Artculo

de
Resumen

Revisin
Natalia Fernndez-Borges1 Joaqun Castilla2 1 CIC bioGUNE Parque Tecnolgico de Bizkaia, Ed. 800 48160 Derio, Vizcaya. 2 IKERBASQUE Basque Foundation for Science 48011 Bilbao, Vizcaya

PRIONES, MS DE 200 AOS DE HISTORIA

Las enfermedades espongiformes transmisibles (EETs), tambin conocidas como

enfermedades prinicas, pertenecen a un grupo de patologas neurodegenerativas descritas desde hace ms de 200 aos en el ganado ovino. Aunque su origen intrigante mantuvo el inters de los investigadores de la poca, no fue hasta finales de la dcada de los 90 cuando esta enfermedad conmocion a Europa. El llamado mal de las vacas locas, de caracterstica similar a la ya conocida enfermedad ovina, haba saltado la barrera de especie y poda afectar al hombre. Esta circunstancia y la polmica generada aos atrs como consecuencia de atribuir a una nica protena la capacidad infecciosa lo que implicaba la invalidacin de uno de los grandes dogmas de la biologa, convirti a los priones en uno de los agentes patgenos ms interesantes que se conocen. Esta revisin tratar de describir los peculiares orgenes de la enfermedad, as como detallar los aspectos ms importantes y los grandes hallazgos en el campo de las EETs.

Summary
Transmissible spongiform encephalopathies (TSEs), also known as prion diseases, are a group of
neurodegenerative diseases discovered over 200 years ago in sheep. Although the origin of these diseases remained puzzling the interest of researchers for a longtime, they did not become entirely important until the late 90s when the outbreak of one of the diseases shocked Europe. The so-called mad cow disease, with similar features to the known sheep disease scrapie, had jumped the species barrier and could affect humans. This, added to the controversy appeared years ago as a result of attributing the apparition of the disease (which implies the invalidation of one of the dogmas of Biology), to a single protein made prions one of the most interesting pathogens known. This review will describe the peculiar origin of the disease, as well as detail the most important and major findings in the TSEs field.

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Introduccin Gran parte de los estudios pasados y presentes encaminados a comprender mejor las encefalopatas espongiforme transmisibles (EETs), tambin denominadas enfermedades prinicas, han convivido con un alto grado de incertidumbre e incredulidad. La razn de ello se explica dado que, durante ms de ocho dcadas, los principios bsicos por los que se regira y explicara la patologa han permanecido sin dilucidar y, an en la actualidad, las principales incgnitas sobre esta peculiar enfermedad quedan sin respuesta. Si bien esta situacin podra desanimar a cualquier investigador, ha sido y sigue siendo un fuerte motor para aquellos amantes de desvelar misterios importantes. Las incertidumbres se asentaron desde el descubrimiento de la enfermedad, tratando de buscar una explicacin sobre su origen con los elementos que se disponan en aquel entonces. Parsitos, bacterias y virus fueron los primeros sospechosos. Fue despus de las primeras constancias escritas, datadas en 1922, donde se describa por McGowan la tremblante (del francs, la tembladera) en ovejas (posteriormente denominada scrapie) y, basndose principalmente en su patogenia, cuando comenzaron las especulaciones sobre su origen. Y, dentro de la lgica del momento, la similitud con otras patologas infecciosas y, fundamentalmente su desarrollo lento, agrup a las EETs junto a otras patologas infecciosas ovinas de origen viral como el maedi, llevando a denominarlas infecciones lentas en 1953 por Sigurdsson y otros. Sin embargo, la ausencia de respuestas inmunolgicas frente a este agente y la imposibilidad de aislar virus a partir de animales enfermos, hizo sospechar que las EETs no encajaban con el conjunto de enfermedades con patologa similar. Esta sospecha desencaden la mayora de los experimentos enfocados a estudiar las habilidades del supuesto virus en su capacidad para resistir agentes fisicoqumicos que habitualmente inactivaban a los agentes El material virales. De esta forma, en 1967, Alper y otros demostraron que el responinfeccioso estaba sable de esta patologa era altamente resistente a su inactivacin tras tracompuesto exclusivatamientos de radiacin ultravioleta e ionizante. Estos datos, junto con mente por una protena una idea terica elaborada en 1967 por John S. Griffith sobre una plaucon capacidad autorre- sible replicacin de protenas, llev a Stanley Prusiner a enunciar en 1982 la hiptesis de solo protena, acuando por primera vez el trmino prin plicativa (del ingls, proteinaceous infectious particle) para definir aquellas partculas proteicas infecciosas resistentes a tratamientos especficos de los cidos nucleicos. En su hiptesis, el Dr. Prusiner propona que el material infeccioso estaba compuesto exclusivamente por una protena con capacidad autorreplicativa [9-10] . Lo que pareca la demostracin definitiva de su hiptesis vino pocos meses despus, con el aislamiento a partir de material infeccioso de una protena denominada PrPSc (de scrapie). Durante ms de seis dcadas las EETs se haban considerado enfermedades infecciosas transmitidas por un agente viral nuevo. Esta circunstancia llev a que la teora del Dr. Prusiner fuera considerada hertica y recibiera una importante crtica negativa por prcticamente todos los investigadores del rea. Era difcil aceptar que las reglas generales tenan excepciones y que una nica protena poda presentar, no solo dos estructuras diferentes a partir de una nica secuencia de aminocidos, sino que tena capacidad de organizarse en numerosas estructuras con propiedades patolgicas perfectamente diferenciables, un comportamiento que aos despus permiti introducir el concepto de cepa en el rea de los priones. Sin embargo, la lucha cientfica en solitario del Dr. Prusiner contra la mayora de los grupos de investigacin ortodoxos fue pronto retribuida gracias a experimentos clave en la defensa de su hiptesis de solo protena. El primero de todos y uno de los ms importantes fue el de estudios basados en ratones PrP knock-out (ratones en los que el gen que codifica la protena PrP haba sido eliminado) generados en el laboratorio del Dr. Weissmann [1] . Estos animales resultaron completamente resistentes tras su inoculaVirologa | Volumen 14 - Nmero 3/2011

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cin con priones, mientras que los animales wild type fueron altamente susceptibles. De este modo, el grupo del Dr. Weissmann no solo apoy la hiptesis de solo protena propuesta por el Dr. Prusiner y el Dr. Griffith, sino que demostr que la propagacin de la enfermedad requera la presencia de la protena celular denominada PrPC. A pesar de todo, las teoras ortodoxas reaccionarias han persistido hasta pasada una dcada del siglo XXI, casi 30 aos despus de la publicacin de la hiptesis de solo protena. Antes de aclarar definitivamente este rompecabezas del que an quedan piezas por encajar y que, bsicamente, propone que el agente causal de la enfermedad, una forma anormalmente plegada de la protena del prin PrPC, es el nico componente del agente infeccioso y que su propagacin no implica la funcin de un cido nucleico, revisaremos los aspectos ms importantes de las EETs, as como los grandes hallazgos en el campo.

Tipos de encefalopatas espongiformes transmisibles

La obstinacin del Dr. Prusiner no solo nos ha permitido dirigir correctamente en estas ltimas dcadas el estudio de los priones, sino que adems ha abierto la mente a investigadores dedicados al estudio de otras patologas degenerativas como el mal de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y el Parkinson, enfermedades que comparten muchas caractersticas con las encefalopatas espongiformes transmisibles. En estas enfermedades, el responsable de la patologa es una protena endgena cuyo plegamiento es anmalo. Sin embargo, las EETs, tal y como indica su nombre, muestran adems un carcter infeccioso y transmisible entre diferentes especies. Si bien este carcter infeccioso se constat desde hace ms de 200 aos cuando se observaron los primeros casos de tembladera en la ganadera ovina, no fue hasta 1985 cuando esta enfermedad conmocion a Europa. La causa fue la descripcin por primera vez en Gran Bretaa, de una enfermedad en el ganado bovino cuya manifestacin clnica consista en una afeccin nerviosa acompaada de comportamiento agresivo y ansiedad en los animales. Esta nueva enfermedad fue denominada la Encefalopata Espongiforme Bovina (EEB) o coloquialmente mal de las vacas locas por su similitud con la enfermedad ovina. La situacin provoc una gran alarma social, no nicamente por las prdidas econmicas sufridas en el
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sector ganadero, sino sobre todo por la aparicin en el hombre de una variante de encefalopata espongiforme, conocida como la nueva variante de Creutzfeldt-Jakob (vECJ) y su demostrada vinculacin al consumo de productos crnicos procedentes de ganado vacuno afectado por el agente causal de las EEBs. Las EETs han sido descritas a lo largo de los aos en diversidad de especies animales y en humanos. En animales encontramos: el scrapie, que afecta a cabras y ovejas; la encefalopata espongiforme bovina; la encefalopata espongiforme felina, en gatos domsticos y felinos exticos en cautividad; la encefalopata transmisible del visn; y las encefalopatas de ungulados exticos. En Estados Unidos y Canad est suscitando un creciente inters la enfermedad debilitante crnica (EDC) que afecta a crvidos. La razn es el aumento alarmante del nmero de animales afectados, su eficiente tasa de transmisin, el riesgo de su salto de barrera hacia humanos y su dificultad a la hora de tomar medidas de control al tratarse de animales en libertad. La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) iatrognica, el kuru y la nueva variante de Creutzfeldt-Jakob representan al grupo de enfermedades prinicas en humanos con origen infeccioso. Mientras, el insomnio familiar fatal (IFF) y la enfermedad de Gerstmann-Strussler-Scheiker (GSS) junto al ECJ familiar, engloban aquellas enfermedades con origen gentico. Sorprendentemente, el 90% sobre el total de enfermeda50

des prinicas humanas corresponde a la enfermedad de CreutzfeldtJakob espordico, nombre que se le ha atribuido al desconocer su origen y por incapacidad para asociarse con otras mutaciones genticas. Recientemente se ha incluido una nueva enfermedad denominada prionopata variable sensible a proteasas (VPSPr, del ingls Variably ProteaseSensitive Prionopathy) que, por sus caractersticas, se ha englobado tambin dentro de las enfermedades por priones de origen espordico. En este caso, aunque tampoco existen factores genticos asociados a mutaciones en el gen que codifica la PrP, los tiempos de incubacin son ms largos que los caractersticos en las enfermedades de origen espordico conocidas. Adems, la resistencia de esta protena anmala frente a proteasas es muy inferior y presenta un patrn electrofortico diferente a los previamente descritos para el resto de EETs humanas [6]. A pesar de que inicialmente las enfermedades prinicas se describieron en un nmero muy limitado de animales, la reciente aparicin de especies afectadas con formas atpicas de la enfermedad, as como infecciones

Todas las protenas PrPs de los mamferos son susceptibles de ser mal plegadas y de transmitir este mal plegamiento ocasionando infecciones

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experimentales realizadas en especies hasta el momento no susceptibles, hace pensar que el fenmeno no tiene ningn lmite dentro de la familia de los mamferos. Si bien estudios estructurales y bioqumicos avalan el hecho de que la susceptibilidad de las distintas especies es muy variable, llegndose a pensar inicialmente en la existencia de especies resistentes, la capacidad de adaptacin de los priones, caracterstica bsica de los agentes infecciosos, est desmintiendo esta teora, permitindonos asumir que todas las protenas PrPs de los mamferos son susceptibles de ser mal plegadas y de transmitir este mal plegamiento ocasionando infecciones. Este hecho nos lleva a pensar sobre dnde estn los lmites de la propagacin entre especies, teniendo en cuenta que aves, reptiles, e incluso peces presentan protenas similares a las PrPs mamferas con idntica capacidad terica de propagar enfermedades.

Terapias y profilaxis frente a los priones

Las enfermedades prinicas en humanos se caracterizan clnicamente por ser patologas con largos tiempos de incubacin que pueden llegar a dcadas, una fase clnica muy breve de meses de duracin con desenlace siempre fatal, y para las que no existe ni un diagnstico presintomtico ni una terapia efectiva. El mecanismo peculiar por el cual la protena prinica se propaga por el sistema nervioso central y la escasa capacidad de que se dispone para tratar enfermedades neurodegenerativas en general, est limitando el de-

sarrollo de terapias eficientes. Al igual que ocurre en otras enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, a pesar de que se conoce bien el proceso bioqumico, se desconoce cul es la forma de la protena que es neurotxica y que sera diana para el desarrollo de terapias. Estudios recientes donde se control in vivo la expresin de la protena PrP celular demostraron que, a pesar de que los animales infectados presentaban grandes cantidades de la protena patgena, la muerte neuronal solo ocurra mientras el proceso de propagacin estaba activo (conversin de PrPC en PrPSc) y desapareca, incluso con recuperacin del rea daada, cuando la propagacin se bloqueaba mediante la induccin del cese de produccin de la protena celular en estos animales. Esos resultados sugieren que la acumulacin per se de la protena patgena no es la causa de la enfermedad sino que la clave de la patognesis de las EETs reside en el proceso de conversin de la protena, probablemente a travs de la formacin de formas neurotxicas durante este proceso. Este hecho ha obligado a dirigir la mayora de las estrategias teraputicas hacia el bloqueo del proceso de conversin. La utilizacin de modelos animales y cultivos celulares est siendo clave para la seleccin de estos agentes teraputicos capaces de interferir en el proceso de conversin crucial en la propagacin in vivo. Entre estas estrategias encontramos la utilizacin de aptmeros de NRA que bloquean la PrPC y, por tanto, la produccin de PrPSc de novo, cuando el individuo se encuentra potencialmente infectado. Asimismo han resultado muy prometedoras sustancias qumicas que interfieren directa o indirectamente en el proceso de conversin de PrPC a PrPSc (rojo congo, anfotericina B, antraciclinas, polianiones sulfatados, porfirinas, poliaminas, pptidos rompedores de hojas beta y curcumina).

Se desconoce cul es la forma de la protena que es neurotxica y que sera diana para el desarrollo de terapias
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Por otro lado, los agentes infecciosos en general se han asociado frecuentemente con una accin estimuladora del sistema inmunolgico. Desafortunadamente, los priones como responsables de las enfermedades infecciosas neurodegenerativas incurren en una excepcin al no inducir una respuesta inmunolgica como consecuencia de que la protena implicada en el proceso patolgico se expresa de forma endgena en los individuos afectados. Sin embargo, el rea de la inmunologa y, ms concretamente, el de la vacunacin, se ha desarrollado enormemente en las ltimas dcadas, permitindonos estimular el sistema inmunolgico del individuo frente al agente causal aprovechando la estrecha interaccin existente entre ambos. En este sentido la vacunacin con cidos nucleicos representa una posibilidad muy atractiva para el desarrollo de futuras terapias frente a las EETs. Las vacunas DNA han demostrado un interesante potencial para romper la barrera de tolerancia frente a lo propio y generar una respuesta inmunolgica completa frente a las infecciones prinicas. Por otro lado, la inclusin de protenas capaces de dirigir el transporte de las vacunas hacia distintos componentes del sistema inmunolgico ha sido clave para inducir una respuesta inmunolgica completa (humoral y celular) que resulte en un retraso significativo de la sintomatologa clnica de las EETs [5] . Otra estrategia que pronto estar en fase experimental en humanos est basada en la utilizacin de anticuerpos que inhiben la propagacin de los priones. Los estudios en cultivos celulares y, ms recientemente, en animales, han demostrado que la transferencia pasiva de anticuerpos retrasa el desarrollo de la enfermedad de forma significativa. El desarrollo de una terapia efectiva contra los priones requerir inevitablemente un mayor conoci-

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miento de los mecanismos implicados en la replicacin de las protenas infecciosas. Esto exigir desentraar la estructura de la protena infecciosa, que actualmente se desconoce por completo.

Estudios de la propagacin de los priones

Una de las caractersticas principales de los priones es su capacidad para infectar a algunas especies pero no a otras. Este fenmeno se conoce como barrera de transmisin. En general, la barrera de transmisin se expresa por una tasa de ataque incompleta (no todos los animales inoculados con el agente patgeno desarrollan la enfermedad) y tiempos de incubacin largos (el tiempo desde la inoculacin de los animales hasta la aparicin de los primeros signos clnicos) que se hacen ms cortos despus de sucesivos pases de inoculacin. Numerosos estudios muestran que las barreras de transmisin estn estrechamente relacionadas con las diferencias en las secuencias aminoacdicas de la PrP entre el donante y el receptor de la infeccin. Desafortunadamente, las bases moleculares que controlan el fenmeno de la barrera de transmisin son desconocidas y no podemos predecir el grado de barrera entre dos especies simplemente mediante la comparacin de sus PrPs. Los estudios de transmisibilidad entre especies se realizan mediante bioensayos en animales de laboratorio. Los animales son inoculados normalmente por va intracerebral con homogenizados preparados a partir de tejido potencialmente infeccioso y son evaluados en relacin a la aparicin de signos caractersticos de la enfermedad. Tras el sacrificio del animal, la presencia del agente patgeno se confirma mediante tcnicas clsicas de diagnstico (histologa, inmunohistoqumica o Western Blot) [Figura 1]. Por razones prcticas, este tipo de bioenVirologa | Volumen 14 - Nmero 3/2011

sayos se realizan en ratn, hmster o bank vole (ratn de campo), lo cual limita, a su vez, el xito de la transmisibilidad, pues no todas las especies son susceptibles a los priones de otras especies. Este problema se solvent parcialmente con la disponibilidad de ratones transgnicos en los que el gen de la PrP del ratn es sustituido por la secuencia del gen de la PrP de la especie de inters. Sin embargo, los bioensayos en animales de laboratorio requieren una labor intensiva y muestran tiempos de incubacin muy largos, caractersticos de este tipo de enfermedades. De este modo se hizo rpidamente notable la necesidad de desarrollar tcnicas in vitro que pudieran sustituir a los bioensayos, o al menos, generar resultados preliminares que ayudaran a seleccionar aquellos bioensayos relevantes para la experimentacin. Por ello, en 1987, el grupo del Dr. Chesebro demostr por primera vez cmo clulas en cultivo procedentes de neuroblastoma murinos eran susceptibles a la infeccin por priones[11] . Sin embargo, a da de hoy, los cultivos celulares no son lo suficientemente eficientes para estudiar los mecanismos implicados en la barrera de transmisin, especialmente porque an se desconocen las razones por las cuales determinadas cepas prinicas, capaces de infectar eficientemente animales, son incapaces de propagarse en cultivos celulares. Por otro lado, an no se ha conseguido propagar cepas de priones humanos o bovinos de gran relevancia en el campo. Por todo esto, el desarrollo de un sistema in vitro capaz de reproducir en un tubo de ensayo lo que ocurra in vivo se convirti en una necesidad imperiosa. En 1994, el grupo del Dr. Byron Caughey gener por primera vez una PrP resistente a proteasas (PrPSc) a partir de PrPC en un entorno libre de clulas[8]. Esta conversin selectiva requera la presencia de PrPSc preexistente en el sistema, evidenciando que la PrP convertida
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Figura 1: Inmunohistoqumica de un cerebro de ratn, en el que puede observarse la acumulacin de PrPSc as como la vacuolizacin, caractersticas de la EETs (Origen de la fotografa: Laboratorio de Joaqun Castilla).

proceda de interacciones especficas entre PrPC y PrPSc. Desafortunadamente, si bien este procedimiento se consider la prueba del concepto, estaba muy lejos de utilizarse de forma regular para el estudio de la propagacin de priones.

Replicacin in vitro de los priones

Basndose en el modelo desarrollado por el grupo del Dr. Caughey y en los mecanismos moleculares tericos por los cuales una protena podra ser capaz de autorreplicarse, el Dr. Claudio Soto y otros [12] desarrollaron una nueva tcnica que ha sido definitiva para desvelar al agente patgeno responsable de las enfermedades prinicas. La tcnica denominada amplificacin cclica de protenas mal plegadas (PMCA, del ingls, Protein Misfolding Cyclic Amplification) consiste en un proceso cclico in vitro mediante el cual se acelera la replicacin de los priones [12] . Cada ciclo est constituido por dos fases: una primera fase de incubacin, seguida de una fase de sonicacin. En la fase de incubacin se encuentran en solucin pequeas cantidades de PrPSc junto a un exceso de PrPC; en este periodo de incubacin, los polmeros de PrPSc comienzan a elongarse a expensas de convertir la PrPC en PrPSc. En la fase de sonicacin, los polme-

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ros se rompen como consecuencia de los ultrasonidos, dando lugar a muchas unidades de pequeos ncleos de PrPrSc capaces de comenzar a elongarse de nuevo en la siguiente fase de incubacin (PrPPMCA, equivalente a PrPSc de nueva formacin). De este modo, el nmero de ncleos iniciadores capaces de convertir PrPC se va incrementando de un modo exponencial a lo largo de los ciclos de PMCA. Conceptualmente, la PMCA es anloga a una reaccin de PCR: en ambos casos y mediante un proceso cclico se amplifica un material iniciador a expensas de un sustrato [Figura 2]. En 2005, la infectividad prinica de una muestra se amplific en un tubo de ensayo gracias a la utilizacin de la PMCA, constituyndose como el primer paso para la adaptacin de los estudios in vivo a modelos in vitro[2, 3, 7]. En esta direccin, la PMCA se utiliz eficientemente para reproducir in vitro el fenmeno de barrera de transmisin [4] . Por otro lado, al igual que ocurre en los virus y en las bacterias,

los priones pueden presentarse en diferentes versiones con caractersticas biolgicas, fisicoqumicas e infectivas diferentes: las cepas de priones. Las diferentes cepas presentan la misma secuencia de aminocidos, atribuyndose a cambios conformacionales las diferencias en su comportamiento bioqumico y biolgico. En los ltimos aos, la PMCA ha abierto la posibilidad de explorar de una manera sencilla y eficaz facetas de la biologa del prin imposibles de estudiar hasta la fecha. A modo de ejemplo, gracias a la replicacin in vitro de los priones, se ha podido demostrar que realmente todas las PrPs de mamferos son susceptibles de convertirse en PrPSc, rechazando la idea de que haya especies completamente resistentes a la infeccin por priones. La PMCA ha ido adaptndose a las necesidades actuales en el campo de los priones, desde su capacidad para detectar cantidades nfimas de priones que pueden encontrarse en sangre u otros tejidos distintos al encfalo, hasta per-

mitir la amplificacin de priones a partir de protenas recombinantes de origen bacteriano. Estos ltimos estudios realizados por el Dr. Ma y otros mostraron recientemente cmo una protena recombinante de origen bacteriano, en presencia de lpidos y RNA inespecfico y sometida a la PMCA, se convirti en el primer prin recombinante altamente infeccioso. Este mismo ao el grupo liderado por el Dr. Surewicz logr replicar la infectividad utilizando nicamente protena recombinante sin la necesidad de ningn otro factor, a pesar de perder por ello gran parte de la infectividad. Estos estudios estn siendo ampliamente reproducidos por otros grupos de investigacin borrando cualquier duda sobre la certeza de la hiptesis de solo protena. Sin embargo, si bien podemos ahora decir abiertamente que los priones estn compuestos nicamente por protenas que se autorreplican y son infecciosas, gran parte de sus propiedades an requerirn nuevos estudios para ser definitivamente desentraadas.
PrPSc

Sonicacin

PrPc PrPPMCA

Incubacin

Incubacin

Incubacin

Figura 2. Esquema representativo del proceso de la PMCA (Origen de la figura: Laboratorio de Joaqun Castilla).

Conclusiones

Si bien gracias a las medidas de control tomadas por los distintos pases afectados por la encefalopata espongiforme bovina los casos positivos en ganado bovino han disminuido causando directamente una reduccin de casos de la nueva variante humana de Creutzfeldt-Jakob, el inters por los priones an persiste. La razn principal de ello es, por un lado, la existencia de enfermedades endmicas cuya erradicacin parece difcil de conseguir en breve (EDC en los EE.UU. y el scrapie en Europa) y, por otro lado, por la carencia de informacin de
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que disponemos para entender las principales caractersticas que hacen de los priones unos de los agentes patgenos ms interesantes. Con la entrada en la segunda dcada del siglo XXI hemos entrado tambin en una etapa crucial para desentraar los mecanismos moleculares por los cuales se replican los priones. La facilidad con la que actualmente podemos crear, modificar, bloquear y estudiar priones de origen recombinante en el laboratorio est siendo un paso esencial para su comprensin. Este conocimiento pasar inevitablemente por la resolucin de su estructura molecular, actualmente imposible dadas sus peculiares caractersticas de agregacin. Por otro lado, a pesar de no disponer actualmente de ninguna terapia eficiente contra las EETs retraso que se explica debido a la peculiar naturaleza del agente infeccioso, los ltimos avances cientficos que estn permitiendo controlar a distintos niveles la propagacin de los priones son muy esperanzadores. Ha sido necesario un largo recorrido para demostrar que el agente causal de estas enfermedades es una protena infecciosa con capacidad autorreplicativa. Durante este recorrido, se han otorgado dos premios Nobel en el rea (Dr. Daniel C. Gadjusek, 1976; y el Dr. Stanley Prusiner, 1997) y se ha roto uno de los dogmas de la biologa, la secuencia de aminocidos o estructura primaria de la protena determina de manera unvoca el plegamiento de la protena para adoptar su estructura terciaria.
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nfernandez@cicbiogune.es
Natalia Fernndez-Borges, Doctora en Ciencias por la Universidad Complutense de Madrid, realiz su trabajo de tesis doctoral enfocado en la estimulacin del sistema inmunolgico frente a las enfermedades producidas por priones bajo la supervisin de los Drs. Fernando Rodrguez y Alejandro Brun en el CReSA (Barcelona). Lleva cuatro aos trabajando en el rea de los priones junto al Dr. Joaqun Castilla, concretamente en estudios de barrera de transmisin de los priones, trabajo desarrollado primeramente en Scripps (Florida, EE.UU.) y en la actualidad en CICbioGUNE (Bilbao).

jcastilla@cicbiogune.es
Joaqun Castilla Castrilln, Doctor en Ciencias por la Universidad Autnoma de Madrid, ha sido Investigador en el Centro de Investigacin en Sanidad Animal (CISA-INIA) y en Serono Research Institut (Suiza), Assistant Professor tenure track en la Universidad de Texas y Jefe de grupo en Scripps (EE.UU.). Actualmente es Profesor de Investigacin IKERBasque en CIC bioGUNE, donde trabaja en el estudio de los priones: estudios de la replicacin in vitro, desarrollo de mtodos para su deteccin bioqumica, y mecanismos moleculares implicados en la barrera de transmisin de los priones.

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