TEMA 3. TRANSMISIN DE CARACTERES EXPRESADOS A PARTIR DE SIMPLES MUTACIONES. Por. Prof. Dra.

Araceli Lantigua Cruz FENOMENOS QUE DIFICULTAN EL ANALISIS DE LA SEGREGACION MENDELIANA. HERENCIAS INFLUIDAS POR EL SEXO Y LIMITADAS AL SEXO. Una mutacin puede estar influida por el sexo, esto se debe a el efecto del metabolismo endocrino que diferencia al hombre y a la mujer. Por ejemplo la calvicie se debe al efecto de un gen que se expresa como autosmico dominante, sin embargo en una familia con la segregacin de este gen solo los hombres padecen de calvicie y las mujeres tendrn su cabello ms escaso despus de la menopausia. Otro ejemplo puede ser la deficiencia de la enzima 21 hidroxilasa que interviene en el metabolismo de los glucocorticoides. Cuando esta enzima est ausente la sntesis de glucocorticoides se desplaza hacia la formacin de testosterona y esta hormona est comprometida en la embriognesis de los genitales externos del varn, por lo que su presencia anormal en el desarrollo de un feto femenino produce la virilizacin de los genitales femeninos, mientras que en el caso de un feto varn, solo incrementa el desarrollo de los masculinos. Una anormalidad de este tipo, permitir sospechar un diagnostico clnico ms rpidamente en una nia, basado en el examen de los genitales del recin nacido, que en un nio. Las herencias limitadas al sexo, como su nombre indica, pueden estar comprometidos mutaciones de genes con loci en cromosomas autosmicos cuya expresin solamente tiene lugar en rganos del aparato reproductor masculino o femenino. Un ejemplo es el defecto congnito septum vaginal transverso, de herencia autosmica recesiva, o la deficiencia de 5 reductasa que convierte a la testosterona en dihidrotestosterona que acta en la diferenciacin de los genitales externos masculinos, por lo que su ausencia simula genitales femeninos cuando el nio nace. PENETRANCIA DE UN GEN O DE UNA MUTACIN ESPECIFICA. Penetrancia es el trmino que se emplea para referirse a la expresin en trminos de todo o nada. Si la mutacin se expresa en menos del 100% de los individuos portadores o heterocigticos se dice que la mutacin tiene una penetrancia reducida y que ese individuo aparentemente sano para el carcter o enfermedad que se estudia en la familia puede trasmitir la mutacin a su descendencia y stos expresar el defecto. La penetrancia reducida parece ser el efecto de la relacin de la mutacin en cuestin y otros genes del genoma , con los cuales se encuentra interactuando. EXPRESIVIDAD DE UN GEN O MUTACIN ESPECIFICA. Expresividad se usa para referirse al grado de severidad que se manifiesta en el fenotipo. en trminos clnicos, es sinnimo de gravedad. La expresin de un gen tambin depende de la relacin de ste con el resto del genoma, pero tambin de la relacin genoma-ambiente. Para referirse a estas gradaciones fenotpicas se utiliza el trmino expresividad variable del gen o de la mutacin.

EFECTO PLEITROPICO DE UN GEN O MUTACIN ESPECIFICA. Con en trmino pleiotropa o efecto pleiotrpico de un gen se hace referencia a todas las manifestaciones fenotpicas en diferentes rganos o sistemas que son explicables por una simple mutacin. Un ejemplo clsico para explicar este trmino lo constituye el sndrome Marfan, cuyo mutacin afecta al gen FBN1 que codifica a la protena fibrilina, esta protena se encuentra en el tejido conectivo y explica las manifestaciones esquelticas, oculares y cardiovasculares que caracterizan al sndrome. HETEROGENEIDAD GENETICA. Atencin especial merece este trmino que se aplica tanto a mutaciones en genes localizados en diferentes cromosomas que producen expresin similar en el fenotipo (heterogeneidad no allica) como a mutaciones que afectan a diferentes sitios del mismo gen (heterogeneidad allica). Esta categora complica extraordinariamente el estudio etiolgico de variantes del desarrollo de origen gentico y constituye una amplia y fundamental fuente de diversidad gentica del desarrollo. INACTIVACION DEL CROMOSOMA X. Se ha observado que en las clulas somticas del sexo femenino (46,XX), solo uno de los dos cromosomas X es activo. El otro permanece inactivo y aparece en clulas en interfase como un cuerpo denso fuertemente coloreado en la periferia del ncleo que recibe el nombre de cuerpo de Barr. La inactivacin del cromosoma X tiene lugar en el estado de mrula, alrededor del tercer da despus de la fertilizacin y se completa, en la masa de clulas internas que darn origen al embrin, al final de la primera semana de desarrollo embrionario. La seleccin del cromosoma X que se inactivar, es un fenmeno generalmente aleatorio teniendo en cuenta que al ocurrir la fecundacin cada cromosoma X tiene origen materno y paterno, en unas clulas se inactivar el X materno (Xm) y en otras el X paterno (Xp). Una vez que se inactiva uno de los dos cromosomas X las clulas descendientes mantendrn el mismo cromosoma X inactivo originndose un clon celular (Xm) o (Xp) activos. Es decir al inicio de la inactivacin, sta es al azar, pero una vez ocurrida se mantiene el mismo cromosoma X que se inactiv en la primera clula del clon. La inactivacin (desactivacin) del cromosoma X est determinada por el gen XIST. Este gen esta involucrado en la transcripcin especfica de inactivacin que funciona por un mecanismo de metilacin preferencial, esto significa que si no hay ninguna alteracin de estructura en los dos cromosomas X del genoma femenino, la inactivacin debe ocurrir de forma aleatoria pero si existiera alguna alteracin con gran compromiso en la funcin de uno de los dos cromosomas X habra una activacin no completamente aleatoria. El locus del gen XIST se encuentra localizado en Xq13.3. La inactivacin del X determina consecuencias genticas y clnicas: Compensacin de dosis: iguala la dosis de productos de genes con el hemicigtico para genes localizados en el cromososa X., determinando concentraciones proteicas similares en ambos sexos, para genes ligados al X. Variaciones en la expresin de mutaciones en mujeres heterocigticas: por ejemplo, presencia de sntomas ms o menos severos en mujeres portadoras para hemofilias A o B, distrofia muscular Duchenne, distrofias retinianas recesivas ligadas al X. Los rganos femeninos se comportan como mosaicismos. Este fenmeno se observa en el albinismo ocular recesivo ligado al X o en el test inmunohistoqumico para la

deteccin de la distrofina en mujeres heterocigticas para la distrofia muscular Duchenne. NUEVAS MUTACIONES CON EXPRESIN DOMINANTE. Cuando tiene lugar una mutacin de novo que se expresa como dominante o sea en un genotipo heterocigtico, ocurre que padres que no presentan el efecto de la mutacin pueden tener un hijo o hija afectados. La ausencia de antecedentes familiares, una vez que se excluyen fenmenos como la penetrancia reducida del gen y variaciones mnimas de la expresividad dificulta llegar al planteamiento de una mutacin de novo cuando en la literatura el defecto o enfermedad no ha sido reportada con anterioridad, con un tipo especfico de herencia. EFECTO DE LETALIDAD EN UN GENOTIPO ESPECIFICO. Algunas mutaciones se expresan de forma tan severa que producen letalidad en un genotipo especfico. Un ejemplo pudiera ser el efecto de una doble dosis de una mutacin que se expresa como dominante o el efecto en un genotipo hemicigtico, como ocurre en la Incontinencia pigmenti, enfermedad dominante ligada al cromosoma X.