDA" tem o mesmo som que "Cida", que reduo do nome "Aparecida"; assim, houve uma grande reao contrria ao uso de um nome prprio muito comum para designar esta sndrome. Sndrome da imunodeficincia adquirida A Sndrome da imunodeficincia adquirida, conhecida nos pases de lngua oficial portuguesa pelo acrnimo SIDA (excepto no Brasil, onde se usa a sigla inglesa AIDS) o conjunto de sintomas e infeces em seres humanos resultantes do dano especfico do sistema imunolgico ocasionado pelo Vrus da imunodeficincia humana (VIH, ou HIV segundo a terminologia anglo-saxnica). O alvo principal so os linfcitos TCD4, fundamentais para a coordenao das defesas do organismo. Assim que o nmero destes linfcitos diminui abaixo de certo nvel (o centro de controle de doenas dos Estados Unidos da Amrica define este nvel como 200 por ml), o colapso do sistema imune possvel, abrindo caminho a doenas oportunistas e tumores que podem matar o doente. Existem tratamentos para a SIDA/AIDS e o HIV que diminuem a progresso viral, mas no h nenhuma cura conhecida. HIV O HIV um retrovrus, ou seja um vrus com genoma de RNA, que infecta as clulas e, atravs da sua enzima transcriptase reversa, produz uma cpia do seu genoma em DNA e incorpora o seu prprio genoma no genoma humano, localizado no ncleo da clula infectada. O HIV quase certamente derivado do vrus da

imunodeficincia smia. H dois vrus HIV, o HIV que causa a SIDA/AIDS tpica, presente em todo o mundo, e o HIV-2, que causa uma doena em tudo semelhante, mais frequente na Africa Ocidental, e tambm existente em Portugal. O HIV reconhece a protena de membrana CD4, presente nos linfcitos T4 e macrfagos, e pode ter receptores para outros dois tipos de molculas presentes na membrana celular de clulas humanas: o CCR5 e o CXCR4. O CCR5 est presente nos macrfagos e o CXCR4 existe em ambos macrfagos e linfcitos T4, mas em pouca quantidade nos macrfagos. O HIV acopla a essas clulas por esses receptores (que so usados pelas clulas para reconhecer algumas citocinas, mais precisamente quimiocinas), e entra nelas fundindo a sua membrana com a da clula. Cada virion de HIV s tem um dos receptores, ou para o CCR5, o virion M-trpico, ou para o CXCR4, o virion T-trpico. Uma forma pode-se converter na outra atravs de mutaes no DNA do vrus, j que ambos os receptores so similares. A infeco por HIV normalmente por secrees genitais ou sangue. Os macrfagos so muito mais frequentes que os linfcitos T4 nesses liquidos, e sobrevivem melhor, logo os virions M-trpicos so normalmente aqueles que transmitem as infeces. No entanto, como os M-trpicos no invadem os linfcitos, eles no causam a diminuio dos seus nmeros, que define a SIDA. No entanto, os M-trpicos multiplicam-se e rapidamente surgem virions mutantes que so T-trpicos. Os virions T-trpicos so pouco infecciosos, mas como so invasores dos linfcitos, so os que ultimamente causam a imunodeficincia. sabido que os raros indivduos que no expressam CCR5 por defeito gentico no aquirem o vrus da HIV mesmo se repetidamente em risco. O HIV causa danos nos linfcitos, provocando a sua lise, ou morte celular, devido enorme quantidade de novos virions produzidos no seu interior, usando a sua maquinaria de sntese de

protenas e de DNA. Outros linfcitos produzem protenas do vrus que expressam nas suas membranas e so destrudos pelo prprio sistema imunitrio. Nos linfcitos em que o vrus no se replica mas antes se integra no genoma nuclear, a sua funo afectada, enquanto nos macrfagos produz infeco latente na maioria dos casos. Julga-se que os macrfagos sejam um reservatrio do vrus nos doentes, sendo outro reservatrio os ganglios linfticos, para os quais os linfcitos infectados migram, e onde disseminam os virions por outros linfcitos a presentes. irnico como a resposta imunitria ao HIV nas primeiras semanas de infeco eficaz em destru-lo, mas as concentraes de linfcitos nos gnglios linfticos devido resposta vigorosa levam a que os virions sobreviventes infectem gradualmente mais e mais linfcitos, at que a resposta imunitria seja revertida. A reaco eficaz feita pelos linfcitos T8, que destrem todas as clulas infectadas. Contudo, os T8, como todo o sistema imunitrio, est sob controlo de citocinas (protenas mediadoras) produzidas, pelos T4, que so infectados. Eles diminuem em nmero com a progresso da doena, e a resposta inicialmente eficaz dos T8 vai sendo enfraquecida. Alm disso as constantes mutaes do DNA do HIV mudam a conformao das protenas de superfcie, dificultando continuamente o seu reconhecimento. Progresso A infeco por HIV por via sexual, intravenosa ou mefilho. Em vermelho nveis de HIV, em azul nveis de linfcitos T4. Embaixo weeks=semanas seguidas de years=anos A manifestao da doena por HIV semelhante a uma gripe ou mononucleose infecciosa e ocorre 2 a 4 semanas aps a infeco. Pode haver febre, mal-estar, linfadenopatia (gnglios linfticos inchados), eritemas (vermelhido cutnea), e/ou meningite vral. Estes sintomas so largamente ignorados, ou

tratados enquanto gripe, e acabam por desaparecer, sem tratamento, aps algumas semanas. Nesta fase h altas concentraes de vrus, e o portador altamente infeccioso, transmitindo o vrus aos seus contatos sexuais. A segunda fase a da quase ausncia do vrus, que se encontra apenas nos reservatrios dos gnglios linfticos, infectando gradualmente mais e mais T4s; e nos macrfagos. Nesta fase, que dura vrios anos, o portador soropositivo, mas no desenvolveu ainda SIDA/AIDS. No h sintomas, e o portador pode transmitir o vrus a outros sem saber. Os nveis de T4 diminuem lentamente e ao mesmo tempo diminui a resposta imunitria contra o vrus HIV, aumentando lentamente o seu nmero, devido perda da coordenao dos T4 sobre os eficazes T8 e linfcitos B (linfcitos produtores de anticorpo). A terceira fase, a da SIDA, inicia-se quando o nmero de linfcitos T4 desce abaixo do nvel crtico (200/ml), o que no suficiente para haver resposta imunitria eficaz a invasores. Comeam a surgir cansao, tosse, perda de peso, diarria, inflamao dos gnglios linfticos e suores noturnos, devidos s doenas oportunistas, como a pneumonia por Pneumocystis jiroveci, os linfomas, infeco dos olhos por citomegalovrus, demncia e o sarcoma de Kaposi. Ao fim de alguns meses ou anos advm inevitavelmente a morte. Excepes a este esquema so raras. Os muito raros "long term non-progressors" so aqueles indivduos que permanecem com contagens de T4 superiores a 600/ml durante longos perodos. Estes indivduos talvez tenham uma reao imunitria mais forte e menos susceptvel eroso contnua produzida pelo vrus, mas detalhes ainda so desconhecidos.

Diagnstico O diagnstico de soropositividade naturalmente por serologia, ou seja deteco dos anticorpos produzidos contra o vrus com um teste ELISA. Eles so sempre os primeiros a serem efectuados, contudo do resultados positivos falsos, por vezes. Por isso efectuado nos casos positivos um teste, muito mais especfico e caro, de southern blot, para confirmar antes de se informar o paciente. Eles no detectam a presena do vrus nos indivduos recentemente infectados. A deteco do DNA viral pela tcnica de PCR tambm utilizada, assim como a contagem de linfcitos T4. Qualquer indivduo que tenha uma infeco com um organismo incapaz de ultrapassar o sistema imunitrio de pessoas normais deve ser suspeito de ter sndrome de imunodeficincia adquirida. Tratamento Frmacos usados no tratamento da infeco por HIV interferem com funes da biologia do vrus que so suficientemente diferentes de funes de clulas humanas: 1. Existem inibidores da enzima transcriptase reversa que o vrus usa para se reproduzir e que no existem nas clulas humanas: o AZT, ddC, ddI, d4T, ABC (todos anlogos de nucletidos) o nevirapina, delavirdina, efavirenz (inibidores diretos da protena), outros. o Inibidores da protease que cliva as protenas do vrus aps transcrio: saquinavir, nelfinavir, amprenavir, ritonavir, outros. Hoje em dia o uso de medicamentos em combinaes de um de cada dos trs grupos. Estes cocktails de antivricos permitem

quase categorizar, para quem tem acesso a eles, a SIDA em doena crnica. Os portadores de HIV que tomam os medicamentos sofrem de efeitos adversos extremamente incomodativos, diminuio drstica da qualidade de vida, e diminuio significativa da esperana de vida. Contudo possvel que no morram directamente da doena, j que os frmacos so razoavelmente eficazes em controlar o nmero de virions. Contudo houve recentemente notcias de um caso em Nova Iorque cujo vrus j era resistente a todos os medicamentos, e essas estirpes podero "ganhar a corrida" com as empresas farmacuticas. Os medicamentos actuais tentam diminuir a carga de vrus, atrasando a baixa do nmero de linfcitos T4, o que aumenta a longevidade do paciente e a sua qualidade de vida. Quanto mais cedo o paciente comear a ser tratado com medicamentos maior a durao da sua vida, porque com nveis baixos de linfcitos T4 j pouco h a fazer. Como no h cura ou vacina, a preveno tem um aspecto fundamental, nomeadamente prticas de sexo seguro como o uso de preservativo (ou "camisinha") e programas de troca de seringas nos toxicodependentes.

Unidade 11 Imunologia dos Transplantes e dos Tumores Transplantes O transplante um componente cirrgico importante da prtica mdica, que consiste na substituio de um rgo ou tecido, irremediavelmente doente, que compromete a vida de um receptor por outro sadio vindo de um doador. Para isso, o doador e o receptor devem ter algumas caractersticas biolgicas

em comum, a fim de diminuir ou neutralizar o obstculo da rejeio. Quase todas as doenas que levam a uma situao de falncia completa de um rgo ou de um tecido, e quando as terapias mdicas ou cirrgicas convencionais j no so mais eficazes, tm como ltima alternativa de tratamento um transplante. Esta j uma rotina em muitos hospitais por diversas partes do mundo. Porm ainda um tratamento mdico que depende da populao em geral para ser operacionalizado, o que limita, assim, sua operacionalizao. rgo e tecidos que podem ser doados Os seguintes rgos e tecidos so atualmente utilizados em transplantes: 1rgos: corao, pulmo, fgado, pncreas, rim, estmago e intestino. 2Tecidos: sangue, crneas, ossos do ouvido, dura-mter, vlvulas cardacas, crista ilaca, fscia lata, cabea do fmur, ossos longos, patela, costelas, safena, pele, medula. Alguns desses rgos e tecidos so freqentemente transplantados com as seguintes indicaes:
Principais indicaes Corao Pulmo Fgado Rim Portadores de cardiomiopatia grave de diferentes etiologias. Portadores de doenas pulmonares crnicas por fibrose ou enfisema. Portadores de cirrose heptica por hepatite, lcool ou outras causas. Portadores de insuficincia renal crnica por nefrite, hipertenso, diabetes e outras doenas renais.

Pncreas Crneas Medula ssea Osso Pele

Diabticos que tomam insulina (diabetes tipo I) em geral, quando esto com doena renal associada. Portadores de ceratocone, ceratopatia bolhosa, infeco ou trauma de crnea. Portadores de leucemia, linfoma e aplasia de medula. Pacientes com perda ssea por certos tumores sseos ou trauma. Pacientes com grandes queimaduras.

Origem do enxerto Quanto disparidade gentica entre o doador e o receptor, os enxertos (rgo ou tecido transplantado) podem ser classifacados em: 1Autoenxerto (auto = prprio): aquele realizado de uma regio do corpo para outra. Como envolve a mesma pessoa, no ocorre rejeio. Ex: enxerto de pele em queimaduras. 2Isoenxerto (isso = idntico): aquele realizado entre indivduos geneticamentes idnticos. Tambm no ativa a rejeio, pois no envolve antgenos estranhos. Ex: transplante entre gmeos idnticos. 3Aloenxerto (alo = outro): o transplante clnico mais comum. Ocorre quando um indivduo doa um rgo para outro geneticamente diferente da mesma espcie. Pode haver rejeio, necessitando, assim, de terapia imunossupressora. Ex: transplante de rim. 4Xenoenxerto (xeno = estranho): o transplante onde ocorre a mxima disparidade gentica. D-se entre membros de espcies diferentes. Ocorre rejeio, necessitando de imunossupresso. Ex: transplante de rgo de um porco para um ser humano. Por sua vez, o doador pode ser classificado em: 1Doador cadver: a doao post mortem deve ser

precedida de diagnstico de morte enceflica, constatada e registrada por uma equipe de mdicos no participantes das equipes de remoo e transplante. Alguns rgos so exclusivamente tirados desse tipo de doador, como por exemplo o corao, o pulmo e o pncreas. 2Doador vivo (relacionado ou no): permitido o transplante consentido com doador vivo quando se tratar de rgos duplos, tecidos ou partes do corpo cuja retirada no traga risco integridade, comprometimento s aptides vitais e sade mental, mutilao ou deformao inaceitvel e que seja de necessidade indispensvel ao receptor. Antgenos de histocompatibilidade Os aloantgenos responsveis pela rejeio so conhecidos como antgenos de histocompatibilidade e podem ser divididos em: 1Antgenos primrios de histocompatibilidade: representados pelo MHC (no homem, HLA). Causam respostas mais fortes individualmente. 2Antgenos secundrios de histocompatibilidade: so os demais aloantgenos. Causam respostas fracas individualmente. Porm conseguem respostas fortes se combinados (Figura 1). Leis do transplante As respostas ao hospedeiro pode dar-se de duas formas: 1Resposta hospedeiro versus enxerto 2Resposta enxerto versus hospedeiro (GVHD): No transplante alognico em particular, existe uma situao clnica denominada de reao do enxerto contra o hospedeiro (GVHD), que consiste no reconhecimento de estruturas antignicas do receptor como no-prprias pelos linfcitos do doador. Isto leva ao desenvolvimento de ictercia, diarria e alteraes de pele. Dependendo do grau de acometimento do paciente, esta reao

pode levar ao bito, por proporcionar uma maior freqncia de infeces. O fenmeno da rejeio O Papel da clula T A partir da observao de que animais nus, timectomizados ao nascer ou ATxBM (timectomizados e com transplante de medula ssea para restaurar a hemopoiese) no reagiam a aloenxertos e que a infuso nesses animais de clulas T de um animal da mesma linhagem devolvia a capacidade de rejeio foi-se concludo que as clulas T so o piv da rejeio do enxerto. Essa importncia da clula T dada pelo seu reconhecimento da forma e carga da fenda de ligao do peptdeo ao MHC (Figura 2), que tambm coordena a especificidade e a orientao dos peptdeos em cada tipo de molcula. Dessa forma, como doador e receptor possuem geralmente MHC distintos, grande nmero de antgenos novos podem ser reconhecidos pela clula T, que respondem a eles. Observando tambm que clulas T CD4+ administradas ou animais nus ou ATxBM resultavam em rejeio, o mesmo no acontecendo com CD8+ (exceto se administrada com CD4+), concluiu-se a importncia das clulas T CD4+na rejeio, confirmada com estudos com anticorpos anti-CD4+. Nesse ambiente, as clulas Ta podem ser ativadas por APCs do receptor ou do doador, o que pode causar uma ativao indireta ou direta, respectivamente, sendo a ativao direta mais potente do que a indireta. Citocinas da rejeio: as citocinas mais importantes na rejeio esto resumidas abaixo:

Tipos de rejeio A intensidade da rejeio depende, em parte, dos mecanismos efetores e a classificao do tipo de rejeio pode ser ilustrada abaixo:
Tipo de rejeio Hiperagud a Acelerada Aguda Crnica Tempo decorrido Minutoshoras Dias Diassemanas Mesesanos Causa Anticorpos antidoador e pr-formados e complemento. Reativao de clulas T sensibilizadas. Ativao primria de clulas T. Causas obscuras; anticorpos, complexos imunes, reao celular lenta, recorrncia da doena.

Secundria: realizada basicamente por tcnicas de imunossupresso. A imunossupresso pode ser de dois tipos: inespecfica e especfica. A)Terapia imunossupressora inespecfica: abranda ou elimina a atividade do sistema imune independentemente do antgeno, levando a uma maior susceptibilidade a infeces. Entre os agentes inespecficos mais utilizados na pratica esto os esterides, a ciclosporina e a azioprina. Porm existem outros, como pode ser demonstrado na figura abaixo: B)Terapia imunossupressora especfica: Age nos mecanismos de retroalimentao, que controlam a magnitude, o tipo e a especificidade das reaes imunolgicas, para impedir a rejeio. Pode ser feita atravs de induo de tolerncia neonatal e favorecimentos ativo e passivo. 1Tolerncia neonatal: consiste na administrao de uma fonte persistente de antgenos a roedores antes de suas clulas T maduras serem exportadas para o timo. No funciona no homem. 2Favorecimento ativo: Consiste no tratamento com injeo de antgeno do doador no receptor, antes do transplante. 3Favorecimento passivo: Consiste na administrao de anticorpo anti-doador ao receptor do enxerto antes da operao. Tumores Em contraste com o crescimento policlonal regulado e no maligno, uma determinada clula pode sofrer um evento transformador e adquirir o potencial de produzir clulas filhas capazes de proliferar independente de sinais externos de crescimento. esse crescimento monoclonal e desregulado que caracteriza as clulas malignas, que so capazes de invadirem tecidos normais e desorganiza-los. A imunologia tumoral o estudo das propriedades antignicas dessas clulas transformadas

. Profilaxia da rejeio Os mecanismos de profilaxia da rejeio ao transplante pode ser primria ou secundria. 6.3.1. Primria (tipagem tissular): Uma boa sobrevida do enxerto pode ser obtida quando o receptor e o hospedeiro compartilham apenas os antgenos MHC da classe II, principalmente HLA-DR. Para testar o grau de compatibilidade entre o hospedeiro e o doador, usa-se geralmente a tipagem tecidual sorolgica e a tcnica de PCR (reao em cadeia da polimerase) para doador cadver, e MLR (reao mista de linfcitos) para doador vivo (Figura 5).

(pois um grande problema para o hospedeiro consiste na semelhana dessas clulas com as clulas sadias), da resposta imunolgica do hospedeiro contra essas clulas, das conseqncias do crescimento das clulas malignas para o hospedeiro e dos meios pelos quais o sistema imune deve ser modulado para erradicar as clulas tumorais. Causas dos tumores A transformao de clulas normais em clulas malignas pode ocorrer de modo espontneo ou ser induzida por agentes carcingenos (qumicos, fsicos ou virais). A natureza dessa transformao ajuda a determinar se o sistema imune do hospedeiro dera capaz ou no de conter o tumor. Mutaes espontneas; 1- Mutaes randmicas (casuais), 2- Rearranjos gnicos 2 Mutaes induzidas; 1- Por agentes qumicos (hidrocarbonetos aromticos policclicos, aminas aromticas, ...), 2- Por agentes fsicos (raios-x, radiaes ionizantes, rios ultravioletas, ...), 3- Por agentes virais (EBV, HTLV, HPV, ...), esses agentes so de grande interesse imunologia devido a possibilidade induzirem a expresso de antgenos virais (como protenas de membrana), pelas clulas transformadas, reconhecveis pelo sistema imune do hospedeiro. Caractersticas A imunologia tumoral se baseia no fato de que as clulas tumorais expressam antgenos que as distinguem das clulas normais. Esses antgenos podem ser divididos em 2 grupos:

1 Antgenos tumorais exclusivos; s esto presentes ns clulas tumorais, mas no nas clulas normais do hospedeiro. Abordagens moleculares so mais gratificantes para identificar esses antgenos do que ouso de anticorpos monoclonais 2 Antgenos associados a tumores; podem ocorrer em algumas clulas normais, porm a expresso quantitativa ou associada a outros marcadores serve para identificar as clulas tumorais. Os anticorpos monoclonais so ideais para a identificao desses antgenos. 1- Existem 2 tipos de antgenos de transplante associados a tumor (TATA) que so reconhecidos pela imunidade mediada por clulas: 21. Antgenos T; esses antgenos so compartilhados por muitos tumores 32. Antgenos especficos de tumor (TSTA); esses antgenos especficos para cada tumor. 43. Antgenos oncofetais; so antgenos de diferenciao presentes durante o desenvolvimento fetal, mas que normalmente no so expressos na vida adulta. Esses antgenos (AFP e CEA), no entanto,so expressos por clulas tumorais. Mecanismos Mecanismos Imunolgicos que atuam contra clulas tumorais; Praticamente todos os componentes do sistema imunolgico podem contribuir para a defesa contra as clulas tumorais 1 Clulas T; so, sem dvida, o principal mecanismo de defesa para o organismo contra essas clulas. Atuam tanto diretamente sobre elas (clulas CD8+) como ativando outros componentes do sistema imune ( as clulas CD4* que atuam atravs de linfocinas). Entretanto dependem de clulas apresentadoras de antgenos (APC), pois na maioria das vezes as clulas tumorais expressam apenas MHC classe I e no a classe II.

2 Clulas B; secretam anticorpos (o principal a IgG) e funcionam como APC.Os anticorpos podem agir tanto fixando complemento quanto promovendo a ADCC (citotoxidade mediada por anticorpo) 3 Clulas NK**; representam a primeira linhagem de defesa do hospedeiro contra o crescimento das clulas transformadas. Tambm representam um auxlio quando recrutadas pelas clulas T. Sua ao mediada pela liberao de fatores citotxicos ou de granzinas e perforinas. 4 Macrfagos; so importantes na iniciao da resposta imune por desempenharem o papel de APC. Alm disso podem atuar diretamente como clulas efetoras mediando a lise do tumor. As principais citocinas envolvidas na ativao dos macrfagos (MAF) SO O INF-, a IL-4, o TNF e o GM-CSF (fator de estimulao de crescimento granulcito-macrfago). * IL-2, IFN- e TNF so as principais citocinas envolvidas. ** As clulas transformadas comumente apresentam uma quantidade diminuda de MHC-I e esse o sinal para as NK. Mecanismos de escape das clulas tumorais 1 Imunosseleo; mutaes randmicas (ao acaso), devido a instabilidade gentica, produzem clulas tumorais que ao so reconhecidas como estranhas pelo sistema imune do hospedeiro e essas clulas, conseqentemente so selecionadas (pelo prprio sistema imune), 2 Fatores solveis; as clulas tumorais secretam substncias que suprimem diretamente a reatividade imunolgica. 3 Clulas T supressoras, 4 Tolerncia; como as clulas tumorais, na maioria das vezes, no so apresentadoras de antgenos, elas no fornecem um sinal coestimulador para as clulas T (interao B7-CD28 ou CD40CD40L), o que leva a apoptose ou a um estado de anergia das clulas T.

5 Perda de antgenos do MHC (modulao); mais de 50% dos tumores podem perder um tumorais alelos de classe I do MHC, o que leva a uma incapacidade de apresentao de antgenos peptdeos tumorais. 6

Mecanismos de escape das clulas tumorais Imunoterapia A imunoterapia age atravs do crescimento de clulas T selecionado antgeno-especficas, da amplificao da resposta imunolgica atravs de citocinas ou da formao de conjugados anticorpo-toxina dirigidos contra o tumor. 1 Imunizao com clulas tumorais ou antgenos purificados; um destes mtodos consiste na injeo d DNA eu codifica antgenos MHC estranhos no tumor para que esses aloantgenos induzam uma resposta imunolgica. 2 Imunoterapia adotiva; consiste na transferncia de clulas T (Th ou Tc) singnicas tumor especficas. Esse tratamento exige tempo para que as clulas sejam erradicadas e as clulas T transferidas devem ser capazes de resistir ao sistema imune

hospedeiro. A infuso de IL-2 aps a transferncia aumenta a eficcia dessas clulas T. Na presena de crescentes doses de IL-2 so formadas clulas LAK que so clulas que no so antgenoespecficas para o tumor, mas que exibem uma preferncia acentuada pr essas clulas. 3 Administrao de anticorpos monoclonais; a ADCC (citotoxidade celular dependente de anticorpo) o principal mecanismo efetor aps a infuso de anticorpos; outra abordagem promissora a associao anticorpo-agente citotxico.

So doenas que surgem quandoa resposta imunitria efetuada contra alvos existentes no prprio indivduo. Respostas auto-imunitrias so frequentes, porm transitrias e reguladas, a auto-imunidade como causadora de doena no frequente, uma vez que existem mecanismos que mantm um estado de tolerncia aos epitopos do prprio organismo. As doenas autoimunes tm etiopatonognese complexa e multifatorial. Anemia hemoltica auto-imune uma doena em que o organismo produz anti-corpos contra as prprias hemcias provocando a aglutinao do sangue do indivduo portador da doena. Diminuio da haptoglobina. mais como sinal de hemlise intravascular. A haptoblobina carreia a hemoblobina livre at o SMF ( ou sistema retculo endotelial). S que esta globina se esgota rapidamente, e Hb obrigada a se ligar albumina, onde forma a metaemalbumina, ou ento a Hb livre no plasma sai na urina( hemoglobinria) Hemoglubinemia aumentada com hemoglobinria ( urina com cor de fanta-uva) sem sinal de hematria - sinal de hemlise aguda e/ou hemlise intravascular como nas incompatibilidades sangneas. Hemossiderinria ( sinal de hemlise extravascular no SMF). Esplenomegalia ( pensar em esferocitose hereditria, talassemia, drepanocitose na criana, mielodisplasias, anemia hemoltica auto-imune - pode estar associado ao LES, linfomas, etc). O hiperesplenismo na sua maioria esta associado a pancitopenia. Colria - aumento da BD alm do limiar de filtrao glomerular ( urina com cor de coca-cola). Geralmente no tem colria, ictercia sem colria. Se houver colria, pensar na hiptese de ictercia obstrutiva por clculos pigmentares. Expanso medular reacional - Aps 7 a 12 dias do incio da hemlise : reticulocitose ( de 10 a 80% das hemcias) e eritroblastose perifrica levando a uma macrocitose ; hipertrofia eritropoitica; policromatofilia; Aumento do n de plaquetas e

Unidade 12 Doenas Auto-Imunes

leuccitos. Hemlise crnica ( longo prazo) - Aumento das trabeculaes sseas - osso em escova no Raio-X; fcies de roedor ( pronsia, nariz afundado, malar proeminente); fbula em sabre. Dimunuio da vida mdia do eritrcitos sinal de hemlise mantida ( em torno de 30 dias) - detectado pelo diisopropil fluor fosfato ou cromo radioativo. Hemlise aguda aps exposio drogas ( antimalricos, sulfonamidas, nitrofurantona, analgsicos e sulfonas) ou fava - def. hereditria de G6P-desHase Aumento do LDH ( desidrogenase lctica) srico ( uma enzima abundante dos eritrcitos). Retirado de " Doena de Graves: a forma mais comum de hipertiroidismo. Ela afeta muitas pessoas, incluindo uma atleta olmpica chamada Gail Devers, que venceu uma maratona com uma medalha de ouro aps ser diagnosticada e tratada da Doena de Graves. A Doena de Graves causada por problemas do sistema imunolgico. Normalmente, o sistema imune defende o corpo contra microorganismos (bactrias e vrus). Nas doenas auto-imunes tais como a Doena de Graves, o sistema imunolgico ataca os prprios tecidos normais do organismo. Na doena de Graves, o corpo produz anticorpos que fazem a glndula tiride produzir uma quantidade exagerada de hormnio tiroidiano. As doenas do sistema imunolgico tem uma prevalncia familiar muito grande e so cerca de 5 vezes mais freqentes nas mulheres. A doena de Graves est relacionada a outras condies auto-imunes tais como: Tiroidite de Hashimoto, Diabetes Mellitus, Artrite (inflamao das articulaes) , Vitiligo (manchas brancas na pele) e psorase (leses avermelhadas e descamativas da pele e/ou couro cabeludo). Miastenia Gravis: uma doena neuromuscular que causa fraqueza e fadiga anormalmente rpida dos msculos voluntrios.

A fraqueza causada por um defeito na transmisso dos impulsos dos nervos para os msculos. A doena raramente fatal, mas pode ameaar a vida quando atinge os msculos da deglutio e da respirao. Sndrome de Goodpasture: ocorre a formao de anticorpos contra o colgeno tipo IV da membrana basal. Dano inflamatrio membrana basal gerado pela ativao do complemento e influxo de neutrfilos. Na maioria dos casos ocorre nefrite e pode ocorrer hemorragia pulmonar Anemia Perniciosa: A cauda mais comum de anemia macroctica a deficincia de vitamina B12 e/ou cido flico, devida ingesto inadequada ou absoro insuficiente. Deficincia de vitamina B12 produz sintomas neurolgico, j a deficincia de cido flico geralmente no. Anemia perniciosa uma condio auto-imune onde falta ao organismo fator intrnseco necessrio para absorver a vitamina B12 dos alimentos. Alcoolismo pode causar anemia macroctica. Prpura Trombocitopenia auto-imune: causada pela diminuio de plaquetas no sangue perifrico, pela destruio do Sistema Retculo Endotelial (SRE) do prprio bao do paciente, ainda por um mecanismo no conhecido, que faz com que as plaquetas tornem-se estranhas ao prprio organismo (non-self). Sua manifestao clnica pode ser assintomtica no precisando de tratamento, ou evoluir para uma doena grave obrigando o uso de teraputicas. Os diagnsticos clnico e laboratorial devem excluir outras doenas graves como: leucemias, linfomas entre outras de alteraes medulares. O teste de laboratrio mais sensvel aquele que quantifica a imunoglobulina (IgG) ligada plaqueta. O tratamento mais indicado o uso de corticides, para pacientes que no respondem a terapia clnica indicado ento a cirurgia de esplenectomia (retirada do bao). Mesmo com a retirada do bao

existem pacientes com recadas e que precisam ser mantidos com corticides, o uso excessivo dos mesmos pode causar efeito colateral. O nmero de bitos em PTA muito baixo e raro.