INTRODUCCIN

En el organismo los ribonucletidos estn en concentraciones mM y los desoxirribonucletidos en nM y captan luz de =260 nm.

FUNCIONES DE LOS NUCLETIDOS

Papel en el metabolismo energtico (ATP y GTP) Son los constituyentes bsicos de ADN y ARN Mediadores fisiolgicos (AMPc y GMPc como segundos mensajeros) Componentes de coenzimas (NAD+, NADP+, FAD+, CoA) Intermediarios activados (UDP-glucosa en la sntesis de glucgeno) Efectores alostricos (regulacin de la actividad enzimtica)

CARACTERSTICAS ESTRUCTURALES Y CLASIFICACIN DE NUCLETIDOS

NUCLESIDO = MONOSACRIDO + BASE NITROGENADA [enlace N-glucosdico entre la B.N.

(Purina= N9 / Pirimidina=N1) y el grupo hidroxilo (-OH) del C1 del monosacrido]

NUCLETIDO = NUCLESIDO + GRUPO FOSFATO [enlace entre cualquier grupo hidroxilo (-OH) del monosacrido y

el grupo fosfato: Ribosa 2, 3 o 5 / Desoxirribosa 3 o 5]

MONOSACRIDO: - Ribosa - Desoxiribosa

BASES NITROGENADAS: - PURINAS: - Adenosina - Guanina - Hipoxantina - Xantina

- PIRIMIDINAS: - Citosina - Uracilo - Timina

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NUCLESIDOS

NUCLETIDOS

NUCLETIDOS MONOFOSFATO (NMP) Si no se indica son 5. NUCLETIDOS CCLICOS El grupo fosfato forma 2 enlaces con 2 hidroxilos del monosacrido. NUCLETIDOS POLIFOSFATO - NDP (nucletidos difosfato) - NTP (nucletidos trifosfato)

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DERIVADOS DE NUCLETIDOS - Oligonucletidos (<150 nucletidos unidos por puentes fosfodister 3-5. Cada cadena tiene un extremo 3 y otro 5, el del grupo fosfato) - Polinucletiodos (>150 nucletidos unidos por puentes fosfodister 3-5. Cada cadena tiene un extremo 3 y otro 5, el del grupo fosfato)

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METABOLISMO DE NUCLETIDOS PURNICOS

BIOSNTESIS POR RUTAS DE NOVO

El anillo purnico se sintetiza de novo en citosol de algunas clulas de mamferos (excepto eritrocitos) utilizando: - Aminocidos como dadores de C y N - Formil- THF como dador de fragmentos monocarbonados. - CO2 como dador de C - ATP Adems, en las reacciones estn implicadas protenas multifuncionales.

Ruta de las pentosas

La ruta de biosntesis de novo conduce a la formacin de Inosina 5 - Monofosfato (IMP) gracias a la ribosa-5-P obtenida de la ruta de las pentosas fosfato a partir de la glucosa-6-P y al PPi cedido por el ATP. La ruta comienza a partir de la ribosa 5-P que gracias a la accin del enzima PRPP sintetasa y a la hidrlisis del ATP en AMP se convierte en 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP). El siguiente paso consiste en la sustitucin del grupo 1-PP por un 1-amina donado por el grupo amida de la GLN gracias a la accin del enzima GLN-PRPP amidotransferasa, el principal enzima de regulacin de esta va, y se obtienen GLU y PPi y 5-fosforribosil-1-amina (PRA). La sntesis 5-fosforribosil-1-amina (PRA) es la etapa limitante. Gln prpp amidotransferasa Se la considera

la mas importante enzima, ya que sera uno de los puntos de regulacion de esta ruta

A partir de PRA se producen una serie de reacciones no reguladas en las que se produce: - Adicin de Gly, Gln, Asp. - C aportados por formal-THF - CO2 - Eliminacin de fumarato No hay ninguna de estas reacciones inferiores
que sea reguladora ( no imporantes)

Con ello se obtiene IMP (inosina monofosfato) que contiene un grupo hipoxantina.

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Este IMP se puede transformar en GMP o AMP por lo que su concentracin en las clulas es muy baja. Gracias al enzima adenilosuccinato sintetasa, el enzima limitante, y al aspartato y la hidrlisis de GTP en GDP + Pi se obtiene adenilosuccinato que por accin del enzima adenilosuccinato liasa pierde fumarato y se obtiene AMP. Gracias al enzima IMP deshidrogenasa y al H2O y la reduccin del NAD+ en NADH+H+ se obtiene xantilato (XMP) que por accin del enzima GMP sintetasa y gracias al H2O, a la hidrlisis del ATP en AMP + PPi y a la cesin de un grupo amina por parte de la GLN que se transforma en GLU; se obtiene GMP.
Necesitamos cambiar el grupo ceto del imp por el amino del adenilato. Para eso vamos a emplear el aspartato, mediante el gasto de un gtp y el emple de la enzima sealada

En cada ruta se emplean los nucleotidos trifisfato del otro tipo (para conseguir amp se emplea gtp y viceversa). Es mas activa la ruta que forma adenilato que la que forma guanilato.

Para conseguir el gmp necesitamos un grupo ceto, mediante el agua, consiguiendose xantinato, mediante el empleo de nadh. Una vez conseguido, se le aadira un grupo amino mediante una glutamina y la inversion de atp

Cundo hay exceso de ATP ste se utiliza para formar GMP a partir del que se formar GTP y cundo hay exceso de GTP se utiliza para formar AMP a partir del cual se formar ATP.

La adenilato kinasa es especifica para la base nitrogenada adenina ( no presta atencion al azucar que sea), esto sera identico en la guanilato kinasa, que necesita que sea guanilato para que catalice su reaccion Las nucleotido difosfato kinasas no son especificas en lo que respecta al sustrato.

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REGULACIN DE LA BIOSNTESIS DE NOVO

La reaccin de transformacin del PRPP en PRA se considera la primera reaccin de la ruta y est catalizada por el enzima GLN-PRPP amidotransferasa que es activada alostericamente por el reactivo PRPP e inhibida alostericamente por los productos IMP, AMP y GMP. Adems, AMP inhibe tambin al enzima adenilosuccinato sintetasa y GMP al enzima IMP deshidrogenasa por lo que excesos de AMP y GMP inhiben el proceso en su inicio adems de inhibir la transformacin del IMP que a su vez tambin inhibe al enzima inicial.

Glutamina prpp amidotransferasa. Retroinhibicion por imp, amp y gmp, que al estar en alta concentracion la inhibir

INTERCONVERSIN DE NUCLETIDOS PURNICOS

Para regular y equilibrar la sntesis de ATP y GTP se realiza una interconversin. Cundo hay un exceso de GTP el GMP se transforma en IMP por accin del enzima GMP reductasa que es activado por GTP e inhibido por XMP. Cundo hay un exceso de ATP el AMP se transforma en IMP por accin del enzima AMP desaminasa que es activada por el ATP e inhibida por GDP y GTP.

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BIOSNTESIS POR RUTAS DE RECUPERACIN

Consiste en la adicin a una B.N. de ribosa-5-P en forma de ribosa activada (PRPP) y algunas clulas, como por ejemplo los eritrocitos, dependen exclusivamente de ellas.

APRTasa (Adenina - fosforribosiltransferasa)

HGPRTasa (Hipoxantina Guanina-fosforribosiltransferasa)

REGULACIN DE LA BIOSNTESIS DE RECUPERACIN POR RETROINHIBICIN

APRT es inhibida por AMP. HGPRT es inhibida por IMP y GMP. Esta regulacin est muy ligada a la de la biosntesis de novo, pues AMP y GMP son inhibidores de la GLN-PRPP-amidotransferasa por lo que inhiben tambin la biosntesis de novo. Adems, al consumir PRPP en las rutas de recuperacin disminuye su concentracin por lo que cundo las rutas de recuperacin estn muy activas se consume el activador de la GLN-PRPP-amidotransferasa y se inhibe la sntesis de novo.

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Adems, a partir de nuclesidos (endgenos o exgenos) tambin podemos obtener un nucletido monofosfato (NMP) gracias a la accin de una nucletido quinasa y a la hidrlisis del ATP en ADP. As, a partir de un NMP podemos obtener un NDP y posteriormente un NTP gracias a la actuacin de las sucesivas nucletido monofosfato quinasa y nucletido difisfato quinasa.

DFICIT DE HGPRTasa (MIR!!!!!!)

Es poco comn, muy grave y se da principalmente en nios. Se asocia al sndrome de Lesch-Nyhan. Se han descrito ms de 100 mutaciones del gen responsable de la sntesis del enzima que causan que disminuya su concentracin. Este defecto gentico se caracteriza por: - Produccin y excrecin excesiva de cido rico, de hipoxantina y xantina. - Hiperuricemia (exceso de cido rico en sangre) que provoca la sintomatologa similar a la de la gota (artritis gotosa grave). - Problemas neurolgicos (retraso mental profundo, agresividad, automutilacin...) Tratamiento: Actualmente no existe tratamiento para los sntomas neurolgicos por lo que slo se pueden tratar los sntomas de la gota.
Enfermedad de lesch nyman Defecto genetico asociado a un deficit de hgprtasa Se caracteriza por Produccion y excrecion excesiva de acido urico y de hipoxantina y xantina Hiperuricemia tratable con alopurinol Artritis gotosa grave Problemas neurologicos (retraso mental, agresividad automutilacion)

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DEGRADACIN DE PURINAS: FORMACIN DE CIDO RICO

Las nucleotidasas eliminan el grupo fosfato. Las nucleosidasas rompen el enlace N-glucosdico y dan ribosa y B.N. Las nucleosido fosforilasas rompen el enlace N-glucosdico y dan ribosa 1-P y B.N.
NUCLETIDO Nucleotidasa NUCLESIDO Nucleosidasa Nuclesido fosforilasa (PNP) BASE NITROGENADA

XANTINA Xantina oxidasa CIDO RICO

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INMUNODEFICIENCIAS
POR DFICIT DE ADA (Adenosina Desaminasa)
Afecta al desarrollo correcto de los linfocitos T y B. Produce inmunodeficiencia combinada severa (SCID). Tratamiento: Transplante de mdula sea, terapia gnica

POR DFICIT DE PNP (Purina Nuclesido Fosforilasa)

Afecta a los linfocitos T, pero no a los B, por lo que produce un sndrome de inmunodeficiencia menos grave que el anterior.

HIPERURICEMIA
Concentracin plasmtica superior a 7 mg/100ml Causa: - Aumento de produccin de cido rico. - Descenso de eliminacin de cido rico (nefropata crnica, tratamientos con diurticos) - Combinacin de las 2 anteriores - Aumento de los procesos de biosntesis de novo de las purinas - Degradacin acelerada de los nucletidos de purina [ej: muerte celular (Hemlisis, tratamiento de tumores), ejercicio fsico excesivo] La hiperuricemia no representa necesariamente una enfermedad, predispone a algunas personas a presentar manifestaciones clnicas como artritis gotosa, nefrolitiasis y disfuncin renal. El alcohol facilita la hiperuricemia por favorecer la produccin de uratos (acelera da degradacin heptica del ATP) y disminuir la excrecin de cido rico. Algunas bebidas alcohlicas como la cerveza tienen un alto contenido en purinas.

GOTA
GOTA PRIMARIA
Causa: anomalas metablicas que conducen a la sobreproduccin de nucletidos de purina por la va de sntesis de novo. La gota se caracteriza por niveles elevados de cido rico en sangre y orina. Se producen depositos de urato sdico en las articulaciones (tofos) que provocan artritis gotosa y tambin en los tbulos renales debido a que es insoluble. Sntomas ms comunes: inflamacin de las articulaciones, nefrolitiasis, obstruccin de las vias urinarias, insuficiencia renal.

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GOTA SECUNDARIA
Deficiencia de Glucosa-6-fosfatasa (Glucogenosis tipo I o enfermedad de Von Gierke). Se caracteriza por la disminucin de la eliminacin renal cido rico por: - Alteraciones renales por Pb. - Frmacos con diurticos tiazdico. - Insuficiencia renal. Tratamiento: Antineoplsicos (radio/quimio terapia)
Si no funciona esta enzima, la glucosa 6 fosfato que sobra se desvia a la ruta de las pentosas fosfato, aumentando la sintesis de novo de nucleotidos purinicos

TRATAMIENTO PARA LA GOTA

- Elevada ingesta de agua - Restriccin diettica de purinas - Antiinflamatorios

La colchicina tambien sirve para reducir la inflamacion

Aines e indometacina

- Alopurinol, un anlogo estructural de la hipoxantina por lo que es sustrato de la xantina oxidasa y se genera aloxantina que inhibe a la xantina oxidasa por lo que se acumulan xantina e hipoxantina, que se transforma en IMP que inhibe a la GLN-PRPP-amidotransferasa y con ello la sntesis de novo de purinas; y desciende la formacin de cido rico.
Probenecid, importante uricosurico que aumenta la eliminacion de acido urico por la orina

DEGRADACIN DE PURINAS EN OTRAS ESPECIES

El alopurinol es muy parecido a la xantina oxidasa, uniendose a su centro activo, formando aloxantina, un complejo inactivo enzimaticamente para la generacion de acido urico. El alopurinol tambien disminuye la sintesis de novo de purinas

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