1

Doenu de CreutzfeIdt-Jukob
A doena de Creutzfeldt-Jakob est includa no grupo das Encefalopatias
Espongiformes. uma doena rara, que se manifesta clinicamente por uma demncia
rapidamente progressiva.
Embora haja diferenas entre as vrias encefalopatias espongiformes, todas esto
associadas com formas anormais da protena prinica (PrP). A PrP uma protena
celular normal presente nos neurnios. A doena ocorre quando esta protena sofre uma
alterao conformacional da sua isoforma normal contendo uma -hlice (PrP
c
) para
uma isoforma anormal em folha pregueada (PrP
sc
) resistente a proteases (como a
protease K). A acumulao de PrP
sc
parece ser a causa da patologia nestas doenas,
porm, o mecanismo pelo causa morte neuronal ainda desconhecido.
A alterao conformacional ocorre:
Espontaneamente (em 85% dos casos)
Hereditariamente
A PrP
c
codificada pelo gene PRNP,
com locais importantes de mutao
(codo 178) e polimorfismo associado
com a doena (codo 129). Nos
indivduos normais, o codo 178
codifica Asp e o codo 129 codifica
Met ou Val. Em formas familiares da
doena, a mutao altera o codo 178
para Asn. Quando o alelo contendo a
mutao Asn tem tambm uma Val no
codo 129, o paciente desenvolve
doena de Creutzfeldt-Jakob. Pelo
contrrio, quando o alelo tem um Met no codo 129 o distrbio clnico a insnia
familiar fatal (outra doena pertencente s encefalopatias enpongiformes).


Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Seminrio de Biopatologia
13 Dezembro 2006

Doenas desmielinizantes e degenerativas do SNC

2
Inoculao
A natureza infecciosa das molculas PrP
sc

deriva da sua habilidade em alterar a
integridade de componentes celulares normais
atravs de alteraes conformacionais. De
facto, a PrP
sc
capaz de recrutar e converter
outras molculas de PrP
c
em PrP
sc
.



Cuso 1
Umo muIher de 80 onos, 3 meses onfes do foIecimenfo, iniciou oIferoo do
orienfoo femporo-espocioI. Duronfe o primeiro ms surgiu ofoxio do
morcho. Perdeu ropidomenfe o oufonomio. Pouco depois, perdeu
progressivomenfe o ocuidode visuoI, com cegueiro no finoI do primeiro ms,
Iogo seguido de oIferoes psiquiofricos. Mo segundo ms surgirom
miocIonios nos membros inferiores, fornondo-se posferiormenfe
generoIi;odos. Quofro dios depois ficou com rigide; predominonfe nos
membros esquerdos. O EE0 demonsfrou ocfividode Ienfo pofoIogico difuso
com sinois de ocfividode periodico e poroxsfico. A ressonncio mognefico
demonsfrou um grou Iigeiro de ofrofio cerebroI. A doenfe ficou num esfodo
de mufismo. Mo exome necropsico verificou-se o preseno de Iigeiro ofrofio
corficoI generoIi;odo com oumenfo do fomonho dos venfrcuIos Ioferois.
A Figuro IA

represenfo o corfex cerebroI
poriefoI desfo doenfe. A comodo 4, com
pequenos neuronios gronuIores esfo no Iodo
esquerdo e em cimo e o comodo b, com
grondes neuronios piromidois, esfo em boixo
e direifo.
Descrevo o que observo.
Independentemente da camada cerebral, observam-se vacolos (vacuolizao) e
clulas no vacuolizadas, com citoplasma rugoso.

3
Que fipo de ceIuIos so os que fm cifopIosmo vermeIho e ncIeo
poIido7
Astrcitos, as clulas mais frequentes da glia, reagem em muitos processos de leso
do SNC (gliose).
A gliose o indicador histopatolgico mais importante de leso no SNC,
independentemente da etiologia.

Animois fronsgenicos, em que o profeno prionico foi oboIido, crescem
normoImenfe. O que oconfece quondo esfes onimois fronsgenicos so
injecfodos com pries no encefoIo7
O PrP
sc
capaz de recrutar e converter outras molculas de PrP
c
para a forma anormal
da protena. Quando se administra a PrP
sc
aos ratos transgnicos (sem PrP
c
), esta
interaco no ocorre. Para alm disso, a quantidade de inoculado demasiado pequena.
No h acumulao e portanto, no se desenvolve doena.

A Figuro I8 e do pufomen. O coudofo finho
ospecfo idnfico. Descrevo o que observo.
Transformao espongiforme vacuolizao
microscpica
A transformao espongiforme uma caracterstica
comum a todas as encefalopatias espongiformes.

A Figuro IC e do cerebeIo. Descrevo o que
observo. Se no ho evidncio de perdo
neuronoI, pode sugerir umo expIicoo7
Na camada molecular h espongificao. A
densidade nuclear normal, no havendo perda
neuronal.
A histria clnica muito curta (3 meses) para que
tenha ocorrido morte neuronal. Neste caso a histria demencial no devida morte de
clulas nervosas, mas sim vacuolizao (transformao espongiforme).

4
A Figuro ID demonsfro o esfudo
imunocifoqumico com onficorpo "poro" o
profeno prionico. O morcodor do preseno
do onficorpo e vermeIho.
Quois so os esfrufuros redondos e
vermeIhos presenfes no comodo
gronuIor7
A PrP encontra-se no SNC em nveis endgenos baixos e no se acumula. Na figura
observamos a PrP
sc
acumulada, permitindo-nos diagnosticar a doena.
Pode o coIoroo indicor o preseno do profeno prionico normoI, que
exisfe em fodos os porfes do SMC7 Porqu7 (no comodo moIecuIor o
coIoroo e mois difuso e difciI de oprecior sem confroIo)

A Figuro IE e do cerebeIo de oufro doenfe
que sobreviveu um ono e meio.
A perdo e mois evidenfe em que fipo
de neuronio7
A histria clnica mais longa, neste caso, j
h perda de neurnios. Relativamente figura,
observa-se perda de densidade nuclear na
camada granular e molecular, resultado da
perda de clulas de Purkinje.
Observom-se vocoIos7 Porqu7

A Figuro IF mosfro um fenomeno
observodo em openos 87 dos cosos do
doeno de Creuf;feIdf-Jokob. Descrevo o
que observo.
Observam-se uma clula de Purkinje (no centro da
imagem). A PrP
c
encontra-se normalmente no
espao intracelular. Nesta imagem observa-se
uma placa de kuru, que corresponde a depsitos
de agregados de protena anormal extracelulares.
5
Cuso Z
Um homem de I7 onos comeou com oIferoes do comporfomenfo,
mudonos obrupfos de disposio, insonio, opofio e iIuses no monfidos. De;
meses depois desenvoIveu dificuIdode no coordenoo, dores nos mos e nos
pes e sobor desogrodoveI no boco. Quofro meses depois monifesfou rigide;,
disfogio, inconfinncio e movimenfos esposmodicos sem confroIo. Trs
meses depois evidenciou demncio. Sofrio de disesfesios e de neuropofio
sensifivo. Morreu opos dois onos.
A Figuro Z mosfro o corfex cerebroI.
Descrevo o que observo.
Transformao espongiforme em torno das
placas de kuru
Como se chomo esfo doeno7
Variante da doena de Creutzfeldt-Jakob Doena das vacas loucas.
As alteraes descritas na alnea anterior so caractersticas desta variante. Ao
contrrio da doena de Creutzfeldt-Jakob, esta variante afecta sobretudo adultos
jovens, os distrbios do comportamento ocorrem proeminentemente nos estgios
precoces da doena e a sndrome neurolgica progride mais lentamente.
Como pode um prio fer propriedodes diferenfes de oufros pries7
Na variante da doena no foram encontradas alteraes no gene PRNP e todos os
casos estudados eram homozigticos Met/Met no codo 129. Por outro lado
surgiram evidncias que ligam a variante da doena a uma encefalopatia
espongiforme bovina.

Doenu de AIzheimer
A doena de Alzheimer a principal doena degenerativa cortical. A sua principal
manifestao clnica a demncia, isto , uma perda progressiva da funo cognitiva
independentemente do estado de ateno. Esta doena compromete tambm as
estruturas subcorticais, porm muitos dos sintomas clnicos esto relacionados com as
alteraes no crtex cerebral. A amiloide (A) uma molcula critica na patognese
desta demncia. Este peptdeo agrega-se rapidamente, forma lminas pregueadas e
liga-se ao vermelho de Congo. relativamente resistente degradao, desencadeia
uma resposta dos astrcitos e da microglia e directamente neurotxico. Os peptdeos
A so derivados do processamento da protena amilide precursora (APP).
6
A APP uma protena transmembranar, com locais potenciais de clivagem para trs
enzimas distintas (, , -secretases). Quando a APP clivada pela -secretase, a
clivagem subsequente pela -secretase no origina A. Pelo contrrio, a clivagem pela
-secretase seguida pela -secretase resulta na produo de A ento se agregar e forma
fibrilas.

Cuso 3
Homem de 73 onos que comeou o fer dificuIdode em Iembror-se de coisos
recenfes. Perdeu o cominho perfo de coso vorios ve;es. AIguns meses depois
finho dificuIdode em monuseor objecfos fomiIiores (ex: foIheres). Mo
reconhecio pessoos com quem cosfumovo reIocionor-se. Comeou o fer
dificuIdode em usor poIovros. DesenvoIveu inconfinncio. Ficou no como
quose sem foIor. Morreu b onos depois do incio do doeno. A doeno de
AI;heimer e o formo mois comum de demncio nos idosos. Cosos onfes dos
o0 onos de idode so roros e sobrefudo herediforios.
A Figuro 3A demonsfro um hemisferio de dois
encefoIos, um com doeno de AI;heimer, o
oufro normoI.
QuoI e o onormoI7 Quois os oIferoes
que so visveis7
Direito. Atrofia cortical generalizada com
alargamento dos sulcos cerebrais (mais pronunciada nos lobos frontais, temporais e
parietais). Com atrofia significativa, h um alargamento compensatrio dos
ventrculos secundrio perda de parnquima.
Que esfrufuro especfico esfo oIferodo, e que sinfomos podiom ser
reIocionodos com esso esfrufuro7
Crtex demncia; Hipocampo perda da memria e da capacidade de formar
novas memrias.
Mo Figuro 38 v-se umo dos oIferoes
corocfersficos do doeno de AI;heimer -
umo pIoco neurfico em gronde ompIioo e
corodo peIo profo (coIoroo de
8ieIschowsky). As esfrufuros prefos
orredondodos so proIongomenfos neuronois
onormois.
7
QuoI e o subsfncio no cenfro do pIoco7
Placas neurticas so coleces esfrica focais de expanses neurticas dilatadas e
tortuosas, frequentemente em torno de um ncleo central de amilide. O
componente dominande do ncleo o -amilide, mas outras protenas podem estar
presentes em menor quantidade, incluindo componentes da cascata do
complemento, citocinas pr-inflamatrias, 1-antiquimiotripsina e apolipotrotenas.

Mo Figuro 3C observo-se em cimo umo pIoco neurfico morcodo com um
onficorpo "poro" o profeno fou.
Quois os esfrufuros que so posifivos7
A figura A positiva para a protena tau e para a
substncia amilide placa neurtica.
Em boixo observo-se oufro fipo de pIoco
morcodo peIo mesmo onficorpo. Como se
chomo esfe fipo de pIoco7
A figura B no cora para tau mas cora para a
substncia amilide placa difusa. No h neuritos
degradados (logo no uma placa neurtica), mas sim
uma placa difusa. A placa difusa ou placa senil no
traduz a existncia de doena de Alzheimer, podendo a
sua presena dever-se idade.

A Figuro 3D e de boixo ompIioo e obronge o
profundidode do corfex poriefoI de um doenfe. A
coIoroo usodo e com profo, que do umo ideio do
quonfidode de pIocos neurficos, num doenfe que
foIeceu com doeno de AI;heimer fpico.

Mo Figuro 3E observo-se um neuronio que fem um
corpo oIongodo no cifopIosmo (coIoroo com
vermeIho de Congo).
Poro que serve esfo coIoroo7
8
O vermelho de Congo cora todas as formas de amilide graas sua conformao -
pregueada.
Come se chomo esfe corpo7

QuoI e o reIoo desfe corpo com os pIocos neurficos7

Mo Figuro 3F (coIoroo com profo)
observo-se oufro corpo mois oIongodo num
neuronio do hipocompo. Como se designo7
Tranas neurofibrilares, feixes de filamentos no
citoplasma dos neurnios que deslocam ou
circundam o ncleo.

A Figuro 30 e de microscopio eIecfronico. A
moior porfe desfo figuro demonsfro o
cifopIosmo e umo pequeno porfe do ncIeo de
um neuronio. Idenfificom-se mifocndrios,
refcuIo rugoso, e oIgum pigmenfo normoI
poro o idode (Iipofuscnio).
Como se chomo o feixe que ofrovesso o
cifopIosmo do esquerdo poro o direifo
(em cimo)7 E de que so composfos7
Trata-se de feixes helicoidais emparelhados e de alguns filamentos rectos que
parecem ter composio semelhante. Os filamentos helicoidais emparelhados so
constitudos principalmente pela da protena tau (na sua forma hiperfosforilada e
insolvel), uma protena associada ao microtbulo axonal que refora a montagem
de microtbulos. Outros antignios incluem MAP2 (outra protena associada ao
microtbulo) e a ubiquitina (molcula que se liga a protenas, sinalizando-as para a
degradao proteossmica).
QuoI e o reIoo enfre o ocumuIoo do profeno fou nos neuronios e
do befo-omiIoide nos pIocos7


9
Cuso 4
Umo muIher de oZ onos com sinois Iigeiros de deferioroo menfoI,
desenvoIveu subifomenfe dor de cobeo, poroIisio do broo direifo e
dificuIdode em foIor. Depois enfrou em como e morreu. Mo oufopsio
demonsfrou-se umo gronde hemorrogio no corfex poriefoI esquerdo, com
exfenso subsfncio bronco.
A Figuro 4A demonsfro um voso no corfex
com coIoroo de vermeIho de Congo. A Figuro
48 e do mesmo voso observodo com Iu;
poIori;odo.
QuoI e o subsfncio que esfo o ocupor o
porede do voso7
-amilide (angiopatia amiloidtica cerebral acompanhante quase invarivel da
doena de Alzheimer, no entanto pode ser encontrada em indivduos sem a doena).
Quois so os cores que oporecem com o
poIori;oo desfo subsfncio corodo
peIo vermeIho do Congo7
Sob luz polarizada, o vermelho de Congo
apresenta uma birrefrigerncia verde.


Doenu de Purkinson
A Doena de Parkinson est includa no grupo de doenas degenerativas dos ncleos da
base e do tronco cerebral. As doenas que comprometem estas regies do crebro esto
frequentemente associadas com distrbios dos movimentos.

Cuso
Um homem de bo onos desenvoIveu groduoImenfe Ienfido dos movimenfos,
dificuIdode em inicior movimenfos e fremor dos dedos em repouso. A coro
perdeu expressividode. A frequncio do pesfonejor diminuiu. Ao ondor, os
possos erom mois curfos. Depois desfes sinfomos piororem duronfe 3 onos,
foi diognosficodo com doeno de Porkinson. Mofou-se noqueIo oIfuro rigide;
10
dos membros, mos o foro ero normoI. Sofrio de insonio. O infeIecfo porecio
normoI.
Mo Figuro bA observom-se dois
mesencefoIos. O normoI esfo direifo.
QuoI e o oIferoo no mesencefoIo do
doenfe com doeno de Porkinson7
A caracterstica macroscpica caracterstica da
doena de Pakinson a despigmentao da
substncia negra.

Mo Figuro b8 observo-se um neuronio com
pigmenfo cosfonho no cifopIosmo.
Como se chomo esfe pigmenfo7
Neuromelanina
Ho mois grnuIos de pigmenfo que no esfo denfro de neuronios7
Que significom7
A morte celular dos neurnios leva libertao de neuromelanina que fagocitada
pelas clulas da microglia.

Mo Figuro bC observo-se um grupo de neuronios
do subsfncio nigro. Mum neuronio idenfifico-se
umo incIuso vermeIho rodeodo de meIonino.
Como se chomo esfo incIuso7 E quoI e o
seu principoI componenfe7
Corpo de Lewy, so incluses mltiplas, citoplasmticas, eosinoflicas,
arredondadas ou alongadas, que tm frequentemente um ncleo denso circundadi
por um halo plido. Ultra-estruturalmente so compostos por filamentos finos,
densamente agrupados no centro, constitudos por 1-sinuclena.
QuoI e o subsfncio fronsmissoro dos neuronios do subsfncio nigro e
onde e o ferminos dos oxonios7
Dopamina - Ncleos da base (estriado)
11

Mo Figuro bD observom-se corpos de Lewy
morcodos com um onficorpo "poro" o-
sinucIeno. Mo poineI em cimo o neuronio
confem openos um corpo de Lewy, enquonfo
no poineI em boixo um neuronio confem
vorios. A moiorio dos corpos de Lewy so
fombem posifivos com um onficorpo "poro"
o ubiquifino. Apesor dos ceIuIos
dopominergicos do subsfncio nigro serem
especioImenfe suscepfveis, oufros
sisfemos de neuronios fombem sofrem, por
exempIo, ho perdo de ceIuIos odrenergicos
do Iocus coeruIeus e ho oIferoes mois
subfis em sisfemos que usom oufros
fronsmissores (como serofonino e ocefiIcoIino).

A Figuro bE e fombem um esfudo com onficorpo
"poro" o-sinucIeno, demonsfrondo um neurifo
Lewy no hipocompo.


A Figuro bF e umo imogem uIfrosfrufuroI de
um corpo de Lewy, ossinoIodo com umo esfreIo.
QuoI e o formo dos componenfes7
Estrutura -pregueada
QuoI e o moferio denso oo redor do
corpo de Lewy7
Neuromelanina
QuoI e o proporo de cosos do doeno de Porkinson que so cIoromenfe
fomiIiores7
12
Por que mofivo e que os ceIuIos do subsfncio nigro so mois suscepfveis
nesfo doeno7

Cuso
Um homem de 7Z onos comeou o fer oIucinoes visuois pormenori;odos. A
fomIio nofou vorioes morcodos no ofeno e vigiIncio. Mo exome
demonsfrou dificuIdode em inicior movimenfos, posfuro dobrodo, coro
inexpressivo. A dificuIdode com o memorio recenfe ero mnimo.

Mo Figuro oA observom-se neuronios do corfex
cerebroI. O neuronio no cenfro fem umo incIuso
eosinofiIo cifopIosmofico moI definido. Como se
chomo esfe fipo de incIuso7
Corpo de Lewy (1-sinuclena)
Mo Figuro o8 observo-se umo incIuso do mesmo fipo
com onficorpo "poro" o-sinucIeno.


A Figuro oC demonsfro neurifos de Lewy no
hipocompo com o mesmo onficorpo. Quondo
numerosos, esfos incIuses indicom o
diognosfico de demncio de corpos de Lewy.
Esfo e considerodo o segundo fipo mois
comum de demncio nos idosos. Os criferios
de diognosfico pofoIogico oindo no esfo
bem definidos. E comum enconfror pIocos do
fipo AI;heimer em vorios doenfes com demncio de corpos de Lewy, mos
ombos os doenos porecem cIinicomenfe disfinfos. SinucIeno e b-omiIoide
podem servir poro inicior deposio de umo e do oufro, respecfivomenfe
(nos pIocos do doeno de AI;heimer e vuIgor enconfror sinucIeno e o b-
omiIoide e um componenfe de corpos de Lewy). Umo sndromo de
Porkinsonismo pode oporecer noufros doenos com envoIvimenfo do
subsfncio nigro.
13
EscIerose MItipIu
A esclerose mltipla a doena desmielinizante mais comum. As doenas
desmielinizantes resultam de uma leso preferencial na mielina, com relativa
preservao dos axnios. A histria natural das doenas desmielinizantes determinada,
em parte, pela capacidade limitada do SNC para regenerar mielina normal e pelo grau
de leso secundria aos axnios que ocorre medida que a doena segue o seu curso.
A esclerose mltipla uma doena auto-imune. As leso observadas so causadas por
uma resposta imune celular inapropriada contra os componentes da bainha de mielina.
A doena iniciada pelas clulas T CD4+ T
H
1 que reagem contra antignios da prpria
mielina e secretam citocinas, como o IFN-, que activam os macrfagos. A
desmielinizao causada por estes macrfagos e pelos seus produtos.

Cuso 7
Umo muIher de Z9 onos comeou o senfir enforpecimenfo do mo direifo
ossociodo o um grou Iigeiro de froque;o, que se desenvoIveu duronfe um dio,
durou um ms, e depois desoporeceu. Move meses depois, experimenfou umo
perdo sbifo de viso no oIho esquerdo que meIhorou duronfe umo semono.
Esfeve bem duronfe dois onos, mos enfo comeou o senfir froque;o
progressivo do broo direifo e do perno direifo. Mo exome finho sinois de
8obinski biIoferois. A fIexo possivo do pescoo produ;io umo sensoo
eIecfrico nos cosfos. Trs meses depois desenvoIveu dipIopio.

Mo Figuro 7A observo-se um corfe coronoI do
encefoIo de um doenfe que morreu depois de
fer sofrido de escIerose mIfipIo duronfe
muifos onos. Esfe corfe e oo nveI do foIomo
posferior e do pineoI.
Pode idenfificor pIocos de escIerose
mIfipIo7 Quonfos7 Ho umo IocoIi;oo preferencioI7
Uma vez que a esclerose mltipla uma doena da mielina, as suas evidncias
macroscpicas encontram-se na substncia branca. As placas ocorrem normalmente
ao lado dos ventrculos laterais, elas so bem circunscritas, algo deprimidas, vtreas
e cinzentas.

14
Mo Figuro 78 v-se um Iobo occipifoI com
pIocos oo Iodo do venfrcuIo. Que sinfomo
deviom dor7
Perdas visuais.


Mo Figuro 7C ho frs series de corfes do
profuberncio, do boIbo e do meduIo
espinoI.
Mo Ifimo serie, direifo e com
umo coIoroo poro mieIino, so
bem visveis os pIocos. Descrevo-os.
Mo Ifimo corfe, em boixo, do meduIo espinoI, que esfrufuros oindo
so corodos7
H perda de mielina na espinal medula. Os nervos motores mantm-se corados (com
mielina).
Mo segundo serie, o do cenfro, o coIoroo e poro proIongomenfos
osfrociforios. O oumenfo desses proIongomenfos, com nmero
oumenfodo de osfrocifos, designo-se gIiose. QuoI e o reIoo do gIiose
com os pIocos7
A reaco inflamatria provoca a degradao da mielina, formando placas de
desmielinizao.
A serie esquerdo fem coIoroo poro oxonios. So visveis os pIocos7
No.

A Figuro 7D e do cenfro de umo pIoco
ogudo no foIomo. As grondes ceIuIos so
neuronios foIomicos. A oreo do pIoco e
muifo ceIuIor. O que significo isso no
pofoIogio dos Ieses ogudos7
Trata-se de uma placa activa. H evidncia de
degradao activa da mielina com abundantes
15
macrfagos contendo resduos ricos em lipdeos PAS positivos. Clulas inflamatrias
(linfcitos e moncitos) esto presentes na maior parte dos aglomerados perivasculares,
principalmente na margem externa da leso. No interior da placa h uma preservao
relativa dos axnios e reduo no nmero de oligodendrcitos.

A Figuro 7E mosfro o cenfro de umo pIoco
onfigo. A densidode ceIuIor esfo normoI7
Que fipo de ceIuIos em porficuIor esfo
diminudo7
H uma diminuio do infiltrado celular
inflamatrio e dos macrfagos. No interior da
placa inactiva h pouca ou nenhuma mielina, e
h uma reduo do nmero dos
oligodentrcitos; ao contrrio so proeminentes a proliferao astroctica e a gliose. Os
axnios nas placas gliticas antigas mostram severa depleo da mielina e esto tambm
diminudos em nmero.

A efioIogio do escIerose mIfipIo oindo no e conhecido opesor de muifos
onos de experimenfoo. Um modeIo que infIuenciou muifo os feorios desfo
doeno foi o do encefoIife oufo-imune experimenfoI. Um exfrocfo de fecido
cerebroI misfurodo com um odjuvonfe e injecfodo no pe de um onimoI de
umo esfirpe sensveI, e esfe onimoI I0 dios depois desenvoIve doeno
desmieIini;onfe. Vorios profenos do mieIino podem cousor esfo resposfo. O
probIemo e o ousncio de um morcodor imuniforio especfico "poro" o
escIerose mIfipIo. Os frofomenfos mois efico;es impIicom um fipo de
imunossupresso.

FIM

Pedimos descuIpu peIu demoru,,,As perguntus que estiverem u
vermeIho ndo tm respostu ou porque ndo forum respondidus
nu uuIu ou porque ndo estuvum no Iivro,,,DescuIpus por estu
fuIhu,,,e quuIquer outru que encontrem,,,