UNIVERSIDAD INTERNACIONAL DE LAS AMRICAS FACULTAD DE FARMACIA DEPARTAMENTO DE QUMICA F-O63L LABORATORIO DE ANLISIS DE DROGAS

TRABAJO FINAL DE INVESTIGACIN

ESTABILIDAD FARMACUTICA

PROF. DRA. IRELIS LVAREZ DAZ

ALEJANDRA MEDRANO BRICEO CARN: 110665

II CUATRIMESTRE, 2012.

NDICE

I.

INTRODUCCIN .......................................................................... 3

II. FUNDAMENTO TERICO ................................................................ 4 Tipos de Inestabilidad .................................................................... 5 a. Inestabilidad Fsica ................................................................ 5 b. Inestabilidad Qumica ............................................................. 5 c. Inestabilidad Biolgica ............................................................ 5 III. IMPORTANCIA DE LA ESTABILIDAD EN LA INDUSTRIA FARMACUTICA ............ 6 IV. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD ............................................................. 6 a. Estudios de Estabilidad a Largo Plazo (Tiempo Real). .......................... 9 b. Estudios de Estabilidad Acelerada. .............................................. 10 V. RESPOSABILIDAD DEL FARMACUTICO SOBRE LA ESTABILIDAD FARMACUTICA EN LA PRCTICA DE DISPENSACIN. ..................................................... 13 VI. CONCLUSIONES ........................................................................ 15 VII. BIBLIOGRAFA .......................................................................... 15

I.

INTRODUCCIN

El propsito de las pruebas de estabilidad es proveer evidencia de como la cantidad de droga o principio activo presente en una forma farmacutica vara con el tiempo bajo la influencia de varios factores ambientales como la temperatura, la humedad, la luz; y permite que se establezcan las condiciones recomendadas condiciones de almacenaje, periodos de reajuste y tiempos de conservacin. El problema de la estabilidad de los medicamentos es un asunto constante, existe desde el comienzo de la tecnologa. En la era galnica, el farmacutico enfrentaba la elaboracin de dos tipos de medicamentos, el magistral, preparado en el momento para el enfermo y el que se preparaba de acuerdo a las frmulas codificadas inscritas en las farmacopeas. Las cuales sealaban al mismo tiempo tanto la forma de elaboracin como sus propiedades. A partir de la primera Guerra Mundial, se comienza la era de la farmacia industrial; donde se empieza a preparar diversas frmulas con criterios ms personales, dndoles carcter de medicamentos compuestos y nuevos. El farmacutico se desplaza para establecer una fbrica de preparados oficinales estndares o preparados de su autora que convenientemente envasados son distribuidos en las farmacias. Es ah cuando se empieza a preocuparse por la estabilidad de los medicamentos. Simultneamente con la profundizacin de los estudios correspondientes, se produce el desarrollo de la industria farmacutica, constituyndose empresas cuyo campo de accin excedan los lmites nacionales. Esto oblig a asegurar la estabilidad del medicamento por un tiempo prolongado y a diferentes condiciones climticas. En la actualidad se acepta en el mundo entero la realizacin de la estabilidad por medio de estudios cinticos y predictivos, rigurosos, planeados cientficamente para el establecimiento de fechas de expiracin fehacientes para los productos farmacuticos.

II.

FUNDAMENTO TERICO

El trmino estabilidad aplicado a un medicamento se refiere a la capacidad que tiene es mismo para mantener sus condiciones caractersticas originales; segn a USP en su Pharmacopea se refiere a la integridad fsica y qumica de la unidad de dosificacin y cuando corresponda, a la capacidad de la unidad de dosificacin a mantener la proteccin contra la contaminacin microbiolgica. De acuerdo con el Ministerio de Salud, estabilidad se refiere a capacidad que tiene un producto o un principio activo de mantener por determinado tiempo sus propiedades originales dentro de las especificaciones de calidad establecidas, para la zona climtica IV. Las formas farmacuticas es una dispersin de molculas, grnulos o partculas de uno o ms solutos en sus sistema de transporte; que debe formar un medio estable, un sistema biodisponible y adecuado que pueda ser administrada al paciente. La estabilidad de las formas farmacuticas fabricadas debe ser demostrada por el fabricante, usando mtodos adecuados para ese fin. Las consideraciones en cuanto a la estabilidad no solo deben incluir los requisitos farmacopeicos especficos, sino tambin los cambios en la apariencia fsica del producto que advertirn a los usuarios de esta integridad del producto son cuestionables. Entre los objetivos de las pruebas de estabilidad encontramos: Seleccionar las formulaciones adecuadas (respecto a estabilidad) y sistemas de cierre del recipiente adecuado; Determinar el tiempo de conservacin y las condiciones de almacenamiento; Comprobar el tiempo de conservacin declarado;

 Verificar que no se hayan producido cambios en la formulacin o en el proceso de fabricacin, que lleven a perjudicar la estabilidad del producto. Tipos de Inestabilidad a. Inestabilidad Fsica Es la que se presenta cuando se alteran las caractersticas galnicas de las formas farmacuticas. Por ejemplo, el aumento del tiempo de desintegracin de comprimidos, la prdida de efervescencia, el aumento de la temperatura de fusin de los supositorios, la separacin de las dos fases en una emulsin, el cambio en la coloracin de las grageas. Todas estas alteraciones ocurren a travs de mecanismos propios como: floculacin, sedimentacin, transformaciones polimrficas, eflorescencia e higroscopicidad. b. Inestabilidad Qumica Se produce cuando se da la degradacin del principio activo a travs de una reaccin qumica, con la consiguiente disminucin de la concentracin del medicamento y la aparicin de productos de descomposicin. Estos pueden aparecer por hidrlisis, oxidacin fotolisis o isomerizacin. c. Inestabilidad Biolgica Se presenta cuando se desarrollan agentes microbianos (bacterias, hongos o levaduras) en el medicamento. La alteracin que se da por esta contaminacin conduce a un aumento de la toxicidad e intolerancia local.

III.

IMPORTANCIA DE LA ESTABILIDAD EN LA INDUSTRIA FARMACUTICA

El objetivo de los estudios de estabilidad, es proveer evidencia documentada de cmo las caractersticas fsicas, qumicas, fisicoqumicas, microbiolgicas y biolgicas del medicamento, varan con el tiempo bajo la influencia de factores ambientales tales como: temperatura, humedad y luz; y establecer las condiciones de almacenamiento adecuadas y el periodo de caducidad. El titular del registro es el responsable de la estabilidad del medicamento en el mercado bajo las condiciones de almacenamiento establecidas por l. La seguridad y la eficacia de los productos farmacuticos estn influenciadas no slo por sus propiedades intrnsecas sino por la estabilidad que presenten. Sobre estas premisas los fabricantes y la Autoridad Reguladora de Medicamentos deben trabajar de manera mancomunada para que todo producto farmacutico puesto a circular en el mercado disponga del estudio de estabilidad mediante el cual se establezca su periodo de validez. IV. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

Los estudios de estabilidad para sustancias activas y formas farmacuticas envasadas se llevan a cabo mediante pruebas en tiempo real y a largo plazo a temperaturas especficas y a humedades relativas que representan condiciones de almacenamiento experimentadas en la cadena de distribucin de las zonas climticas del pas o regin del mundo involucrada. Los estudios de estabilidad buscan determinar el periodo de validez del medicamento en su envase primario original y en condiciones de almacenamiento especificadas. En el Cuadro 1 se presenta los tipos de estabilidad que suelen reconocerse.

Cuadro 1. Criterios de niveles aceptables de estabilidad. Tipo de estabilidad Qumica Condiciones mantenida durante toda la vida til del producto farmacutico Cada ingrediente activo conserva su integridad qumica y la potencia declarada en la etiqueta dentro de los lmites especificados. Se conservan las propiedades fsicas originales, entre ellas: aspecto, palatabilidad, uniformidad, disolucin y capacidad de suspensin. Se conserva la esterilidad o la resistencia a la proliferacin microbiana. Los agentes microbianos conservan la eficacia dentro de los lmites especificados. No se altera su efecto teraputico No se produce un aumento significativo de la toxicidad.

Fsica

Microbiolgica Teraputica Toxicolgica

Para la planificacin ms conveniente del envasado y almacenamiento, y para los estudios de estabilidad, la prctica internacional identifica cuadro zonas climticas siguientes (Cuadro 2): Zona I: templada. Zona II: sub tropical, posiblemente con humedad elevada. Zona III: clida/seca. Zona IV: clida /hmeda. De acuerdo con la normativa regulatoria vigente en Costa Rica, tambin existen las siguientes zonas climticas: Zona climtica IVa: Clida temperatura y humedad respectivamente. Zona climtica IVb: Clida temperatura y humedad respectivamente. / Hmeda: Condiciones de Almacenamiento a relativa de 30 C 2 C, 65% 5%, / Hmeda: Condiciones de Almacenamiento a relativa de 30 C 2 C y 75% 5%

Cuadro 2. Zonas climticas internacionales.

a. Estudios de Estabilidad a Largo Plazo (Tiempo Real). Los estudios de estabilidad a largo plazo estn diseados para determinar, a largo plazo, las caractersticas fsicas, qumicas y en los casos en que se requiera, microbiolgicas y de actividad biolgica de la formulacin. El propsito de tales estudios es la fijacin, comprobacin y/o extensin del perodo de validez de un producto. Las condiciones de humedad relativa, sin embargo, pueden adaptarse a requerimientos especiales de simulacin o de prueba del efecto de la permeabilidad del empaque primario, siendo necesario justificar esta modificacin. Aqu las condiciones experimentales de almacenamiento sern tan parecidas a las condiciones reales de almacenamiento previstas en el sistema de distribucin como sea factible. Para los fines del registro farmacutico, en el momento de este se debe de contar con lo resultados de estudios de por lo menos 6 meses de duracin. Estos estudios de tiempo real deben continuar hasta el final del tiempo de conservacin. Entre las condiciones para la realizacin de los estudios de estabilidad a largo plazo encontramos: Se efectan en tres lotes pilotos o tres lotes de produccin o su combinacin en condiciones controladas de almacenamiento segn la zona climtica IV, por un periodo mnimo, igual al periodo de caducidad tentativo. Cuadro 3. Periodo y frecuencia del anlisis. Periodo Primer ao Segundo ao Tercer ao Frecuencia de Anlisis Tiempo inicial, tiempo intermedio y 12 meses 24 meses Cada 12 meses hasta un mximo de 5 aos.

Los

productos

que

contienen

principios

activos

menos

estables

las

formulaciones que no se prestan a estudios experimentales en relacin con el almacenamiento a temperatura elevada (por ejemplo supositorios), necesitaran estudios de estabilidad en tiempo real ms extensos. Cuadro 4. Condiciones para realizar estudios de estabilidad en medicamentos que requieren refrigeracin. Condicin de almacenamiento 5C 3C Periodo mnimo Tiempo no menor a 12 meses Frecuencia de anlisis Tiempo inicial, tiempo intermedio y 12 meses.

Cuadro 5. Condiciones para realizar estudios de estabilidad en medicamentos que requieren congelacin. Condicin de almacenamiento -20C 5C Periodo mnimo Tiempo no menor a 12 meses Frecuencia de anlisis Tiempo inicial, tiempo intermedio y 12 meses.

b. Estudios de Estabilidad Acelerada. Son estudios diseados con el propsito de aumentar la tasa de degradacin qumica o fsica de un medicamento, empleando condiciones extremas de almacenamiento. Estos estudios tienen como propsito determinar los parmetros cinticos de los procesos de degradacin o predecir el periodo de validez de la forma farmacutica, en humedades y exposicin a la luz intensa. Los datos as obtenidos, adems de los provenientes de estudios de estabilidad en tiempo real, se pueden usar para evaluar los efectos qumicos a largo plazo en condiciones no aceleradas y para determinar los efectos de las desviaciones a corto plazo de las condiciones de almacenamiento sealadas en la etiqueta, como podra ocurrir por ejemplo durante el transporte. Los resultados de las pruebas aceleradas no siempre permiten predecir alteraciones fsicas.

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Las pruebas aceleradas de estabilidad constituyen un medio de comparar diferentes formulaciones, materiales de envase o procesos de fabricacin en experimentos de corta duracin. Tan pronto como se establecen la formulacin y el proceso de fabricacin definitivos, el fabricante lleva a cabo una serie de pruebas aceleradas de estabilidad que permitirn predecir la estabilidad del producto medicamentoso y determinar su tiempo de conservacin y las condiciones de almacenamiento. Al mismo tiempo tendrn que comenzar los estudios en tiempo real para fines de confirmacin. Se aplica para el registro de un medicamento o modificaciones a las condiciones de registro; se deben llevar a cabo en tres lotes piloto o tres lotes de produccin o su combinacin con la formulacin. Cuadro 6. Condiciones para realizar estudios de estabilidad de los medicamentos que no requieren refrigeracin ni congelacin. Tiempo: 6 meses (180 das). Condicin de almacenamiento 40 C 2 C con 75 % 5 % de humedad relativa para formas farmacuticas slidas 40 C 2 C para formas farmacuticas lquidas y semislidas Frecuencia de anlisis Inicial 90 das 180 das Inicial 90 das 180 das

Tambin puede recomendarse el almacenamiento a temperaturas ms altas, por ejemplo: 3 meses 45C - 50C y 75% de Humedad Relativa para la zona IV. Cuadro 7. Condiciones para realizar estudios de estabilidad de los medicamentos que requieren refrigeracin. Condicin de almacenamiento 25 C 2 C con 60% 5% de humedad relativa Periodo mnimo No menor de 6 meses Frecuencia de anlisis Inicial, 3 y 6 meses
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El empaque primario de un medicamento con un principio activo fotosensible debe proporcionar proteccin a la luz y demostrar que el producto es estable. Para esto debe evaluar un lote conservado bajo condiciones de luz natural o luz artificial que simulen condiciones normales, durante 3 meses, con un anlisis inicial y otro final. En el caso que el producto lleve un empaque que lo proteja de la luz, se requerir nicamente la presentacin de documentacin tcnica que avale dicha proteccin. Si el medicamento en estudio no cumple con los requisitos de tiempo, humedad o temperatura descritas en los numerales anteriores, deben realizar estudios de estabilidad a largo plazo bajo condiciones controladas y el tiempo en que se propone conservar o usar el producto, presentando resultados a tiempo inicial, a los 12 meses y el compromiso de presentar los resultados al finalizar los 2 aos de estudio. De acuerdo con el ente regulador costarricense, el Ministerio de Salud, el estudio de estabilidad debe contar con la siguiente informacin: a. Informacin general: Nombre comercial y genrico del producto; forma farmacutica y concentracin del principio activo; nombre del fabricante y pas, tamao del lote de produccin; fecha de inicio del estudio y cuando aplique fecha de finalizacin; condiciones del estudio; se debe incluir las conclusiones del estudio indicando el perodo de validez solicitado y las condiciones de almacenamiento definidas para el producto, se presentarn las justificaciones; en caso que se requieran y el nombre y la firma del profesional responsable del estudio de estabilidad o por el profesional tcnico designado por el titular, as como el nombre del laboratorio y pas donde se llev a cabo dicho estudio. Debe indicarse los criterios de aceptacin, de conformidad con los mismos y disposicin final.

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b. Informacin relativa a los lotes evaluados: Frmula cuali-cuantitativa del producto, nmero de lote, fecha de fabricacin y tamao del lote. c. Descripcin del material de envase y empaque: empaque primario, sistema de envase-cierre. d. Especificaciones de producto. e. Los valores de temperatura y humedad relativa correspondiente a cada grupo de datos; datos de potencia obtenidos correspondientes a cada lote, expresados en trminos de valor absoluto o en porcentajes; ensayo de disolucin, sus resultados deben ser expresados en porcentaje sobre lo etiquetado como promedio del nmero de unidades segn etapa del ensayo y como un rango que incluya el valor mnimo y mximo. Si las concentraciones no son cuantificables, los resultados deben ser referidos a los lmites de sensibilidad del mtodo, expresados en funcin de la concentracin estndar, cuantificacin de los productos de degradacin, cuando existan especificaciones de lmites. Los resultados de los estudios de desafo a los preservantes con el fin de demostrar que su actividad se mantiene al final de la vida til de aquellos medicamentos en los cuales la concentracin de preservante es un parmetro crtico. Los dems parmetros indicativos de la estabilidad fsica, qumica o microbiolgica del producto (segn la forma farmacutica), relevantes a la estabilidad. V. RESPOSABILIDAD DEL FARMACUTICO SOBRE LA ESTABILIDAD

FARMACUTICA EN LA PRCTICA DE DISPENSACIN. Los farmacuticos deben asegurar que todos los productos que estn bajo su supervisin cumplan con los criterios aceptables de estabilidad del pas, mediante las siguientes acciones:

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a. Dispensado de medicamentos ms viejos en primer lugar, y respetando las fechas de vencimiento. Es preciso inspeccionar con detenimiento los productos que son dispensados infrecuentemente a fin de tener un control minucioso de los ms viejos, sobre todo en relacin a la fecha de caducidad. b. Almacenando los productos en las condiciones ambientales especificadas en las monografas individuales, en la etiqueta, o en ambas. Las etiquetas deben especificar in intervalo de temperatura especfico o un lugar determinado de almacenamiento o una condicin especfica. Tambin es necesario seguir con cuidado las instrucciones complementarias, como por ejemplo, una indicacin de proteger el producto de la luz. c. Verificando signos de inestabilidad en los productos. Una prdida aparente de potencia del ingrediente activo puede ser consecuencia de la difusin del frmaco hacia la superficie del sistema envase-cierre o de su combinacin con ellos. Un aumento aparente de la potencia por lo general se debe a evaporacin del disolvente o a la lixiviacin de materiales del sistema envase-cierre. Un cambio considerable de una determinada caracterstica fsica, como el color, el olor, formacin de un precipitado o turbidez de una solucin, es un signo de inestabilidad, cualquiera que sea el producto. d. Tratanto y etiquetando del modo adecuado los productos que se vuelven a envasar, se diluyen o se mezclan con otro productos. e. Dispensando productos en el envase adecuado con el cierre adecuado. f. Informando y educando a los pacientes en relacin al modo adecuado de almacenar y utilizar los productos, incluyendo la disposicin de los medicamentos vencidos o demasiado viejos.
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El farmacutico tiene la obligacin de informarle al paciente acerca de las condiciones adecuadas de almacenamiento tanto para los productos recetados como para los de venta libre, y sugerirles un lapso razonable despus del cual el medicamento debe ser descartado. Tambin se debe dejar claro al paciente que las fechas de caducidad solo son vigentes si las condiciones adecuadas de almacenamiento fueron respetadas. Se debe aconsejar adems a los pacientes que limpien con frecuencia los gabinetes en los que guardan los medicamentos. VI. Los CONCLUSIONES estudios de estabilidad son de vital importancia para el

establecimiento de forma precisa de la forma de almacenamiento de una forma farmacutica, adems de indicar de forma veraz y confiable la fecha de caducidad de un medicamento. Brinda a los pacientes una gua de como obtener un resultado eficiente de los medicamentos que se estn administrando. El establecimiento de las pruebas de estabilidad farmacutica por parte de las entidades regulatorias, le ofrece todos la seguridad, que las empresas farmacuticas, tienen estndares de manufactura muy altos, pro consiguiente ellos dan un producto de alta calidad.

VII.

BIBLIOGRAFA

CECMED. 2000. Requerimientos de los Estudios de Estabilidad para el Registro de Productos Farmacuticos Nuevos y Conocidos [en lnea]. Disponible en <http://new.paho.org/cub/index.php?option=com_docman&task=doc_dow nload&gid=469&Itemid=> Consultado el 14 junio, 2012.

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Farmacopea de los Estados Unidos. 30 ed. Rockville: Mack Printing; 2007. p. 681683; 721-725. Ministerio de Salud. 2012. Reglamento para los Estudios de Estabilidad de Medicamentos Requeridos para su Registro Sanitario ante el Ministerio de Salud [en lnea]. Disponible es <http://www.pgr.go.cr/Scij/Busqueda/Normativa/Normas/nrm_repartidor .asp?param1=NRTC&nValor1=1&nValor2=60552&nValor3=78282&strTipM=T C> Consultado el 14 junio, 2012. Ministerio de Salud. 2012a. Reglamento Tcnico Centroamericano RTCA 11.01.04:1 productos farmacuticos. Estudios de estabilidad de medicamentos para uso humano [en lnea]. Disponible en <http://www.pgr.go.cr/Scij/Busqueda/Normativa/Normas/nrm_repartidor .asp?param1=NRTC&nValor1=1&nValor2=70606&nValor3=85364&strTipM=T C> Consultado el 14 junio, 2012. OMS. 2008. Directrices para las pruebas de estabilidad de productos farmacuticos que contienen sustancias medicamentosas bien establecidas en formas farmacuticas corrientes [en lnea]. Disponible en <http://new.paho.org/hq/dmdocuments/2008/5_Anexo_5_del_informe_3 4.pdf> Consultado el 12 julio, 2012.

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