"PRIONES, SOLUCIN A UN ENIGMA MDICO"

Autor: Silvia Pastor Torregrosa. Curso: 1 Bioqumica. Licenciatura de Bioqumica. Facultad de Ciencias Experimentales. Fecha: Enero 1999.

INTRODUCCIN En 1982 Stanley B. Prusiner propuso el nombre de prion al agente vinculado a un grupo de desrdenes degenerativos del sistema nervioso central, que comparten caractersticas patolgicas crnicas y progresivas. Descubrimiento: En 1957, Carleton Gajdusek trabajaba como cientfico visitante en Australia estudiando gentica viral e inmunologa. Su inters por los problemas mdicos de las culturas nativas lo haban llevado a las cercanas de Nueva Guinea para, lo que l esperaba, sera una visita breve antes de regresar a casa en Estados Unidos. Un par de das despus de su llegada a Nueva Guinea, Gajdusek habl con Vincent Zigas, mdico local, quien le habl acerca de una misteriosa enfermedad que causaba ms de la mitad de las muertes entre los pobladores de unas remotas montaas de la isla. Los nativos llamaban a la enfermedad kuru, que significaba "sacudidas o temblores", debido a que en las primeras etapas, las vctimas presentaban temblores involuntarios. En los siguientes meses, las vctimas (principalmente mujeres y nios), evolucionaban pasando por etapas de debilidad creciente, demencia y parlisis, que finalmente acababa con sus vidas. Gajdusek decidi abandonar sus planes de viaje y permanecer en Nueve Guinea para estudiar la enfermedad. Al escuchar los sntomas de la enfermedad, Gajdusek concluy que las personas de la regin probablemente sufran encefalitis viral epidmica. La enfermedad tal vez se propagaba entre la poblacin por la prctica ritual de comer ciertas partes del cuerpo de los parientes muertos. Como en las aldeas las mujeres eran quienes preparaban los cuerpos, tenan la oportunidad de participar en esta forma de canibalismo y seran ellas las que estuvieran en mayor peligro de contraer la infeccin. En los meses subsecuentes, Gajdusek efectu autopsias de los pacientes muertos y prepar muestras de tejidos y de lquidos para enviar a los laboratorios de Australia. Los cortes de cerebro revelaron que las vctimas de kuru moran como resultado de un extenso proceso degenerativo en el cerebro. Se comenzaron a acumular pruebas de que el kuru no era una enfermedad viral. Los pacientes muertos de kuru no presentaban ninguno de los sntomas que normalmente acompaan a las infecciones del sistema nervioso central, como fiebre, inflamacin enceflica y cambios en la composicin del lquido cefaloraqudeo. Adems, los mejores laboratorios de Australia no pudieron cultivar agente infeccioso alguno en las muestras de tejido enfermo.Gajdusek empez a considerar explicaciones alternativas como causa del kuru. Haba la posibilidad de que los aldeanos muertos se hubieran

expuesto a algn tipo de sustancia txica en su dieta. Se efectuaron anlisis de sangre con la esperanza de hallar concentraciones elevadas de metales, grasas, o de otras toxinas comunes, pero no se encontr anomala clnica alguna. En este punto, Gajdusek, pens que el kuru podra ser una enfermedad hereditaria, pero a partir de comentarios con los genetistas, concluy que era muy improbable. Por ejemplo, para una enfermedad hereditaria, sera prcticamente imposible lo siguiente:

Una mortalidad tan elevada de origen, al parecer reciente, que alcanzara una frecuencia tan alta en la poblacin; Que se manifestara en individuos de grupos de edad tan diversa, desde nios de corta edad hasta adultos de edad avanzada; Que afectara en igual nmero a hombres y a mujeres jvenes, pero que atacara a mujeres adultas en proporcin trece veces mayor que a los hombres; Que ocurriera en una persona nacida en otra regin de la isla que se haba mudado a vivir a la poblacin afectada.

No pareca haber una explicacin razonable a la causa del kuru. Por otro lado, William Hadlow, veterinario patlogo estadounidense, haba trabajado sobre una enfermedad neurolgica degenerativa llamada scrapie (encefalitis espongiforme), comn en ovejas y cabras. En 1959, Hadlow visit una exposicin en Londres donde vio muestras de neuropatologa preparadas por Carleton Gajdusek de una persona muerta de kuru. Hadlow qued impresionado por el notable parecido entre las anomalas de cerebro de las vctimas de kuru y las observadas en cerebros de ovejas muertas por encefalitis espongiforme. Se saba que la encefalitis espongiforme era causada por un agente infeccioso; esto se haba demostrado por transmisin de la enfermedad a ovejas saludables inyectndoles extractos preparados de animales muertos. El agente causal del scrapie era capaz de atravesar filtros que retardaban el paso de bacterias, y por esa razn se asumi que se trataba de un virus. Sin embargo, a diferencia de otras enfermedades virales, los sntomas del scrapie no aparecan sino despus de meses que el animal se haba infectado con el patgeno, por lo que se le dio el nombre de "virus lento". Hadlow concluy que el kuru y la encefalitis espongiforme eran causadas por el mismo tipo de agente infeccioso y public su especulacin en la revista Lancet. Despus de leer la carta publicada y de hablar con Hadlow, Gakdusek qued convencido de que su primera idea acerca del kuru como enfermedad infecciosa era correcta. Tras varios aos de trabajo, finalmente Gajdusek pudo demostrar que el kuru se transmita por extractos de tejido humano a primates de laboratorio. El perodo de incubacin entre la inoculacin de los animales y la aparicin de los sntomas de la enfermedad era de casi dos aos. El kuru vino a ser as, la enfermedad humana en la cual se demostr que la causa era un virus lento. Varios aos antes, Igor Klatzo, neuropatlogo, haba dicho a Gajdusek que una rara enfermedad hereditaria llamada de Creutzfeldt-Jakob (CJD) produca anomalas en el cerebro que recordaban las del kuru. Tres aos despus de haber confirmado que el kuru poda transmitirse del hombre a los animales, Gajdusek y sus colaboradores demostraron mediante extractos preparados por biopsia del cerebro de una persona muerta por CJD que sta poda transmitirse a los animales. Tambin haba varios casos comprobados en los cuales la CJD era transmitida de un ser humano a otro durante

procesos quirrgicos, como transplante de crneas, o extractos de hormona de crecimiento preparada a partir de glndula hipfisis de cadveres. Cmo se poda vincular una enfermedad hereditaria, como la CJD, con la presencia de un agente infeccioso?. La respuesta a esta pregunta se ha revelado en los ltimos quince aos, principalmente a travs del trabajo de Stanley Prusiner y sus colegas de la Universidad de California, en San Francisco. Prusiner comenz estudiando las propiedades del agente causal de la encefalitis espongiforme y pronto lleg a dos conclusiones estimulantes: El agente era muy pequeo, mucho ms que cualquier virus conocido, con un peso total de 27.000 a 30.000 daltons. Al parecer el agente careca de un cido nucleico entre sus elementos, y estaba compuesto exclusivamente de protenas. Esta segunda conclusin se basaba en el tratamiento exhaustivo de extractos de cerebros infectados con enzimas y otras sustancias capaces de digerir o destruir protenas o cidos nucleicos. El tratamiento con enzimas destructoras de protenas, como enzimas proteolticas o fenol, produca extractos inofensivos, en tanto que el tratamiento con agentes destructores de cidos nucleicos, incluyendo diferentes tipos de nucleasas y radiacin ultravioleta, no mostraba efecto alguno sobre la infecciosidad. La resistencia del agente de la encefalitis espongiforme a la radiacin ultravioleta se muestra en el siguiente cuadro. Prusiner llam al agente causal de la encefalitis espongiforme, y presumiblemente, tambin del kuru y de la CJD, un prin, derivado de partcula proteincea infecciosa. Tabla 1. Inactivacin de agentes infecciosos pequeos por radiacin UV a 254nm

Ejemplo
Bacterifago T2 Bacterifago S13 Bacterifago f X174 Virus del sarcoma de Rous Poliomavirus Virus de la leucemia de Friend Virus de la leucemia murina Viroide de los tubrculos fusiformes de la patata Agente del "scrapie" (encefalitis espongiforme)
*D37 es la dosis de radiacin que permite una supervivencia del 37%.

D37(J/m2)*
4 20 20 150 240 500 1400 5000 42000

Figura 1. Inactivacin de agentes infecciosos pequeos por radiacin UV.

La evidencia de que las protenas pueden transmitir una enfermedad infecciosa, caus sorpresa entre la comunidad cientfica. A comienzos de 1996, autoridades britnicas sealaron una posible asociacin entre la encefalopata espongiforme bovina (BSE) y una variante de la enfermedad de Creutfeld-Jacob. Posterior a la epidemia de BSE, en abril de 1996 un grupo de expertos de la OMS declar que no hay una relacin directa y definida entre ambas enfermedades, pero que algunos casos deban investigarse por ofrecer indicios indirectos. Cuadro resumen: HISTORIA PRINICA.

1920. Creutzfeldt describe por vez primera una demencia progresiva en una mujer de 22 aos. 1921. Jakob refiere hallazgos similares en cuatro casos, y desde entonces se define la enfermedad descrita por estos dos cientficos (CJD). 1954. Sigurdsson introduce en concepto de infecciones lentas (Prusiner corrige ms tarde sealando que no estn producidas por ningn agente infeccioso sino por priones). 1959. El grupo de Klatzo observa similitudes histopatolgicas entre el kuru y CJD. Hadlow describe este mismo parecido pero con el Scrapie. 1960. El grupo de Gajdusek logra transmitir experimentalmente a monos la enfermedad de CJ. 1976. Daniel Gajdusek (junto a Baruch Blumberg) es galardonado con el Nobel de Medicina por sus aportaciones al conocimiento de las enfermedades infecciosas provocadas por virus de accin lenta. 1982. Stanley Prusiner identifica el prin en un hmster. 1997. Prusiner recibe el premio Nobel de Medicina por su descubrimiento de los priones.

Descripcin: Los priones estn constitudos por partculas protenicas carentes de DNA, pudiendo, por tanto, replicarse sin genes. Se estima que el agente es ms pequeo que la mayora de los virus, y muy resistente al calor, a los rayos ultravioletas, a la radiacin ionizante y a los desinfectantes comunes que, habitualmente, inactivan a los virus.

El agente no causa reacciones inflamatorias o inmunitarias detectables ni se ha observado al microscopio. No se dispone de pruebas para la deteccin en seres vivos, salvo el estudio patolgico. Los priones causan una variedad de enfermedades neuronales degenerativas que pueden ser infecciosas, heredadas o espordicas en origen. La PrPc, es sintetizada en el retculo endoplasmtico, modificada en el Aparato de Golgi y transportada a la superficie celular donde se une a un glicofosfatidil inositol (GPI). Como otras protenas unidas a GPI, la PrPc parece reintroducirse en la clula a travs de compartimentos subcelulares por molculas de colesterol. La no unin de GPI hace disminuir fuertemente la sntesis de PrPsc. El prin, protena codificada por un gen celular, presenta dos isoformas: normal (PrPc) y patolgica o infecciosa (PrPcs). La isoforma normal ha sido descubierta en tejidos de mamferos, entre ellos ovinos, bovinos, hamster, ratn visn, y en humanos, con un 8090% de homologa entre las secuencias de PrP en las diferentes especies. Se acepta que la secuencia de PrPc determina que haya una barrera interespecies para las Encefalopatas Espongiformes Transmisibles, que para el caso de la forma bovina puede haber sido superada por el agente causal del Scrapie. En efecto, la secuenciacin de los genes de los priones de ovino y bovino dejan ver una homologa del 98% entre ambas protenas, lo cual permitira explicar el pasaje de la barrera entre especies. Se ha propuesto la hiptesis de diferencias genticas en la susceptibilidad para explicar la aparicin de la enfermedad en familias, con un patrn semejante de los rasgos dominantes autosmicos. En animales se han identificado diferencias genticas en la susceptibilidad al Scrapie. Se ha observado relacin entre las mutaciones con el gen "protena prin" y la enfermedad de CJ en familias y el Sndrome de GerstmannStraussler (GSS). La idea de un patgeno infeccioso constitudo exclusivamente de protenas fue vista con gran escepticismo, pero estudios subsecuentes de Prusiner y otros, no han demostrado manera alguna de modificar la conclusin original. En 1985 se demostr que la protena prin es codificada por un gen situado dentro de los propios cromosomas de la clula. El gen se expresa en el tejido cerebral normal y codifica una protena de 254 aminocidos designada PrPc (protena prin celular), cuya funcin an se desconoce. Una forma modificada de la protena designada PrPsc (protena prin scrapie) se encuentra en el cerebro de animales con Scrapie. A diferencia de la PrPc normal, la versin modificada de la protena se acumula dentro de las clulas nerviosas formando agregados que, aparentemente, matan a las clulas. La PrPsc no slo provoca los cambios degenerativos del Scrapie en el cerebro sino tambin se presume que es el agente infeccioso capaz de transmitir la enfermedad de un animal a otro. PrPc es una protena anclada a la superficie externa de neuronas y, en menor medida, a linfocitos y otras clulas. Se han creado ratones homocigticos con los genes de PrP modificados. Sorprendentemente, estos ratones se han desarrollado y comportado normalmente durante al menos siete meses.

ENFERMEDADES TRANSMITIDAS POR PRIONES

En animales, las enfermedades ms conocidas son: Encefalopata espongiforme bovina (BSE), ("Vacas locas"). Scrapie (ovejas). Encefalopata transmisible (visones). Enfermedades crnicas de desgaste (mulas, ciervos, alces). Los humanos son susceptibles a varias enfermedades vinculadas a priones: Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD). Sndrome de Gerstmann-Straussler-Scheiner (GSS). Kuru. Insomnio fatal familiar (FFI). Sndrome de Alpers. Periodo de incubacin: La fase de incubacin o perodo asintomtico se estima que puede ser prolongada, en algunos casos hasta 20 aos. La fase de enfermedad declarada, es una fase avanzada, desde que aparecen los sntomas con rpida progresin hasta la defuncin en el perodo de un ao, en promedio. En la enfermedad CJ hay pronta sucesin de apata, prdida de memoria, demencia permanente, incoordinacin neuromotriz y prdida del habla.

MODO DE TRANSMISIN Algunas enfermedades por priones humanos estn vinculadas a factores mendelianos dominantes, debidas a mutaciones en el gen PrP, que se han observado en diferentes familias. Se ha observado transmisin iatrognica (por medicamentos y tratamientos mdicos) de CJD de un paciente a otros a travs del uso de electrodos cerebrales, transplantes de crneas, injertos de duramadre o inyecciones de hormona del crecimiento. Hay evidencias de estudios in vivo e in vitro de que las protenas normales pueden desencadenar cambios en la conformacin de las protenas del husped, produciendo la enfermedad. En el caso de la enfermedad del Kuru se ha demostrado la transmisin por va oral, por prcticas de canibalismo en Nueva Guinea. Desde 1950 no se observan nuevos casos al haber sido abolida esta prctica. La mayora de las evidencias sugieren que no hay transmisin vertical (por herencia) de enfermedades por priones. La transmisin horizontal (por infeccin), a parte de los

mecanismos de inoculacin, no suele ocurrir en la inmensa mayora de los casos. La transmisin por transfusin sangunea no ha sido demostrada, sin embargo, algunos centros excluyen como donantes de sangre a personas que padecen de CJD. Hay diferencias genticas entre protenas/priones de diferentes especies que actan como barreras para la transmisin. En situaciones experimentales se ha logrado la transmisin cruzada. GSS ha sido transmitida a monos y roedores por inoculacin intracerebral. FFI puede ser transmitido a ratones por inoculacin. BSE ha sido adquirida en el ganado bovino expuesto a Scrapie en alimentos, y en otros animales por inoculacin. La encefalopata espongiforme felina apareci por primera vez en 1990 y se atribuy a transmisin oral de BSE a gatos. No se conoce con exactitud cmo la propagacin de PrPsc daa las clulas. En cultivos celulares la conversin ocurre dentro de las neuronas, y la PrPsc se acumula en vesculas intracelulares conocidas como lisosomas. stas podran reventar y daar las clulas del cerebro. Lo ms revolucionario en la teora del profesor Prusiner es que los priones responsables de las encefalopatas espongiformes, son protenas que todos, animales y humanos, afectados o no por la enfermedad transportamos en nuestro organismo. La nica diferencia entre los priones sanos y enfermos es que, en estos, su estructura se pliega de forma distinta. An no se sabe cmo la protena enferma contamina a la protena normal cuando se acerca hasta ella. Se piensa que existen otros cofactores an no identificados que podran facilitar esta accin patolgica. Incluso podra decirse que los priones enfermos fabrican camas o moldes a la medida de la enfermedad, moldes en los que "caen" los priones naturales para, posteriormente, aparecer con la estructura patolgicamente modificada. Despus de descubrirse que el Scrapie podra ser el resultado de la modificacin del producto de un gen normal, fue posible explicar cmo una enfermedad gentica, como la de CJ, poda transmitirse de un individuo a otro. Casi todos los genes presentes en el ser humano tambin lo estn en otros mamferos y, por lo tanto, hay una versin humana del PrP. Presumiblemente, si este gen humano sufre algn tipo de mutacin, producira una protena PrPsc anloga a la protena modificada de la oveja en cuanto a su actividad. La propagacin del prin, est adscrita a la conversin de la PrPc a PrPsc bajo la influencia de sta ltima. Estudios con ratones transgnicos indican que la PrPc es convertida ms eficazmente en PrPsc cuando la secuencia de aminocidos de una y otra son idnticas. Ratones portadores de un gen PrP con una mutacin de la Pro102 a Leu (lesin gentica asociada a GSS) desarrolla un desorden neurodegenerativo indistinguible del Scrapie experimental y que produce priones de novo. Ratones en los cuales ha sido eliminado el gen salvaje PrP son resistentes al Scrapie y no producen priones, confirmando que una fuente de PrP es necesaria para la transmisin y patognesis de la enfermedad. Figura 2. Transmisin entre especies (when prions are transmitted from one species to another
disease develops only after a very long incubation period, if at all, but on serial passage in the new species the incubation time often decreases dramatically and then stabilises. This species barrier can be overcome

by introducing a PrP transgene from the prion donor i.e. hamster PrPc but not murine PrPc is a suitable substrate for conversion to hamster PrPsc by hamster prions and vice versa) :

Formacin de la PrPsc: La PrPsc podra ser formada por modificaciones qumicas posttraslacionales, pero dichas modificaciones no han sido detectadas. Estudios estructurales recientes han demostrado que la PrPc y PrPsc difieren en la conformacin. Ambas isoformas han sido purificadas y determinada su estructura secundaria por dicroismo circular. Se encontr que PrPc tena un alto porcentaje de hlices (42%) y prcticamente ninguna lmina (3%), mientras que la PrPsc tena un 43% de lmina y un contenido en hlices del 30%. Ni PrPc ni PrPsc formaban agregados detectables por microscopio electrnico. A pesar de que todava no ha sido posible obtener cristales de PrPc o de PrPsc por tcnicas de rayos X, ha sido deducida, por un mtodo informtico, la estructura terciaria para la PrPc. Se encontraron cuatro supuestas regiones de estructura secundaria que permitieron asignar a hlices en la PrP. Se crearon pptidos sintticos correspondientes a estas regiones y tres de las cuatro correspondieron a lminas en medio acuoso y polimerizaban a modo de varillas por tcnicas de las propiedades tintoriales amiloides. Esta incongruencia podra indicar que PrPc contiene dominios que podran adquirir ms de una conformacin. Se gener un modelo plausible para la estructura terciaria de la PrPc examinando todos los modos posibles por los que las cuatro supuestas -hlices podan constituir una estructura globular compacta. Figura 3. Estructura de los priones ( Dr. Thomas Pringle of the Sperling Foundation Official
Mad Cow Disease Home Page).

La PrPc, debido a determinadas mutaciones, podra transformarse en una conformacin mayoritaria en lminas provocando la agregacin de estas protenas que se iran acumulando en los lisosomas produciendo, finalmente, la encefalopata. Estos descubrimientos estructurales sugieren un modelo conformacional para la replicacin de los priones que, en principio podra explicar la patognesis de las formas infecciosas, hereditarias y espordicas de la enfermedad del prin. De acuerdo con este modelo, las fluctuaciones en la estructura de PrPc podran generar un monmero parcialmente desplegado (PrP*) que es un intermediario en la formacin de PrPsc. PrP* puede revertir a PrPc, degradarse o formar PrPsc. Normalmente la concentracin de PrP* sera baja y PrPsc formara cantidades insignificantes. Se desconoce si la

formacin de PrPsc implica la oligomerizacin, ya que la insolubilidad de sta hace imposible el anlisis de su estado fsico. En el caso de las enfermedades prinicas infecciosas, los priones exgenos que contuvieran PrPsc actuaran como plantillas para promover la conversin de PrP* a PrPsc (Fig A). La insolubilidad de la PrPsc hara el proceso irreversible y conducira a la formacin de PrP* (y PrPsc) por accin masiva. En el caso de enfermedades prinicas heredadas, las mutaciones de PrP () desestabilizaran la PrPc y promovera su conversin a PrP* que aumentara la probabilidad de formacin de PrPsc (Fig B). La informacin actual sobre la localizacin de las mutaciones consiste en esta hiptesis. Diez u once puntos de mutacin, que segregan con enfermedades hereditarias de priones, ocurren dentro o cerca de las cuatro supuestas hlices , y cinco grupos de mutaciones rodean una cavidad central que podra ser esencial para la estabilidad de PrPc. Finalmente, las enfermedades prinicas espordicas resultan de raras ocasiones en las cuales hay suficiente acumulacin de PrP* para producir PrPsc (FigA). En apoyo a esta propuesta, est el hecho de que los ratones transgnicos que sobreexpresan el tipo salvaje del gen PrP desarrollan degeneracin espongiforme y producen priones. Alternativamente, las enfermedades prinicas espordicas deben producirse por mutaciones somticas que desestabilizan la PrPc y promueve su conversin a PrPsc a travs de PrP*. Algo a destacar es el comn polimorfismo de Met/Val en el aminocido 129 en el PrP humano, este aminocido se sita en el extremo amino-terminal de la segunda supuesta hlice en la PrPc, pero se encuentra al final de una lmina en la PrPsc. La homocigosidad en el codn 129 parece predisponer a CJD espordica lo que indica que este residuo debe situarse en una interfase multimrica uniendo dos lminas . Estudios de otras protenas sugieren que Met/Met y Val/Val son vecinos comunes en lminas , mientras que la yuxtaposicin Met/Val es inusual. Pacientes con mutaciones de Asp178 a Asn sufren de insomnio si el codn 129 especifica Met en el alelo mutante, o presentan demencia si el codn 129 especifica Val. La transmisin de priones de unas especies a otras se acompaa de un perodo prolongado de incubacin. Se ha observado que la "barrera interespecie" es debida a diferencias en la secuencia de PrP. Las diferencias en el tiempo de incubacin tambin se han observado en diferentes tipos de ratones; estas diferencias en ratones con cortos y largos perodos de incubacin difieren en la posicin de dos nucletidos. Cuando los priones se introducen en ratones con una secuencia no complementaria de PrP, el tiempo de incubacin es mayor que cundo se trata de una secuencia complementaria. Estas interacciones entre diferentes molculas de PrPc y PrPsc parecen tener una profunda influencia en los tiempos de incubacin con diferentes tipos de priones. Se desconoce si los distintos tipos de priones representan diferentes conformaciones de PrPsc. El modelo planteado aqu sobre el modo de transmisin, sugiere que estas enfermedades podran ser prevenidas o tratadas mediante intervenciones que estabilizaran las supuestas hlices y de este modo inhibir su conversin a lminas .

DETECCIN DE PrPsc

No se ha observado en tejido cerebral humano o animal PrPsc sin enfermedad prinica. Esto permite utilizarla como marcador de diagnstico patolgico. El Western Blot es una buena tcnica, sensible y especfica para la deteccin de PrPsc despus de digerirlo con proteinasa K en homogeneizados cerebrales. Se extrae la protena y se separa por electroforesis en gel de poliacrilamida. Se transfiere a una membrana de nitrocelulosa y se realiza un enzimoinmunoensayo. La inmunohistoqumica puede detectar PrPsc en secciones de tejido embebido en parafina, fijado con formalina, usando varios pretratamientos. Entre estos, el ms simple y efectivo para la tincin de la protena, as como de otros depsitos amiloides, es el tratamiento con 90-100% de cido frmico de secciones desparafinadas. Tabla 2. Estabilidad a tratamientos qumicos y enzimticos (Stabilities of the scrapie
agent and viriods, PSTV). Chemical Treatment Et2PC NH2OH Psoralen Phenol SDS Zn2+ Urea Alkali KSCN Enzymatic Treatment RNAse A DNAse Proteinase K Trypsin

Concentration 10-20mM 0.1-0.5mM 10-500g/ml Saturated 1-10% 2mM 3-8M pH 10 1M Concentration 0.1-100g/ml 100g/ml 100g/ml 100g/ml

PSTV (-) + + + (-) PSTV + -

Scrapie + + + + + + Scrapie + +

+ = inactivated; - = no change in infectivity

ESTUDIOS RELACIONADOS El anlisis del DNA aislado de cierto nmero de pacientes humanos con CJD, revel la presencia de mutaciones especficas en el gen que codifica PrP. En los ltimos aos, el anlisis gentico de la susceptibilidad a enfermedades causadas por priones depende de ratones sometidos a procesos particulares de ingeniera gentica. Se han desarrollado dos tipos de ratones modificados: unos que carecen por completo del gen PrP (a los cuales se les denomina ratones "knock-out" de PrP) y otros

que contienen una o ms copias de la forma mutada del gen PrP humano (a los que se les da el nombre de ratones transgnicos PrP). Puesto que la protena PrP se produce normalmente en el cerebro (y otros rganos de los ratones), podra esperarse que la ausencia del gen causara consecuencias terribles en el desarrollo de la conducta de ratones carentes de PrP. Sin embargo, a pesar de esta expectativa, los ratones "knockout" que carecen del gen PrP no muestran los efectos de la enfermedad. Hay varias explicaciones razonables para este resultado, incluyendo la posibilidad de que la funcin normal de la protena PrP sea sustituda por otra protena producida por un gen relacionado; en otras palabras, el ratn tiene un sistema "de respaldo" que puede dispensar a la protena PrP. De cualquier manera, los ratones que carecen del gen PrP y por lo tanto no pueden sintetizar protena PrPc, no desarrollan el Scrapie cuando se inyectan en su cerebro priones de ratones con Scrapie. As pues, para que un ratn sea susceptible a la enfermedad, el animal debe ser capaz de producir la protena PrP en sus propios genes; no es suficiente que se introduzca en su cuerpo la protena anormal. Estos datos apoyan la hiptesis de que la protena PrP es indispensable para la propagacin del prin durante la infeccin. Tambin se han efectuado estudios empleando ratones transgnicos, es decir, ratones sometidos a ingeniera gentica para que sean portadores de genes extraos entre sus cromosomas. Cuando se transfiere a los ratones un gen PrP humano mutado, los animales transgnicos desarrollan el mismo tipo de enfermedad cerebral neuropatolgica como la observada en el hombre. Este experimento demuestra que la presencia de un solo gen mutado, que codifica una sola protena anormal, es suficiente para causar todos los sntomas que acompaan a la devastadora enfermedad neurolgica. Ausencia de propagacin de priones en ratones carentes de PrP: La infectividad en el cerebro fue determinada en dos experimentos de marcaje distintos. Los animales de fenotipo salvaje inoculados con Scrapie revelaron una concentracin de priones de 105.4- 107.7 LD50 U/g en tejido cerebral de unas ocho semanas y de 107.7- 108.6 LD50 U/g de unas veinte semanas. En el caso de animales carentes de PrP inoculados con Scrapie, los homogeneizados cerebrales tomados a las 2, 8, 12 y 25 semanas despus de la inoculacin, no mostraron infectividad. En una nica prueba, un homogeneizado de cuatro cerebros preparados 20 semanas despus de la infeccin tuvieron un bajo grado de infectividad, sobre 103 LD50 U/g. La explicacin ms probable fue la contaminacin; de cualquier modo, los bajos niveles de propagacin del agente del Scrapie tuvieron que ser considerados. Se reensayaron las muestras de 20 semanas de este experimento y se confirm la infectividad encontrada previamente (exp.1). Adems se hicieron ensayos en ratones knockout de PrP del mismo experimento 25, 33 y 48 semanas despus de la inoculacin y no se encontr infectividad (exp.1). Tabla 3. Titration of Scrapie Infectivity in Brain Homogenates of ScrapieInoculated PrP0/0 Mice. Experiment Time after Inoculation (weeks) Number of Brains Pooled Concentration of Homogenate (%) CD1 Mice with Scrapie Symptoms

20 20 25 25 33 33 33 48 48 16 18 20 20 20 20 22

4 4 4 4 Single Single Single Single Single 4 4 Single Single Single Single 4

5 1 5 1 5 5 5 5 5 1 1 1 1 1 1 1

6 of 6a 5 of 6b 0 of 5 0 of 6 0 of 4 0 of 5 0 of 6 0 of 5 0 of 6 0 of 8 0 of 8 0 of 8 1 of 8c 0 of 8 0 of 8 0 of 9

Se repiti el experimento completo, inoculando priones Scrapie de ratones a diferentes grupos de ratones knockout de PrP y se midi la infeccin de homogeneizados cerebrales a las 16, 18, 20 y 22 semanas despus de la inoculacin (exp.2). Las muestras de 16, 18 y 22 semanas no mostraron infectividad por Scrapie. Para la semana nmero 20, cuatro cerebros aislados de cada ratn fueron contabilizados con el marcador 8. De 32 animales, uno mostr sntomas de Scrapie a los 261 das; sin embargo, el resto se mantuvieron saludables durante ms de 300 das cuando el experimento finaliz. Bajo la improbable suposicin de que el cerebro contaminado no fuera por causa de la contaminacin, esto representara un contenido medio de alrededor de 20 LD50 unidades por cerebro. Como cada animal fue inoculado con unas 107 LD50 unidades, est claro que los priones no se propagaron en ausencia de PrP. Prusiner et al, usando el mismo tipo de ratones, tambin fall en encontrar propagacin del agente infeccioso. Transmisin hombre-animal: Desde mucho laboratorios de investigacin se ha demostrado que es posible trasvasar enfermedades prinicas humanas a animales y tambin inducirlas experimentalmente. Del mismo modo, por si hubiera alguna duda, la encefalopata espongiforme bovina se ha visto que es capaz de "transformarse" en CJD cuando los priones animales se introducen en el cuerpo humano.

ENFERMEDADES RELACIONADAS Algunos autores consideran que los priones pueden tener algn efecto en enfermedades como Alzheimer, Parkinson, Esclerosis lateral amiotrfica, Huntington, y otras, que presentan algunas similitudes:

Presentacin espordica, aunque suele ocurrir en grupos familiares. Ocurrencia en adultos mayores o en forma tarda. Patologa similar.

No hay infiltrado cerebral de leucocitos.

El profesor Cacabelos, director del Centro de Investigacin Biomdica Euroespes (CIBE), en La Corua, escribe que "las encefalopatas espongiformes siempre han estado ligadas de algn modo a la enfermedad de Alzheimer y que, en ocasiones, es imposible distinguir la enfermedad de CJ de la enfermedad de Alzheimer slo por motivos clnicos". El prin es una pequea partcula proteincea infectiva resistente a la inactivacin por procedimientos que modifican a los cidos nucleicos y son sinnimo del agente del Scrapie. Se ha postulado que la enfermedad de Alzheimer podra estar causada por un virus lento o por priones como los responsables del Kuru, el Scrapie -slo afecta a ovinos y murinos-, el GSS y CJD (encefalopata espongiforme bovina, cuando afecta a las vacas). Otra de las similitudes entre la enfermedad de Alzheimer y las enfermedades prinicas es la manera en que "dejan" el cerebro: con el aspecto de una esponja, por eso se denominan encefalopatas "espongiformes". Al igual que sucede con los depsitos de amiloide en la demencia senil, en CJD, los priones tambin generan unas placas que se depositan en distintos lugares del cerebro. Dichas placas y, dependiendo del lugar donde se queden, producen desorientacin, dificultades para andar, prdida de memoria, etc. Curiosamente los mismos sntomas que el Alzheimer.

CONCLUSIONES Todas las enfermedades prinicas han sido reproducidas en modelos murinos. Hay evidencias cientficas e investigaciones mltiples en desarrollo que tratan de determinar si priones de otras protenas intervienen en procesos neurodegenerativos como las enfermedades de Alzheimer, Parkinson, Huntington, Esclerosis lateral amiotrficas y otras. La protena prinica normal (PrP) puede tener un lugar muy especial en el manejo de la cadena de eventos. PrPc es crucial para la propagacin dentro del SNC, probablemente sea requerida tambin en sitios especficos del SNC. Si esto se confirma puede surgir una oportunidad para impedir la diseminacin de priones y, por lo tanto, para la prevencin secundaria de encefalopatas, despus de la exposicin a priones. Hay avances destacados en estos campos, lo cual hace vislumbrar medidas preventivas en un futuro cercano. El descubrimiento de que ratones carentes del gen funcional PrP no muestran anormalidades hasta una edad aproximada de 7 meses tiene implicaciones importantes. De todos modos, no est claro si la patologa del Scrapie es debida a una reduccin de la PrPc normal o por la acumulacin de PrPsc en neuronas infectadas. El hecho de que los ratones puedan vivir normalmente durante al menos siete meses sin expresar PrPc va en contra de la hiptesis de la reduccin de PrP, aunque son necesarias ms observaciones para confirmarlo. La posibilidad de criar ratones carentes de PrPc nos permite estudiar la propuesta de que la PrPc es esencial no slo para patologas asociadas a

enfermedades semejantes a Scrapie sino tambin para la formacin del agente infeccioso. Adems, la disponibilidad de ratones PrP0/0 nos proporciona un mejor acercamiento al anlisis de genes PrP mutados o extraos. La introduccin de genes PrP exgenos en ratones PrP0/0 ya sea por apareamiento con ratones transgnicos o por inoculacin directa del gen, permitir estudiar el efecto de diferentes alelos mutantes y normales sin las interferencias de genes endgenos. Deberan ser resistentes, los ratones carentes de PrPc, a la infeccin por Scrapie?. Si la prescindibilidad de estos genes es un fenmeno general, debera ser factible obtener ganado resistente a la enfermedad, una posibilidad interesante, no slo para el manejo de animales sino tambin para productores y consumidores de productos derivados del ganado empleados para la fabricacin de muchos productos biofarmacuticos. Adems, si las encefalopatas espongiformes son debidas a la acumulacin de PrPsc, la terapia dirigida a la disminucin de la sntesis de PrPc, nos proporcionar una mejora para retardar y mitigar la progresin de la enfermedad, especialmente en las formas familiares donde el tratamiento podra instituirse pronto.

PREGUNTAS SIN RESPUESTA Todava est sujeta a controversia la idea de que un agente formado por una sola protena pueda provocar una enfermedad infecciosa. Algunos bilogos opinan que la protena prin se acompaa de pequeos fragmentos de un cido nucleico todava por descubrirse; otros piensan que la protena prin hace que el individuo sea susceptible a la infeccin por un segundo agente, por ejemplo un virus, que realmente causa la enfermedad. El desarrollo de la enfermedad en ratones transgnicos por un gen mutante que codifica la protena prin es un argumento para que la protena sea la nica causa, pero este dato se reforzara mucho ms si se pudiera demostrar que los extractos de cerebro de ratones transgnicos pueden transmitir la enfermedad a ratones normales no transgnicos. En la actualidad, los intentos para transmitir la enfermedad de esta manera slo han tenido xito limitado y el asunto todava permanece confuso. Otro tema que permanece sin respuesta es el mecanismo por el cual el agente infeccioso incrementa su nmero (duplicacin) dentro de un individuo afectado, como claramente ocurre. En general slo se atribuye duplicacin a los cidos nucleicos. Cmo es posible que una protena produzca ms de s misma?. Esta pregunta sin respuesta todava es uno de los principales "puntos dbiles" en el concepto ntegro de los priones como agentes infecciosos. Prusiner y sus colegas han reunido pruebas que sugieren que las dos versiones de la protena PrP; PrPc y PrPsc, difieren en su estructura tridimensional (conformacin). En otras palabras, la misma protena puede existir en dos conformaciones diferentes. Segn esta hiptesis, la protena normalmente existe en la forma PrPc. Sin embargo, en el ser humano o los animales, que desarrolla enfermedades prin, se favorece la formacin de PrPsc y se acumula la protena anormal. En el caso de enfermedades infecciosas por prin, como el Kuru o el Scrapie, Prusiner sugiere que la duplicacin se inicia cuando una versin Scrapie de la protena PrP se une a la protena PrP normal (o una versin no desplegada de la protena), que transforma la protena normal en la forma modificada. Por lo tanto, si una molcula PrPsc se une a una PrPc, este hecho generara dos molculas PrPsc que podran entonces enlazarse a dos molculas ms de PrPc produciendo 4 molculas de PrPsc, y as sucesivamente.

Otro asunto de inters cientfico todava no resuelto es el de la memoria gentica. Dicha memoria es una propiedad que se confera nicamente al DNA y RNA celulares. En ellos se almacena la informacin que luego va pasndose de generacin en generacin y tambin la que permite que enfermedades vricas y bacterianas se repliquen y multipliquen rpidamente por el organismo humano. En el caso del prin, su PrP (protena) guarda esta informacin sin alterar los aminocidos que la forman. Simplemente moldea o cambia su forma a su antojo por mecanismos an desconocidos. Finalmente es interesante especular sobre por qu una protena que se expresa en muchas reas del cerebro y en otros tejidos, particularmente durante el desarrollo embrionario en todos los mamferos examinados y en, al menos un ave, podra ser prescindible sin ningn efecto negativo. Una posible explicacin es que la funcin de la protena perdida sea asumida por otra(s) protena(s) diferente o relacionada o que tenga una funcin redundante.

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Aparato cardiovascular (pgina 3) Enviado por Julio Roberth Iglesias Alvarado Anuncios Google Mdicos en lnea Ahora 5 Mdicos estn en lnea. Pregunte y obtenga su respuesta ya! Medicina.JustAnswer.es Cardiovascular Peditrica Lderes en tratamiento Peditrico de Cardiopatas. Entra y concenos cardiopatiascongenitas.cl VHumacell Antiage La Mejor Vacuna Antivejez Vease y Sientase mas Joven www.vhumacell-aprobadaenusa.com

Partes: 1, 2, 3, 4

Contraccin

voluntaria

Involuntaria, ante estmulos nerviosos. intermedia No puede regenerarse (no tiene cl. satlite)

velocidad regeneracin

rpida Puede regenerarse (tiene clulas satlite)

La principal diferencia entre la sarcomera esqueltica y la sarcomera cardiaca es que en la sarcomera esqueltica vamos a encontrar un complejo llamado triada compuesto por 2 cisternas terminales y un tubulo T entre las bandas A e I; mientras que en la sarcomera cardiaca vamos a encontrar un complejo llamado dada, compuesto por una cisterna termina y un tubulo T a nivel de la lnea Z Diferencias entre msculo esqueltico y el msculo cardiaco: BIBLIOGRAFA: Michael H. Ross, PhD. Texto/Atlas de Histologa. 4ta Edicin. Ed. Mdica Panamericana. Argentina. 2004 Gartner,L., Hiatt, J. Texto Atlas de Histologa. 2da edicin. Mc. Graw - Hill Interamericana Editores, S.A. de C.V. Mxico. 2002. Bloom - Fawcett. Tratado de Histologa. duodcima edicin. Ed. Interamericana. Espaa. 2002.

11. CONTRACCIN CARDIACA, IDENTIFICAR LOS ELEMENTOS HISTOLGICOS QUE LA SUSTENTAN. ELEMENTOS HISTOLGICOS QUE SUSTENTAN LA CONTRACCIN CARDIACA: - El conjunto de miofibrillas que contienen fibras de actina y miosina, adems de otras, que forman la sarcmera cardiaca y permiten la contraccin. - Junto a cada miofibrilla (estructuras que usan energa) hay abundantes mitocondrias grandes (estructuras que liberan y recapturan energa) y depsitos de glucgeno (almacn de energa). Lo cual asegura una contraccin continua. - Los discos intercalares, poseen uniones celulares en sus dos componentes ( lateral y transversal) que van a permitir: o Formar fibras musculares cardiacas funcionales, que los filamentos finos del sarcmero terminal se fijen a la membrana plasmtica. (Fascia adherens) o Impedir que las clulas cardiacas se separen ante la tensin de las contracciones regulares repetidas. (Desmosomas) o Proveer de continuidad inica entre las clulas musculares cardiacas contiguas y de ese modo permitir que molculas de informacin pasen de una clula a otra. Adems que las fibras se comporten como un sincitio, contrayndose coordinadamente. (Nexos) - Canales de Ca2+ sensibles al voltaje en la pared del tbulo T, son la causa de un retraso, caracterstico y necesario para la contraccin rtmica, de unos 200 milisegundos desde el comienzo de la despolarizacin en la contraccin muscular cardiaca. - El latido cardiaco es iniciado, regulado localmente y coordinado por clulas musculares cardiacas modificadas que estn especializadas y reciben el nombre de clulas de conduccin cardiaca. Estas clulas se organizan en ndulos (clulas cardionectoras nodales) y fibras de conduccin ( clulas cardionectoras fasciculares) muy especializadas (Fibras de Purkinje) que generan y transmiten con rapidez el impulso contrctil a las diversas partes del miocardio en una secuencia precisa.

BIBLIOGRAFA: ROSS, Michel; PAWLINA, Wojciech. Histologa, Texto y Atlas color con Biologa Celular y Molecular, 5 edicin, Buenos Aires: Mdica Panamericana, 2007. D. W. FAWCETT. Tratado de histologia 12 edicion, 1995 editorial McGraw hill Interamericana. 12. TEJIDO MUSCULAR ESTRIADO CARDIACO RENOVACIN Y/O REPARACIN Y/O REGENERACIN. ADELANTOS CIENTFICOS: NUEVAS TEORAS. El msculo cardaco no tiene, prcticamente, capacidad de regenerar. Los daos del msculo cardaco se reparan por proliferacin del tejido conjuntivo, producindose una cicatriz. Las estimaciones de la tasa de proliferacin de los miocardiocitos eran diversas, pero los estudios ms cuidadosos la situaban en el 0,0005%. No puede sorprender, por tanto, que en los casos de una muerte masiva de miocardiocitos a causa de un infarto no fatal se produzca un tejido cicatricial rico en tejido conectivo, pero sin capacidad contrctil. El rendimiento del corazn queda pues inevitablemente disminuido tanto en este caso como en otros que implican un deterioro de la pared cardiaca. En el corazn postnatal normal, los cardiomiocitos en mitosis son aproximadamente y se estima que la perdida progresiva de cardiomiocitos es de cada ao, lo que demuestra que a lo largo de la vida se produce un recambio lento de los mismos a partir de clulas madres cardiacas y otros tejidos.

ADELANTOS CIENTFICOS: NUEVAS TEORAS: Clulas madre cardiacas y cardioblastos: Ramn Muoz-Chpuli Catedrtico del Departamento de Biologa Animal, Universidad de Mlaga Cmo sera posible recuperar funcionalmente esa parte daada del corazn? En principio podemos distinguir dos grandes alternativas de terapia celular que implican, respectivamente, el implante en el corazn de distintos tipos de clulas extracardiacas o el recurso a las propias clulas del corazn. La primera alternativa, la que hasta ahora se ha ensayado en humanos, es la que tratbamos en su momento en nuestro anterior artculo sobre la cardiomioplastia, por lo que no nos extenderemos ahora sobre ella, salvo para sealar las novedades que desde entonces se han producido. Esta posibilidad trata de explotar la capacidad que tienen determinados tipos celulares de diferenciarse en miocardiocitos para repoblar con ellos la zona infartada. La posibilidad de obtener algunos de estos tipos celulares del propio paciente y expandirlos en cultivo evita los problemas de rechazo inmunitario. Los tipos celulares que pueden utilizarse con este fin son: - CLULAS MADRE EMBRIONARIAS: son fcilmente expandibles en cultivo y se diferencian en miocardiocitos con facilidad. Sin embargo, aparte de las cuestiones ticas, su utilizacin se ve dificultada por el hecho de ser alognicas (provocan rechazo) e incluso oncgenas si no se controla cuidadosamente su estado de diferenciacin antes de la implantacin en el paciente. - CLULAS SATLITE DEL MSCULO ESQUELTICO (MIOBLASTOS): constituyen una poblacin minoritaria del msculo estriado (alrededor del 3%) pero tienen la propiedad de regenerar dicho msculo. Fueron los primeros tipos celulares implantados en el corazn, donde forman miotubos contrctiles. Estos miotubos ocasionalmente se fusionan con los miocardiocitos, pero en general permanecen elctricamente aislados del miocardio. Los ensayos clnicos

realizados muestran que los mioblastos implantados forman grupos de miotubos alineados con los miocardiocitos incluso 18 meses despus de su implantacin [Menasche et a., J Am Coll Cardiol 41:1078-83 (2003)]. En general, el procedimiento implica una mejora en la funcin cardiaca, sea por la propia capacidad contrctil de los implantes o por efectos indirectos de los mismos. No obstante, habr que esperar al final de los ensayos clnicos para elaborar conclusiones definitivas. - CLULAS DE LA MDULA SEA: en esta poblacin podemos distinguir las clulas madre hematopoyticas (HSC), las mesenquimticas (MSC) y los progenitores endoteliales (EPC). Estas clulas se han utilizado frecuentemente en la terapia celular de la isquemia miocrdica, y han dado lugar a una importante polmica cientfica, en particular sobre su capacidad de diferenciarse o no en miocardiocitos funcionales. En efecto, han sido varios los estudios que ponen en tela de juicio dicha capacidad de diferenciacin, aunque casi todos coinciden en que esta terapia es beneficiosa para el estado del paciente y mejora el funcionamiento cardiaco. Algunos estudios sealan que los presuntos casos de diferenciacin observados seran una consecuencia de la fusin de las clulas de la mdula sea con miocardiocitos [Nygren et al., Nat Med 10(5):494-501 (2004)], y que la mayor parte de las clulas implantadas en el corazn dan lugar a clulas hematopoyticas (CD45+) pero no a clulas cardiacas [Balsam et al., Nature 428:668-73 (2004)]. Otros indican que la permanencia de las clulas de la mdula sea en el corazn es muy breve (alrededor de 4 semanas), aunque insisten en la mejora del funcionamiento cardiaco, probablemente por una mejor vascularizacin [Limbourg et al., Eur J Heart Fail 7:722-9 (2005)] o por efectos paracrinos [Kinnard et al., Circulation 109:1543-49 (2004); Gnecchi et al., Nat Med 11:367-68 (2005)]. En sorprendente contraste con estos estudios, otros muestran indicios de lo contrario, es decir, que las clulas de la mdula sea s se diferencian en miocardiocitos funcionales cuando son implantados en el corazn, que permanecen a largo plazo y que su diferenciacin no se debe a la fusin [Kajstura et al., Circ Res 96:127-37 (2005); Eisenberg et al., Stem Cells en prensa, (2006)]. En ciertos casos se ha sealado que no son las HSC sino las MSC las que tienen la capacidad de diferenciacin miocardioctica [Kawada et al., Blood, 104:3581-7 (2004)].

A qu se debe esta disparidad de resultados? Probablemente a los modelos experimentales usados (humanos o no humanos), a los criterios de seleccin, purificacin y expansin de las clulas de la mdula sea y a la tcnica utilizada para implantar las clulas en el corazn (infusin vascular, inyeccin directa). No obstante, lo que parece quedar claro despus de numerosos ensayos clnicos es que la funcin cardiaca mejora despus del implante de clulas de la mdula sea, bien sea por diferenciacin hacia miocardiocitos, por diferenciacin hacia clulas vasculares (con el consecuente mejor riego de la regin afectada) o incluso por un efecto paracrino que mejora la supervivencia del tejido cardiaco. Clulas madre cardiacas y cardioblastos La gran novedad que se ha producido en estos ltimos aos ha sido el descubrimiento de clulas residentes en el propio corazn con capacidad para generar miocardio. En concreto, se han descubierto dos poblaciones celulares diferentes en el corazn que, a pesar de su baja frecuencia, podran desempear un papel importante en la homeostasis cardiaca, es decir, en la reposicin de los miocardiocitos perdidos por apoptosis o necrosis. Este era un tema realmente misterioso, ya que no se consegua cuadrar el balance de las prdidas de miocardiocitos por causas naturales. Como hemos sealado antes, todo apunta a que slo uno de cada 200.000 miocardiocitos humanos se encuentra en el ciclo celular [Rubart y Field, Annu Rev Physiol 68:29-49 (2006)]. Esta cantidad se estima como insuficiente para mantener la masa del corazn ms all de unos pocos aos, por lo que se sospechaba que deba existir algn tipo de mecanismo celular de reposicin. Las dos poblaciones recientemente descubiertas son: - CLULAS MADRE CARDIACAS. Estas clulas expresan marcadores tpicos de clulas madre (son c-Kit+ Sca-1+) y poseen las tres caractersticas bsicas de dichas clulas, esto es, auto-

renovacin, clonogenicidad y multipotencialidad. Inyectadas en el corazn en modelos animales son capaces de diferenciarse en miocardiocitos y en vasos sanguneos [Beltrami et al., Cell 114:763-76 (2003); Linke et al., Proc Natl Acad Sci U S A 102:8966-71(2005)]. Estas clulas ya se han aislado de corazones humanos y se han cultivado in vitro, condiciones en las que forman cardiosferas pulstiles [Messina et al., Circ Res 95:911-21 (2004)]. - CARDIOBLASTOS O PROGENITORES CARDIACOS. Son clulas muy poco abundantes en el corazn (500-600 en el corazn de la rata recin nacida). No expresan marcadores de clulas madre y s el producto del gen homeobox Islet-1, que se expresa durante el desarrollo del sistema nervioso y que marca los progenitores cardiacos tempranos durante el desarrollo embrionario. Podemos considerar a las clulas Isl1+ como autnticos progenitores cardiacos que permanecen en el corazn. Pueden ser aislados, cultivados sobre clulas nutricias, expandidos y reinyectados en el corazn, donde se diferencian en miocardiocitos [Laugwitz et al., Nature 433:647-653 (2005)]. Como ya hemos dicho, es probable que una de estas poblaciones, o quiz ambas, contribuyan a la homeostasis celular del corazn humano. El problema es que estos mecanismos de regeneracin son demasiado lentos para responder en un caso catastrfico de infarto en el que mueren millones de miocardiocitos en pocas horas. No obstante, el conocimiento de la existencia de clulas madre cardiacas y cardioblastos s permite concebir la posibilidad de obtenerlos mediante biopsia, expandirlos in vitro y reimplantarlos al paciente. La terapia con clulas madre cardiacas o cardioblastos plantea una posibilidad complementaria o incluso alternativa en un futuro a la terapia con clulas de la mdula sea, y no es difcil prever que si volvemos a tratar este tema en Encuentros en la Biologa dentro de tres o cuatro aos es probable que hablemos ya de los primeros ensayos clnicos. Pero, cuidado, no es esta la nica posibilidad que existe. Se pueden concebir al menos dos estrategias ms para la regeneracin cardiaca desde el punto de vista experimental, al tomar en consideracin las propias clulas del corazn:

- El estmulo de la proliferacin miocrdica. Ya hemos dicho antes que la tasa de proliferacin natural de los miocardiocitos es muy reducida, pero tambin es cierto que en procesos patolgicos esta proporcin se incrementa, al menos en modelos experimentales. Las preguntas que surgen son cul es el mecanismo molecular que promueve la proliferacin de los miocardiocitos? Y, sobre todo, podemos utilizar ese mecanismo para promover y prolongar en el tiempo esta proliferacin? Una antigua idea que sigue investigndose en la actualidad, es utilizar el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) para estimular el crecimiento de los miocardiocitos. De hecho, los bajos niveles circulantes en sangre de IGF-1 podran ser factor de riesgo cardiovascular [vase la revisin de Kaplan et al., Cardiol Rev 13:35-9 (2005)]. - La reprogramacin de fibroblastos. Aunque intuitivamente concebimos el corazn bsicamente como un msculo, lo cierto es que los miocardiocitos estn numricamente en minora. En una seccin histolgica del corazn adulto los miocardiocitos slo constituyen alrededor de una quinta parte de las clulas presentes. Los fibroblastos, las clulas productoras del tejido conectivo, son mucho ms abundantes y por supuesto mucho ms

capaces de proliferar. De hecho, los fibroblastos constituyen el tejido cicatricial despus de un infarto. La cuestin, de momento slo en el mbito de la especulacin cientfica, es podramos reprogramar los fibroblastos cardiacos para su transdiferenciacin en miocardiocitos? No es una cuestin fcil, pero s que es cierto que los fibroblastos tienen capacidad de transdiferenciacin a miofibroblastos, clulas que poseen caractersticas y expresan marcadores de msculo liso. Hay que considerar adems que fibroblastos cardiacos y miocardiocitos son derivados mesodrmicos que proceden de un linaje embrionario comn. Esto ilustra la importancia de conocer bien los mecanismos embrionarios de diferenciacin celular para poder aplicar estos conocimientos a cuestiones concretas de inters clnico. Y constituye un buen ejemplo, otro ms, de la convergencia entre la Biologa del Desarrollo y la Medicina. 13. TEJIDO MUSCULAR LISO VASCULAR: POBLACIN Y COMUNICACIN CELULAR. El msculo liso carece del patrn de estriaciones caracterstico de los msculos esqueltico y cardaco, pero como stos puede desarrollar tensin activa por la interaccin de las protenas actina y miosina, mediante un proceso que consume ATP. Las clulas musculares lisas tienen forma de huso. El dimetro mximo vara entre 5 y 10 mm, y la longitud entre 20 y 200 mm. En su superficie presentan cavolas, invaginaciones de la membrana plasmtica o sarcolema. Las clulas estn rodeadas de una matriz extracelular reticular que une las clulas en haces que forman bandas, y contribuye a determinar las propiedades elsticas del Msculo Liso Vascular. La poblacin celular que presentan son: 1) Poblacin celular de Fibras Musculares Lisas Vasculares. 2) Poblacin celular de Miofiibroblastos. Las clulas del Msculo Liso Vascular se conectan mediante dos tipos de unin intercelular: 1) Las uniones adherentes o uniones estrechas entre las fibras musculares lisas vasculares proporcionan anclajes mecnicos, lo que evita que las clulas se separen durante la contraccin, as como tambin permite la transmisin de la tensin pasiva y activa que desarrollan. Estas uniones adherentes estn formadas por desmosomas y adhesiones focales, estas ltimas en mayora, las cuales estn formadas por protenas transmembranas integrinas que interaccionan con protenas reguladoras como cinasa o tirosincinasa de la adhesin focal. 2) Las uniones comunicantes son estructuras formadas por conexones que constituyen canales o conductos relativamente amplios que establecen una continuidad entre el citoplasma de las clulas adyacentes, lo cual permite el paso de sustancias con una masa molecular de hasta 1000 Da y la propagacin de seales elctricas entre las clulas. BIBLIOGRAFA: ROSS, Michel; PAWLINA, Wojciech. Histologa, Texto y Atlas color con Biologa Celular y Molecular, 5 edicin, Buenos Aires: Mdica Panamericana, 2007.

D. W. FAWCETT. Tratado de histologia 12 edicion, 1995 editorial McGraw hill Interamericana. http://cursos.juanncorpas.edu.co/file.php/58/TEJIDO_MUSCULAR/TEJIDOMUSCULAR.pdf 14. SARCMERA LISA.- CONTRACCIN VASCULAR. Sarcmera Lisa Los componentes del aparato contrctil de las clulas musculares lisas son: Filamentos finos: Estn adheridos a densidades citoplasmticas o "cuerpos densos" que se ven entre los filamentos. Estos filamentos contienen actina, la isoforma muscular lisa de la tropomisina y dos protenas con accin dependiente de Ca2+ y la caldesmona y la calponina. La actina participa en la interaccin generadora de fuerza con las molculas de miosina II. La tropomiosina muscular lisa no tiene troponina asociada y su posicin sobre filamentos de actina est regulada por la fosforilacin de las cabezas de miosina de caldesmona (120 a 150 KDa) y la calponina (34 KDa) son protenas fijadoras de actina que bloquean el sitio de unin para la miosina. Filamentos grasos: Contienen miosina II. Esta miosina tambin est compuesto por 2 cadenas polipeptdicas pesadas y 4 cadenas ligeras, pero en lugar de adquirir una organizacin bipolar las molculas de miosina, estn orientadas en una direccin en un lado del filamento y en la direccin opuesta en el otro lado. Este "filamento de miosina polar lateral" tampoco tiene una "regin desnuda" central, sino que exhibe extremos desnudos aguzados asimtricos. Otras protenas asociadas al aparato contrctil son las cinasa de las cadenas ligeras de la miosina (MLCK) que inicia el ciclo de contraccin del msculo liso; la a-actinina que forma el componente estructural de los cuerpos densos y la CALMOLUDINA, protena fijadora de Ca2+ que forma el "Complejo Ca2+-calmodulina" para activar la MLCK. Contraccin: Las clulas musculares lisas carecen de un sistema T Un aspecto caracterstico de las clulas musculares lisas es la presencia de gran cantidad de invaginaciones de la membrana celular que parecen cavolas. Debajo de la membrana plasmtica y con frecuencia en las cercanas de las pocas cisternas del REL hay vesculas citoplasmticas. Se cree que las invaginadones de la membrana celular y las vesculas subyacentes junto con el REL funcionan de una manera anloga a la del sistema T del msculo esqueltico para entre Ca2+ al citoplasma. Las concentraciones intracelulares de Ca2+ son muy importantes para la regulacin de la contraccin del msculo liso. El aumento de la concentracin intracelular de Ca2+ en la clula muscular lisa se logra mediante la despolarizacin de la membrana celular con la activacin ulterior de protenas sensoras de voltaje o mediante la activacin directa de canales con compuerta para la liberacin de Ca2+ en el REL por una molcula segn mensajero, en general IP3-. El receptor de

IP3- est ubicado en la membrana del REL y tiene propiedades semejantes a las de los canales con compuerta para la liberacin de Ca2+ La cantidad de Ca2+ que entra en la clula despus de la activacin de la protena sensora de voltaje suele ser insuficiente para iniciar la contraccin muscular lisa y debe suplementarse con la liberacin de Ca2+ desde el REL. Luego el Ca2+ se une a la calmodulina, que activa la fosforilacin de la cinasa de las cadenas ligeras de la miosina para iniciar la contraccin. Despus del comienzo del ciclo de la contraccin el Ca2+ es extrado del sarcoplasma por bombas de calcio dependientes de ATP y se vuelve a secuestrar en el REL o se enva al medio extracelular. 15. CORAZON. MORFOLOGA CARDACA. CAVIDADES CARDACAS: El corazn se divide en cuatro cavidades, dos superiores o aurculas (o atrios) y dos inferiores o ventrculos. Las aurculas reciben la sangre del sistema venoso, pasan a los ventrculos y desde ah salen a la circulacin arterial. Los ventrculos tienen la forma de una cavidad conoidea, cuyo vrtice se dirige hacia la izquierda, abajo y adelante, hacia la punta del corazn. La base, en cada uno de los dos ventrculos, presenta dos orificios; el orificio auriculoventricular u orificio venoso, y el otro, el orificio arterial. En las parades, la superficie interior de los ventriculos, presenta todo un sistema de eminencias y prolongaciones de la sustancia muscular, las cuales, entrecruzandose en todos sentidos, dan a la pared ventricular un aspecto reticulado o alveolar. Estas eminencias son las columnas carnosas del corazn; estas son abundantes en la punta. (TESTUD-LATERJET, 1978) Caracterstica Direccin Forma Espesor Ventrculo Izquierdo Paralelo al eje medio Conoidea Ms gruesa(15 mm) Ventrculo Derecho Inclinado sobre el eje medio Prismtica triangular Menos gruesa(5 mm)

Las aurculas se hallan encima de los ventrculos, tienen paredes delgadas y ausencia de columnas carnosas de primer orden. Presentan dos tipos de orificios; un orificio auriculo ventricular y otro orificio venoso (desembocadura de conductos venosos). La forma de las aurculas son muy irregulares, por ello, difcilmente comparables. No obstante se les puede considerar como cuboideas y estudiarlas por sus seis caras o paredes. (TESTUDLATERJET, 1978) La aurcula derecha y el ventrculo derecho forman lo que clsicamente se denomina el corazn derecho. Recibe la sangre que proviene de todo el cuerpo, que desemboca en la aurcula derecha a travs de las venas cavas superior e inferior. Esta sangre, baja en oxgeno, llega al ventrculo derecho, desde donde es enviada a la circulacin pulmonar por la arteria pulmonar. Dado que la resistencia de la circulacin pulmonar es menor que la sistmica, la

fuerza que el ventrculo debe realizar es menor, razn por la cual su tamao es considerablemente menor al del ventrculo izquierdo. La aurcula izquierda y el ventrculo izquierdo forman el llamado corazn izquierdo. Recibe la sangre de la circulacin pulmonar, que desemboca a travs de las cuatro venas pulmonares a la porcin superior de la aurcula izquierda. Esta sangre est oxigenada y proviene de los pulmones. El ventrculo izquierdo la enva por la arteria aorta para distribuirla por todo el organismo. El tejido que separa el corazn derecho del izquierdo se denomina septo o tabique. Funcionalmente, se divide en dos partes no separadas: la superior o tabique interauricular, y la inferior o tabique interventricular. Este ltimo es especialmente importante, ya que por l discurre el fascculo de His, que permite llevar el impulso a las partes ms bajas del corazn. VLVULAS CARDACAS: Las vlvulas de corazn o vlvulas cardacas son tejidos del tamao de una moneda grande, que se encuentran en los conductos de salida de las cuatro cavidades del corazn donde cumplen la finalidad de dejar pasar la sangre en la direccin correcta, evitando que sta fluya hacia atrs. Con las diferentes contracciones del corazn, se contraen tambin en una secuencia determinada las cuatro cavidades, bombeando la sangre en una direccin. Sin las vlvulas, la sangre volvera a la cavidad despus de la contraccin, con lo cual el corazn no cumplira su misin. Las cuatro vlvulas del corazn son las siguientes: Vlvula tricspide: Esta est ubicada en la unin de la aurcula derecha con el ventrculo derecho. La vlvula tricspide evita el reflujo de sangre hacia la aurcula derecha, ya que se cierra por completo durante la contraccin del ventrculo derecho. Esta formada por tres valvas (membranas). Vlvula bicspide o mitral: Se encuentra ubicada entre el paso de la aurcula izquierda y el ventrculo izquierdo. Impide que la sangre retorne del ventrculo izquierdo a la aurcula izquierda. Est formada por dos valvas. Cada vlvula auriculoventricular tiene valvas o cspides, cuyas bases se insertan en el anillo fibroso que rodea el orificio. Las caras auriculares de estas valvas son lisas, en tanto que las caras ventriculares son rugosas debido a la insercin de las cuerdas tendinosas. Los bordes libres de las valvas con frecuencia tienen pequeos engrosamientos nodulares. Las fibras musculares de la aurcula y una red capilar pueden aparecer en las bases de las valvas, pero se prolongan en su interior algunos milmetros; el resto de las valvas se componen de tejido conectivo denso, a vascular, recubiertas en cada cara por el endocardio. Vlvula sigmoidea pulmonar: Impide que la sangre retorne del conducto pulmonar al ventrculo derecho. Est formada por tres membranas. Vlvula sigmoidea artica: Impide que la sangre retorne desde la aorta al ventrculo izquierdo. Est formada por tres membranas.

Cada vlvula sigmoidea tienes tres valvas, constituidas por tejido fibroso a vascular, el borde libre de cada valva tiene un pequeo engrosamiento central de tejido fibroso, el Ndulo, en la arteria pulmonar es el ndulo de Arancio y para la arteria aorta, el ndulo de Morgagni. A cada lado del ndulo se extiende un rea estrecha delgada, en forma de media luna, denominada lnula, que carece de tejido fibroso, los espacios entre las valvas y las paredes de los vasos "distalmente" son los senos articos y pulmonares, respectivamente. 16. HISTOGNESIS DEL CORAZN. Desarrollado por Cintya Karol Rodrguez Martinez. El primordio del corazn se observa por primera vez a los 18 das. En el rea cardigena, las clulas mesenquimales esplcnicas ventrales respecto del celoma pericrdico se agregan y se unen entre ellas para formar dos primordios cardacos, los cordones angioblsticos. Estos cordones de clulas mesenquimatosas, pronto se canalizan y dan lugar a dos tubos cardiacos endocrdicos de pared delgada; localizados en el piso de la futura cavidad pericrdica, estos tubos pronto se fusionan para formar un tubo cardiaco nico. Conforme se fusionan los tubos cardiacos, se forma una capa externa del corazn embrionario, el miocardio primitivo, a partir del mesodermo esplcnico que circunda al celoma pericrdico. En esta fase, el corazn est compuesto por un tubo endotelial delgado, separado de un tubo muscular grueso, el miocardio primitivo, por un tejido conjuntivo gelatinoso, la gelatina cardiaca. El tubo endotelial se convierte en el revestimiento endotelial interno del corazn o endocardio, mientras que el miocardio primitivo constituye la pared muscular del corazn o miocardio. El pericardio vascular o epicardio deriva de clulas mesoteliales que surgen de la superficie externa del seno venoso y se dispersan por el miocardio A medida que tienen lugar el plegamiento de la regin de la cabeza, el corazn y la cavidad pericrdica se sitan en posicin ventral respecto al intestino anterior y caudal en relacin a la membrana bucofarngea. Al mismo tiempo, el corazn tubular se alarga y desarrolla dilataciones y constricciones alternas, las cuales son: 1) Seno venoso, regin caudal del corazn primitivo que recibe toda la sangre que regresa del corazn a partir de las venas cardinales comunes, venas vitelinas y venas umbilicales 2) Aurcula 3) Ventrculo 4) Bulbo cardiaco 5) Tronco arterioso. El tronco arterioso se contina con el saco artico en la zona craneal, del cual surgen los arcos articos. El seno venoso recibe la vena umbilical, vitelina y cardinal comn. Los extremos arterial y venoso del corazn se fijan a los arcos farngeos y septum transversum, respectivamente.

Puesto que el bulbo cardiaco y el ventrculo crecen con mayor rapidez, el corazn se pliega sobre s mismo y forma un asa bulboventricular en forma de "U". A medida que el corazn primitivo se dobla, la aurcula y el seno venoso adquieren una porcin dorsal respecto al tronco arterioso, bulbo cardaco y ventrculo. En este momento, el seno venoso ha desarrollado expansiones laterales, las astas derechas e izquierda del seno venoso. Conforme se alarga y dobla, el corazn se invagina de modo gradual hacia la cavidad pericrdica. Inicialmente, el corazn est suspendido de la pared dorsal por un mesenterio, el mesocardio dorsal, pero la parte central de este mesenterio degenera pronto, formando una comunicacin, el seno pericrdico transversal, entre los lados derecho e izquierdo de la cavidad pericrdica. En esta etapa, el corazn se halla unido solamente por sus extremos craneal y caudal. Durante la cuarta y quinta semana, el corazn primitivo se divide en el rgano humano tpico de cuatro cmaras.

Destino del seno venoso y formacin de la aurcula derecha adulta: El seno venoso al principio es una cmara separada del corazn primitivo que se abre hacia la aurcula derecha. Mientras contina el desarrollo del corazn, el cuerno izquierdo del seno venoso se trasforma en el seno coronario, y su cuerno derecho se incorpora en la pared del atrio o aurcula derecha, donde forma la porcin suave de la pared atrial derecha adulta. La mitad derecha del atrio o aurcula primitiva, persiste como orejuela derecha o apndice del atrio. Divisin del conducto auriculoventricular: Se llevan a cabo proliferaciones localizadas de mesnquima, llamadas almohadillas o cojinetes endocrdicos, en la regin auriculoventricular del corazn. Estas almohadillas crecen una hacia la otra y se fusionan y dividen el conducto auriculoventricular en dos, derecho e izquierdo (AV). Divisin del atrio o aurcula primitiva: Una particin membranosa con apariencia de media luna conocida como septum primum, se desarrolla de la pared dorsal del atrio primitivo, este septum primum se fusiona con las almohadillas endocrdicos. Antes de que el septum primum se fusione con estas almohadillas, hay una comunicacin entre las mitades izquierda y derecha del atrio primitivo a travs del ostium primum o foramen primum. Mientras que el septum primum se fusiona con las almohadillas endocrdicas, y cierra el foramen primum, la parte superior del septum se rompe y crea otra apertura llamada foramen secundum. A medida que se desarrolla este agujero, otro pliegue membranoso en forma de media luna, llamado septum secundum se forma en el atrio hacia la derecha del septum primum. Hay tambin una abertura entre el borde libre del septum secundum y la pared dorsal del atrio. Se le denomina agujero oval. Hacia este estadio, los restos del septum primum han formado una vlvula con apariencia de colgajo sobre el agujero oval. Formacin de los ventrculos: El ventrculo primitivo, da lugar a la mayor parte del ventrculo izquierdo, mientras el bulbo cardiaco forma casi todo el ventrculo derecho. El tabique interventricular se inicia como una puente entre el piso del ventrculo primitivo, y crece en

forma lenta hacia las almohadillas endocrdicas. Hacia el final de la sptima semana, los futuros ventrculos izquierdo y derecho se comunican a travs de un gran agujero interventricular. El cierre de este ltimo da como resultado la formacin de la parte membranosa del tabique interventricular. Esta se deriva de la fusin de tejido de las almohadillas endocrdicas y los puentes bulbares. Particin de los bulbos cardiacos y troncos arteriosos: La divisin de estas partes del corazn primitivo, desarrolla y fusiona las crestas troncales y crestas bulbares. Los puentes mesenquimatosos, forman un tabique aorticopulmonar que divide el tronco arterioso y el bulbo cardiaco en aorta ascendente y tronco pulmonar. Desarrollo del sistema de conduccin del corazn: El ndulo sinoauricular, se forma al principio en la pared del seno venoso, cerca de su apertura hacia la aurcula derecha. El modulo sinoauricular se incorpora ms tarde en la aurcula derecha con el cuerno derecho del seno venoso. El ndulo y el haz auriculoventricular se derivan de clulas en las paredes del seno venoso y el conducto auriculoventricular. BIBLIOGRAFA: MOORE PERSAUD, " EMBRIOLOGA CLINICA", 7 edicin. Editorial GEA Consultora Editorial, S.L.L. Madrid Espaa 2004 17. HISTOLOGA DE LAS PAREDES CARDIACAS: AURCULAS VENTRCULOS. (TABIQUES) La organizacin estructural de la pared del corazn es continua en las aurculas como en los ventrculos; pero con algunas diferencias debido al trabajo que realizan. Las capas de la cual se compone de tres capas las cuales podemos mencionar: Epicardio Endocardio Miocardio EL PERICARDIO: Est compuesto por dos hojas el epicardio parietal y el visceral: Pericardio parietal: se compone de tejido fibrocolagenoso compacto y tejido elstico y que esta tapizado en su interior por una capa de clulas mesoteliales planas, El pericardio visceral: tambin es llamado epicardio, conforme ala cubierta externa del corazn y tiene una capa externa de clulas mesoteliales planas. Estas clulas descansan sobre un estroma de tejido fibrocolagenoso de sostn que contiene fibras elsticas, as como grandes vasos, tambin posee una serie de ganglios. MIOCARDIO:

El miocardio es una capa de msculo estriado especializado. La cantidad de miocardio y el dimetro de las fibras musculares en las fibras del corazn varia de acuerdo con el trabajo al que se ve sometida la cmara. Aurcula derecha e izquierda: Dado que empujan la sangre y la introducen en los ventrculos vacos, venciendo una mnima resistencia durante su distole .por ello su pared es delgada y esta compuesta por clulas delgadas. La superficie externa del miocardio que se encuentra por debajo del pericardio es lisa, pero la superficie interna por debajo del endocardio esta llena de trabeculaciones que estn ms marcadas en los ventrculos, adems las trabeculaciones estn cubiertas de endocardio liso. Las fibras atriales miocrdicas contienen unos pequeos grnulos neuroendocrinos; una caracterstica es que estos grnulos se ubican en mayor cantidad en la aurcula derecha. Estos grnulos segregan la hormona natriurtica auricular cuando se elongan excesivamente las fibras auriculares. El ventrculo derecho: Debido a que impulsa la sangre a travs de la vlvula pulmonar y los pulmones hasta que entra en la aurcula izquierda. Por ello, posee una capa muscular moderadamente gruesa compuesta por fibras de dimetro intermedio entre las clulas musculares auriculares y ventriculares. Ventrculo izquierdo: Bombea la sangre a un sistema arterial de gran presin y por tanto su pared es mas gruesa y sus fibras musculares so las de mayor dimetro. En ambos ventrculos se levantan uno s cuantos montculos de msculo cardiaco (msculos papilares) que se protruyen en la luz de los ventrculos y que apuntan hacia las vlvulas auriculoventriculares. Los msculos papilares son el lugar de insercin de las cuerdas tendinosas, cordones tendinosos estrechos que atan a las hojas de la vlvula auriculoventricular a la pared del ventrculo por debajo de las mismas. EL ENDOCARDIO: El endocardio es variable en cuanto a grosor, siendo ms grueso en las aurculas y mas delgado en los ventrculos particularmente en el ventrculo izquierdo. Esta estructura del corazn esta compuesta por tres capas: La capa externa, tambin llamada subendocrdica, esta compuesta por fibras de colgeno dispuestas irregularmente. Esta capa tambin puede poseer algunas fibras de purkinje, que forman parte del sistema de conduccin.

La capa media, es la capa endocrdica ms gruesa y esta compuesta por unas fibras de colgeno organizadas regularmente que contienes fibras elsticas en luna configuracin paralela a la parte mas profunda de la capa, tambin posee clulas del msculo liso, La capa interna, esta compuesta por clulas endoteliales planas y acompaada de un tejido conjuntivo subendotelial. TABIQUES DEL CORAZON: Tabique interventricular, es la pared que separa el ventrculo derecho de ventrculo izquierdo, adems contiene: Msculo cardiaco en su porcin membranosa. Tapizado por endocardio. Tabique interauricular, mucho ms delgada que la anterior; compuesta por: Tejido fibroso. Una capa central de msculo cardiaco. Un revestimiento d endocardio en la superficie de contacto con la cavidad. BIBLIOGRAFA: Alan Stevens; James Steven Lowe. 2006. Madrid-Espaa.

Barcelona-Espaa Bloom William; Fawcett Wayne Don.1995. Tratado de Histologa. Duodcima Edicin. Editorial McGraw-Hill Interamericana. Madrid-Espaa 18. HISTOLOGIA DEL APARATO MITRAL Y DE LAS VLVULAS CARDIACAS.

La vlvula de entrada en el ventrculo derecho esta formada por tres hojuelas y se denomina tricspide. La de ingreso del ventriculo izquierdo esta formada por dos hojuelas; por lo tanto, se llama vlvula bicspide (o mitral). Las hojuelas de las dos vlvulas auriculoventriculares tienen una estructura histolgica similar. (Ham, 1982) VALVULAS CARDIACAS Las valvulas cardiacas, estan formandas por valvas u hojuelas, las cuales poseen una capa media de soporte formada por tejido conectivo colageno denso recubierta en ambos lados por endocardio. Esta capa media se continua con el tejido conectivo denso de los anillos fibrosos que rodean los orificios. En la cara ventricular de la capa de tejido colageno hay un gran numero de fibras elasticas , tambien las hay en un nmero limitado debajo del endotelio en la capa auricular de la hojuela. Se han descrito a este nivel fibras musculares lisas y se les ha atribudo accin de esfnter. Desde los msculos papilares se extienden cuerdas tendinosas de tejido conectivo colgeno denso recubiertas de endocardio delgado que van a parar a la cara ventricular de la capa media que soporta cada valva. (Ham, 1982) La valvula de salida del ventriculo derecho reciben el nombre de valvula semilunar pulmonar, y la del ventriculo izquierdo es la valvula semilunar aortica; ambas estan formadas por tres hojuelas. Las hojuelas de las valvulas semilunares son mas delgadas que las de las valvulas auriculoventriculares. Sin embargo tienen igual estructura general; estan formadas por pliegues de endocardio reforzadas por una capa media de tejido conectivo denso; los pliegues de endocardio en su base se continuan con el esqueleto del corazn . No tienen cuerdas tendinosas. (Ham, 1982) Estableciendo una estructura general de las vlvulas cardiacas, cada una de estas est compuesta por tres capas: v Fibrosa: forma el centro de cada valva y contiene extensiones fibrosas del tejido conjuntivo denso irregular de los anillos fibrosos. v Esponjosa: formado por tejido conjuntivo laxo ubicado en el lado auricular de la vlvula (vlvulas tricspide y mitral) y en el lado del vaso sanguneo (vlvulas artica y pulmonar). Esta capa acta como amortiguador porque reduce las vibraciones asociadas con el cierre de la vlvula, tambin confiere elasticidad y plasticidad a la vlvula. v Ventricular: Al lado de la superficie ventricular de cada valva y tiene revestimiento endotelial. Contiene tejido conjuntivo denso con muchas capas de fibras elsticas. Esta es continua con las cuerdas tendinosas, finos cordones fibrosos revestidos con endotelio.

APARATO MITRAL El aparato mitral esta formado por el anillo fibroso, las cuerdas tendinosas, los musculos papilares, las valvas, y la pared ventricular izquierda asociada. (Kumar-Abbas-Fausto, 2005)

Estructura histolgica de la valva mitral: Desde el punto de vista histolgico, podemos dividir a la vlvula mitral normal en cuatro capas, que desde el atrio al ventrculo son: Superficie atrialis (endocardio, continuacin del atrial).

Pars spongiosa, que se trata de una coleccin de escasas fibras y haces de colgeno, y algunas fibras elsticas embebidas en una sustancia fundamental de mucopolisacridos. Pars fibrosa, constituye el esqueleto valvular, y est constituido por una densa capa de fibras de colgeno, que se continan en apical con el anillo mitral y en distal con las cuerdas tendinosas. Superficie ventricularis (endocardio que se continua con el revestimiento ventricular)

BIBLIOGRAFIA: Arthur W. Ham: Tratado de Histologa. 7 edicin. Editorial Interamericana. Mexico, D.F , 1982 Autor Vinay Kumar, Stanley L. Robbins, Abul K. Abbas, Nelson Fausto: Patologa estructural y funcional. 7 edicin. Editorial Elsevier. 2005 www.fcv.unlp.edu.ar/sitios-catedras/5/material/Peq-Practico-2005-Charla_ivm.doc 19. SISTEMA DE CONDUCCION CARDIACA - HISTOFISIOLOGA. Este sistema se compone de clulas musculares cardiacas y fibras de conduccin (no se trata de tejido nervioso sino que son el resultado de impulsos generados en el propio corazn), que estn especializadas en el inicio de los impulsos y en su conduccin rpida a travs del corazn. Este sistema inicia los latidos normales del corazn y coordina las contracciones de las cuatro cavidades cardiacas. Las dos aurculas se contraen al mismo tiempo, al igual que los ventrculos, pero la contraccin auricular ocurre antes. El sistema de conduccin otorga al corazn este automatismo y ritmicidad en los latidos. Para que el corazn bombee eficazmente la sangre y puedan actuar sincrnicamente las circulaciones sistmica y pulmonar, es necesario coordinar todos los acontecimientos del ciclo cardiaco.

El ndulo sinusal (ndulo SA) Esta agrupacin de fibras especializadas de musculo cardiaco (tejido nodal) en la pared de la aurcula derecha inicia los impulsos para la contraccin del corazn. El ndulo sinusal es el marcapasos natural del corazn. El ndulo SA est situado en el extremo superior de la cresta terminal, en la unin de la cara anteromedial de la vena cava superior con la orejuela derecha. Se puede localizar su posicin, siguiendo la arteria para el ndulo SA, rama de la arteria coronaria derecha (a veces de la izquierda). El ndulo SA recibe inervacin de las dos divisiones del SNA (sistema nervioso autnomo). El ndulo emite impulsos con una frecuencia aproximada de 70 impulsos por minuto en la mayora de personas. La velocidad con la que se producen los impulsos en el ndulo puede variar por estimulacin nerviosa: la estimulacin simptica acelera la frecuencia y la estimulacin parasimptica, la frena. El ndulo auriculoventricular (ndulo AV) Esta agrupacin de tejido nodal, mucho ms pequea, se compone de clulas especializadas de musculo cardiaco y est situada en el tabique interauricular, en la cara ventricular del orificio del seno coronario. Los impulsos de las fibras de musculo cardiaco de las dos aurculas convergen en el ndulo AV, que los distribuye por los ventrculos a travs del fascculo auriculoventricular. El ndulo AV conduce los impulsos ms lentamente: la estimulacin simptica acelera la conduccin y la parasimptica, la frena. El fascculo auriculoventricular (fascculo AV) Llamado comnmente Haz de His, el Haz de His, sus ramas y las fibras de Purkinje estn compuestos por clulas musculares cardiacas modificadas que se han especializado en la conduccin de impulsos, sta agrupacin de fibras especializadas del musculo de conduccin, que se denomina a menudo fibras de Purkinje se originan en el ndulo AV y discurre por la porcin membranosa del tabique interventricular. El fascculo AV se divide en la unin entre las porciones muscular y membranosa del tabique interventricular en sus ramas derechas e izquierda. Cada rama camina en la profundidad del endocardio, por las paredes de los ventrculos. La rama derecha del fascculo AV inerva el musculo del tabique interventricular, el musculo papilar anterior y la pared del ventrculo derecho. La rama izquierda del fascculo AV se distribuye por el tabique interventricular, los msculos papilares y la pared del ventrculo izquierdo. Los ndulos y el has de Hiz y sus ramas contienen clulas musculares cardiacas modificadas de un tamao menor que las normales. En cambio, las de Purkinje son fibras musculares cardiacas modificadas ms grandes que las normales.

BIBLIOGRAFA: Keith L. Moore, "Anatoma con orientacin clnica", 3 Edicin. Editorial, Editorial medica Panamericana. 1995 20. BREVE REFERENCIA HISTOLGICA SOBRE ARTERIA AORTA Y VENAS CAVAS. La arteria Aorta posee, como todas las arterias y venas, las tres capas o tnicas (ntima, media y adventicia), pero se la clasifica como una arteria elstica y tiene ciertas particularidades: a) La tnica ntima de la arteria Aorta (elstica) se compone de un endotelio, tejido conjuntivo subendotelial y una membrana elstica interna no conspicua: La tnica ntima de la arteria Aorta es relativamente gruesa y est compuesta por: Endotelio de revestimiento: Con su lmina basal. Las clulas son tpicamente planas y alargadas y sus ejes mayores estn orientados paralelos a la direccin del flujo sangunea en la arteria. Para formar la lmina epitelial las clulas estn unidas por zonulae occludentes y uniones de hendidura (nexos). Las clulas endoteliales poseen en su citoplasma inclusiones bastoniformes llamadas cuerpos de Weibel-Palade. Estas inclusiones endoteliales especficas son estructuras electrodensas que contienen el factor de Von Willebrand (tambin conocido como factor VIII de la coagulacin). Varios estudios indican que la mayor parte del factor de von Willebrand es sintetizado por la clula endotelial arterial y secretado hacia la sangre. Los anticuerpos contra el factor Von Willebrand suelen usarse como marcadores inmunohistoqumicos para la identificacin de los tumores derivados del endotelio. Capa subendotelial: De tejido conjuntivo, que en las arterias elsticas ms grandes contiene tanto fibras colgenas como fibras elsticas. El tipo celular principal en esta capa es la clula

muscular lisa. sta es contrctil y secreta sustancia fundamental extracelular, as como fibras colgenas y elsticas. Tambin puede haber macrfagos ocasionales. Membrana (lmina) elstica interna: Que en las arterias elsticas no se distingue con claridad porque es una de las muchas lminas elsticas en la pared del vaso. Suele identificarse slo porque es la lmina elstica ms interna de la pared arterial. b) La tnica media de las arterias elsticas consiste en mltiples capas de clulas musculares lisas separadas por lminas elsticas: La tnica media es la ms grande de las tres capas de las arterias elsticas y se compone de: Elastina: En la forma de lminas fenestradas entre las capas de clulas musculares. Estas lminas adoptan una disposicin concntrica, las fenestraciones en las lminas facilitan la difusin de sustancias dentro de la pared arterial. La cantidad y el espesor de las lminas estn relacionados con la tensin arterial y la edad. Al nacimiento, la aorta no tiene casi ninguna lmina elstica, pero en el adulto hay entre 40 a 70 de estas lminas. En las personas con hipertensin arterial aumentan tanto la cantidad como el espesor de las lminas elsticas. Clulas musculares Lisas: Distribuidas en capas. Las clulas musculares lisas describen una espiral de poca pendiente en relacin con el eje longitudinal del vaso, por lo tanto, en los cortes transversales de la arteria aparecen con una distribucin circular. Estas clulas son fusiformes y tienen un ncleo alargado. Estn rodeadas por una lmina (basal) externa excepto en donde se unen por nexos (uniones de hendidura). En la tnica media no hay fibroblastos. Las clulas musculares sintetizan el colgeno, la elastina y las dems molculas de la matriz extracelular. Adems, en respuesta a factores de crecimiento (por ejemplo PDGF, FGF) producidos por las clulas endoteliales, las clulas musculares pueden proliferar y migrar hacia la tnica ntima contigua. Esta caracterstica es importante en la reparacin normal de la pared vascular, as como en procesos patolgicos similares a los que ocurren en la arterosclerosis. Fibras colgenas y sustancia amorfa (molculas de proteoglucanos): Que son sintetizadas y secretados por las clulas musculares lisas. c) La tnica adventicia en la arteria elstica es una capa de tejido conjuntivo de relativa delgadez: En las arterias elsticas, la tnica adventicia suele tener menos de la mitad del espesor de las tnica media. Consiste en: Fibras colgenas y fibras elsticas: Estas ltimas en la forma de una red fibrilar laxa (pero lminas) que est menos organizada que la de la tnica media. Las fibras colgenas contribuyen a impedir la distensin de la pared arterial ms all de los lmites fisiolgicos durante la sstole del ciclo cardaco. Fibroblastos y macrfagos: Principales clulas de la tnica adventicia. Vasos sanguneos (vasa vasorum) y nervios (nervi vascularis). Las ramas de los vasa vasorum penetran parcialmente la tnica media y proveen sustancias nutritivas a la porcin externa de la pared vascular. La porcin interna de la pared recibe los nutrientes desde la luz del vaso.

Las venas cavas poseen, como todas las arterias y venas, las tres capas o tnicas (ntima, media y adventicia), pero se las clasifica como una vena grande y tiene ciertas particularidades: En las venas cavas la tnica media es relativamente delgada y la tnica adventicia es relativamente gruesa. Las venas cavas tienen dimetro superior a 10 mm (venas grandes). a) La tnica ntima de estas venas consiste en un revestimiento endotelial con su lmina basal, una pequea cantidad de tejido conjuntivo subendotelial y algunas clulas musculares lisas. Con frecuencia el lmite entre la tnica ntima y la tnica media no es claro y no siempre resulta fcil decidir si las clulas musculares lisas cercanas al endotelio pertenecen a la primera o a la segunda. b) La tnica media es relativamente delgada y contiene clulas musculares lisas de disposicin circunferencial, fibras colgenas y algunos fibroblastos. c) La tnica adventicia de las venas grandes (venas cavas) es la capa ms gruesa de la pared vascular. Junto con las fibras colgenas, las fibras elsticas y los fibroblastos habituales. La tnica adventicia tambin contiene clulas musculares lisas de disposicin longitudinal. 20. ARTERIAS CORONARIAS: DISTRIBUCIN ANATMICA E HISTOFISIOLGICA. Desarrollado por Diego Edilberto Morales Fernndez A. Consideraciones generales Las dos arterias coronarias principales son la coronaria izquierda y la coronaria derecha. La arteria coronaria izquierda, que se divide en las ramas: descendente anterior y circunfleja, lleva la sangre a el ventrculo izquierdo del corazn y al atrio izquierdo. La arteria coronaria derecha, que se divide en la arteria descendente posterior derecha y la arteria marginal aguda, irriga sangre al ventrculo derecho, la aurcula derecha, el ndulo sinoauricular (grupo de clulas localizado en la pared de la aurcula derecha que regula el ritmo de los latidos del corazn), y nodo auriculoventricular. Las dos arterias coronarias principales tienen ramas adicionales para llevar la sangre al msculo cardiaco. Estas incluyen las siguientes: Arteria circunfleja Las arteria circunfleja sale de la arteria coronaria izquierda y rodea el msculo cardiaco. Esta arteria lleva la sangre al lado y a la parte trasera del corazn. Arteria descendente anterior izquierda La arteria descendente anterior izquierda sale de la arteria coronaria izquierda y lleva sangre a la parte delantera de la izquierda del corazn. Las ramas ms pequeas de las arterias coronarias incluyen las siguientes: marginal aguda, descendente posterior, marginal oblicua, perforador septal y diagonales.

 Distribucin anatmica Las dos arterias coronarias que irrigan al miocardio surgen de los senos de las cspides posteriores de la vlvula artica en la raz de la aorta. Corrientes turbulentas mantienen las valvas alejadas de los orificios arteriales, que permanecen permeables durante todo el ciclo cardiaco. La arteria coronaria derecha tiene mayor flujo en 50 % de los individuos, la izquierda tiene mayor flujo en 20% y en el 30 % restante el flujo es igual en ambas. La mayor parte de la sangre venosa regresa al corazn por el seno coronario y las venas cardiacas anteriores, las cuales drenan en la aurcula derecha. Adems, hay otros vasos que se vaca en forma directa en las cmaras cardiacas. Estos incluyen los vasos arteriosinusoidales, que son vasos sinusoidales similares a capilares que conectan las arteriolas con las cmaras cardiacas; las venas de Tebesio, que conectan los capilares con las cmaras, y unos cuantos vasos arterioluminales que son pequeas arterias que drenan directamente en las cmaras. Existen pocas anastomosis entre las arteriolas coronarias y las arteriolas extracardiacas, sobretodo alrededor de la abertura de las grandes venas. Las anastomosis entre las arteriolas coronarias en los humanos slo permite el paso de partculas menores de 40 um de dimetro, pero hay evidencia de que estos conductos aumentan de tamao y nmero en pacientes con cardiopata isqumica.

B. Aspectos funcionales Gradiente de presin y flujo den vasos coronarios El corazn es un msculo que, al igual que el esqueltico, comprime sus vasos sanguneos cuando se contrae. La presin dentro del ventrculo izquierdo es un poco mayor que la presin artica durante la sstole. Por consiguiente, slo hay flujo en las arterias que irrigan la porcin subendocrdica del ventrculo izquierdo durante la distole, aunque la fuerza se disipa lo suficiente en las porciones ms 2superficiales del miocardio ventricular izquierdo para permitir cierto flujo en esta regin durante todo el ciclo cardiaco. Ya que la distole es ms corta cuando la frecuencia cardiaca es alta, el flujo coronario del ventrculo izquierdo disminuye durante la taquicardia, Por otro lado, la diferencia de presin entre la aorta y el ventrculo derecho, y entre la aorta y las aurculas es un poco mayor durante la sstole que en el transcurso de la distole. Como consecuencia, el flujo coronario en esas partes del corazn no disminuye de manera apreciable durante la sstole. Como no hay flujo de sangre durante la sstole en la porcin subendocrdica del ventrculo izquierdo, esta regin es proclive al dao

isqumico y es el sitio ms frecuente de infartos miocrdicos. El flujo sanguneo al ventrculo izquierdo disminuye en pacientes con estenosis de la vlvula artica porque en este caso la presin del ventrculo izquierdo debe ser mucho ms alta que la artica para expulsar la sangre. Por consiguiente, los vasos coronarios se comprimen mucho durante la sstole. Los pacientes con este trastorno tienen tendencia a presentar sntomas de isquemia miocrdica, en parte por esta compresin y en parte porque el miocardio requiere ms O2 para expulsar la sangre por la vlvula artica estrecha. El flujo coronario tambin disminuye cuando la presin diastlica artica es baja. El incremento en la presin venosa en padecimientos como la insuficiencia cardiaca congestiva disminuye el flujo coronario porque reduce la presin de perfusin coronaria efectiva. Variaciones en el flujo coronario En reposo, el corazn extrae 70 a 80% del O2 de cada unidad de sangre que le llega. El consumo de O2 puede incrementarse mucho tan slo con el aumento del flujo sanguneo. Por tanto, no es sorprendente que el flujo sanguneo aumente cuando el metabolismo del miocardio se eleva. El calibre de los vasos coronarios y, por consiguiente, la velocidad del flujo coronario estn bajo la influencia no slo de los cambios en la presin en la aorta, sino tambin de factores qumicos y neurales. La circulacin coronaria tiene una autorregulacin considerable Factores qumicos La estrecha relacin del flujo sanguneo coronario y el consumo miocrdico de O2 indica que uno o ms de los productos del metabolismo causan vasodilatacin coronaria. Lo posibles factores que ejercen este efecto incluyen la falta de O2 y el aumento en las concentraciones locales de CO2, H+, K+, lactato, prostaglandinas, nucletidos de adenina y adenosina. Es posible que participen ms de uno de estos metabolitos vasodilatadores. La asfixia, la hipoxia y las inyecciones intracoronarias de cianuro aumentan el flujo sanguneo coronario 200 a 300% en corazones desnervados y tambin en los normales, y el factor comn a estos tres estmulos es la hipoxia de las fibras miocrdicas. Se produce un aumento similar en el flujo en el rea irrigada por una arteria coronaria si sta se ocluye y luego se libera. Esta hiperemia reactiva es similar a la que se observa en la piel. Hay evidencia de que, el corazn, este efecto se debe a la liberacin de adenosina. Parece que la adenosina adems aminora la lesin inducida por la reperfusin que ocurre cuando el flujo sanguneo se restablece. Factores neurales: Las arterias coronarias poseen una doble inervacin, simptica y parasimptica. E1 simptico, que en la mayor parte del organismo es vasoconstrictor, ejerce sobre las coronarias una accin vasodilatadora. El efecto vasoconstrictor del parasimptico es, por el contrario, muy discutido. Es importante recordar que tanto el vago como el simptico modifican tambin la actividad cardaca y, por lo tanto, el consumo de O2 y la produccin local de metabolitos. Esto hace particularmente difcil evaluar la participacin que cabe a cada uno de estos factores en la regulacin de la irrigacin cardaca. Parece probable que tanto la pO2 como la concentracin de catabolitos y la accin directa de los nervios, acten coordinadamente en dicha regulacin.

y p los nervios noradrenrgicos que llegan al corazn y las inyecciones de noradrenalina causan vasodilatacin coronaria. Sin embargo, la noradrenalina aumenta la frecuencia cardiaca y la fuerza de contraccin, y la vasodilatacin se debe a la produccin de metabolitos vasodilatadores en el miocardio por el aumento en su actividad. Cuando la presin arterial sistmica decae, el efecto general del aumento reflejo en la descarga noradrenrgica es el aumento del flujo sanguneo coronario por los cambios metablicos en el miocardio en un momento en que los vasos cutneos, renales y esplcnicos estn constreidos. De esta manera, se conserva la circulacin del corazn, al igual que la del cerebro, cuando se compromete el flujo sanguneo a otros rganos. 22. VASOS INTRAMURALES: HISTOLOGA Y FUNCIN EN SSTOLE Y EN DISTOLE.

" coronarias principales y sus ramas epicrdicas normalmente sufren escasos cambios de calibre, pero las pequeas arteriolas intramiocrdicas tienen una gran capacidad de dilatarse y cerrarse para regular el aporte de sangre y de oxgeno en las diferentes situaciones fisiolgicas. Se cree que, debido a que los vasos quedan parcialmente comprimidos por la contraccin del miocardio durante la sstole, la mayor parte del flujo se realiza durante la distole. En los sujetos mayores las arterias coronarias son especialmente vulnerables a la aterosclerosis. El depsito subntimo de clulas y lpidos conduce a la formacin de placas aterosclerticas que reducen el rea de corte transversal de las arterias coronarias epicrdicas. Cuando este proceso progresa hasta el punto de que el flujo se hace insuficiente para

garantizar a las pequeas ramas una respuesta al incremento en las demandas de oxgeno el paciente puede experimentar una crisis de angina. El estrechamiento an mayor puede dar lugar a la isquemia de una mayor zona del miocardio ventricular y a un infarto de miocardio f " (Tratado de histologa Bloom Fawcett. 12 edicin 1996. Editorial mcgraw-hill interamericanapp449) FUNCIN EN SSTOLE Y DISTOLE: Las sstoles y las distoles se suceden alternativamente en forma rtmica y constituyen un ciclo denominado revolucin cardiaca, que se cumple en 8/10 segundos Sstole: Sstole es la fase activa (consumo de O2) del ciclo cardaco; se inicia con la contraccin ventricular que eleva la presin hasta cruzar la existente en la aurcula izquierda, ah inicia la fase de contraccin isovolumtrica; cuando cruza la presin diastlica artica, se inicia la fase expulsiva, se reduce el volumen intra-ventricular hasta el fin de la fase expulsiva (volumen sistlico final), despus del cierre artico sobreviene la relajacin isovolumtrica; de tal manera de que la sstole se compone esencialmente de 3 fases: contraccin isovolumtrica, fase expulsiva y relajacin isovolumtrica. (Raukin S, Lucke EJ, Gaynor W, Harpole DH, Feneley MP, Nikolic S, et al: An Energetic Analysis of Myocardial Performance In: Cardiac Mechanics and Function in the Normal and Diseased Heart. (Eds. Hori M, Suga H, Baan J, Yellin EL). Springer-Velay. 1989: 165-188.)

Diastole: Es la fase en la que el corazn se relaja., haciendo que la sangre entre en las aurculas y se inicia de nuevo el proceso. Consiste en un adelgazamiento de la pared afectada con engrosamiento de la pared sana, en el momento en que el corazn se relaja. Se puede comprobar que si en vez de ocluir la arteria, se la perfunde con una solucin libre de oxgeno, el fenmeno no se observa, demostrndose que

el disbalance interparietal observado es un fenmeno mecnico consecuencia de la ausencia de un "esqueleto hidrulico" en la pared afectada y no metablico por la anoxia tisular. " p p sstole (contraccin cardiaca), seguida del retroceso de las mismas durante la distole (relajacin cardiaca), lo que ayuda a conservar una presin arterial y un flujo sanguneo ms constante. Las arterias musculares que se ramifican de las arterias distribuyen sangre al cuerpo y estn sujetas a cambios constantes del dimetro que resultan de vasoconstriccin y vasodilatacin. A fin de ayudar en el ajuste para estos fenmenos, la tnica adventicia se funde laxamente en el tejido conectivo circundante y por tanto previene las restriccin del vaso durante las contracciones y expansiones para los cambios en la presin arte " Sstole

Distole

" p p f p Giovanni Battista Scaramucci. En su libro de 168945 escribi que, contrariamente a lo que ocurre en la circulacin mayor, en la cardiaca el flujo sanguneo avanza esencialmente durante la distole, mientras que en la sstole, debido a la compresin ejercida por las fibras

miocrdicas sobre los vasos, pueden llegar al miocardio slo pequeas cantidades de sangre. En efecto, los vasos intramurales se hallaban vacios durante la sstole. Lancisi opinaba que la circulacin coronaria se debe al impulso sistlico y Rbatel demostr el sincronismo del movimiento cardiaco con el coronario. Se cree actualmente que el flujo sanguneo por las coronarias es de tipo continuo, aunque con variaciones i.e. con cierta reduccin durante la sstole. Debe tenerse presente que las regiones endocrdicas y subendocardicas reciben sangre, con mecanismo osmtico, de las cavidades ventriculares repletas de sangre (distole), mientras que las regiones epicrdicas y subepicrdicas la reciben por los vasos coronarios tanto en distole como en sstole. El problema de la funcin del flujo coronario ha llamado la h " "S G : De motu cordis mechanicum theorema. Senigallia, 1689" v Correlaciones Clnicas: Lundbaek,11 en 1954, not que en un mismo paciente diabtico se presentaban: retinopata, nefropata, enfermedad cardaca y enfermedad vascular perifrica y sugiri que estas lesiones vasculares podran constituir el sndrome de angiopata diabtica. El mismo autor, en estudio postmortem encontr que los cambios histolgicos en los vasos intramurales pequeos del corazn eran similares a los observados en otros tejidos de pacientes con diabetes de larga duracin y propuso el trmino cardiopata diabtica para describir la enfermedad cardaca o disfuncin cardaca en pacientes con diabetes mellitus, consider que sta poda ser causada por una combinacin de enfermedad arterial de los grandes vasos coronarios, neuropata autonmica diabtica y enfermedad de las arterias y arteriolas coronarias pequeas distales. La existencia de miocardiopata diabtica fue planteada por primera vez por Rubler y otros13 en 1972, y el trmino fue introducido por Hamby y otros14 en 1974, despus de estudiar 73 pacientes con enfermedad miocrdica primaria idioptica y constatar que de ellos 16 eran diabticos, adems comprobaron en el examen postmortem de 3 pacientes diabticos, ausencia de aterosclerosis coronaria con lesiones no aterosclerticas presentes en los pequeos vasos intramurales. Los resultados de los estudios de Framingham ofrecen evidencias posteriores que apoyan la existencia de una enfermedad cardaca especfica de la diabetes, en ellos se comprob un aumento de la frecuencia de fallo cardaco congestivo en diabticos en ausencia de enfermedad arterial coronaria. BIBLIOGRAFA: Tratado de histologa Bloom Fawcett. 12 edicin 1996. Editorial mcgraw-hill interamericanapp449 Raukin S, Lucke EJ, Gaynor W, Harpole DH, Feneley MP, Nikolic S, et al: An Energetic Analysis of Myocardial Performance In: Cardiac Mechanics and Function in the Normal and Diseased Heart. (Eds. Hori M, Suga H, Baan J, Yellin EL). Springer-Velay. 1989: 165-188. "GARTNER Leslie. HISTOLOGA TEXTO Y ATLAS. 2 edicin. Ed. Mc Graw-Hill Interamericana. 2002, pp250 "Scaramucci GB: De motu cordis mechanicum theorema. Senigallia, 1689"

23. DRENAJE LINFTICO E INNERVACIN DEL CORAZN DRENAJE LINFTICO CARDIACO. Los capilares linfticos drenan a los vasos en el epicardio, donde siguen a las arterias coronarias y terminan en los troncos colectores derecho e izquierdo. El tronco derecho se dirige a los ganglios mediastinicos superiores (anteriores).El izquierdo se dirige a un ganglio (el "ganglio caval") del grupo traqueo bronquial superior, entre la aorta y la vena cava superior. INERVACIN CARDIACA El corazn es inervado por fibras nerviosas autnomas y por fibras sensitivas procedentes de los nervios vagos y de los troncos simpticos. En las aurculas hay muchas clulas ganglionares, particularmente cerca de los ganglios y las venas. Tambin se presentan algunas en los ventrculos .Estas clulas nerviosas, siendo parasimptico la mayor parte, se presentan tanto en el epicardio como en el miocardio. Las terminaciones nerviosas sensitivas complejas se encuentran en el corazn, sobre todo en las aurculas cerca de la desembocadura de las venas y en las paredes de las grandes venas. FIBRAS AUTONOMAS: Las fibras simpticas preganglionres se originan del I al IV niveles dorsales de la medula espinal..Hacen sinapsis en los ganglios cervicales y dorsales y las fibras postganglionares que van al corazn, son conducidos por ramas cardiacas de las porciones cervical y dorsal del tronco simptico. Las fibras parasimpticas preganglionares en los nervios vagos son conducidas por las ramas cardiacas cervical y dorsal de los nervios vagos hacia las clulas ganglionares en el corazn. Las fibras posganglionares de ambos sistemas inervan el ndulo de Keith y Flack (sinoauricular) y el de Aschoff y Tawara (auriculoventricular) y los vasos coronarios. Los nervios cardiacos son variables en su topografa y estn agrupados segn su nivel de origen en la siguiente forma: Nervios Cardiacos Cervicales (superior y medio): se originan en el tronco simptico cervical, en los ganglios o en ambos y generalmente se unen por ramas cardiacas cervicales del vago. Despus el conjunto de nervios desciende por delante y por detrs del cayado artico y entra al plexo cardiaco. Nervios Cervicotoracicos(o cardiacos cervicales inferiores): se originan en el ganglio cervicotoracico y el asa subclavia, y generalmente se unen por medio de las ramas cardiacas cervicotoracicos del vago. Despus el conjunto de nervios se dirige por delante o por detrs del cayado artico hacia al plexo cardiaco. Nervios Cardiacos Toracicos: se originan en el IV o V ganglio simpticos toracicos superiores y junto con las ramas cardiacas torcicas del vago y los nervios laringeos recurrentes izquierdos van directamente al plexo cardiaco, especialmente a las paredes posteriores de las aurculas. Fibras Sensitivas: Las principales fibras de las terminaciones sensitivas complejas en el corazn ascienden por los nervios vagos. Las terminaciones libres se presentan en el tejido conectivo del corazn y en la adventicia de los vasos sanguneos. Sus fibras principales se dirigen a las

porciones torcicas y cervicales inferiores de los troncos simpticos. Penetran en la medula espinal por medio de cuatro o cinco races dorsales torcicas superiores. 24. DEFINICION DE MICROCIRCULACION.- IDENTIFIQUE LOS COMPONENTES HISTOLOGICOS DE LA MICROCIRCULACION. La microcirculacin es una parte del sistema circulatorio encargada del intercambio de gases, fluidos, nutrientes y productos metablicos de desecho. A este nivel los fenmenos de regeneracin y permeabilidad son mximos. La microcirculacin es el flujo de sangre que discurre por vasos sanguneos de 100 micras de dimetro o menos (p.e. arteriolas, capilares y vnulas). Las principales funciones de la microcirculacin son el transporte de sangre hacia y desde los tejidos, y servir como lquido refrigerante del cuerpo en procesos de termorregulacin. Tambin contribuye al color y la turgencia de los tejidos. ARTERIOLAS: Son las ramas terminales del rbol que irrigan el lecho capilar. Tamao estimado: menor que 0,1 mm. Existen una transicin gradual en la estructura y la funcin entre estos tres tipos de vasos arteriales, ms que una demarcacin abrupta. En general, la cantidad de tejido elstico disminuye segn los vasos se hacen ms pequeos y el componente de tejido muscular liso asume una preponderancia relativamente mayor. Son estructuras vasculares ms pequeas con respecto a las arterias musculares. Vemos menos clulas endoteliales, proporcionales a la superficie endotelial (se reduce el lmen). Los ncleos de las clulas endoteliales hacen cierta prominencia hacia la luz del pequeo vaso. Presentan una capa media gruesa, muscular con 4 a 5 capas de msculo liso. Por fuera, hacia la adventicia hallamos un tejido de sostn conformado por abundantes fibras colgenas que delimitan claramente la adventicia de la media. La funcin principal de estos vasos arteriales es la de control del flujo sanguneo al territorio capilar (vasos de resistencia perifrica). En las arteriolas pequeas hallamos de 1 a 2 capas de fibras musculares lisas, concntricas con una lmina elstica interna y una adventicia bastante desarrollada. Caractersticas Histolgicas: A nivel de la Tnica ntima, con una capa subendotelial ms fina, sin lmina elstica limitante interna (la cual podemos encontrar en arteriolas de mayor calibre). La Tnica Media, conformada por 1 a 2 capas de clulas musculares lisas, sin encontrarse limitante externa de naturaleza elstica. La Tnica Adventicia se halla poco desarrollada.

En vasos sanguneos que poseen msculo liso (arteriolas y arterias musculares, las clulas endoteliales poseen frecuentes prolongaciones que atraviesan la lmina basal y la elstica interna (cuando existe), entrando en contacto directo con las clulas musculares lisas de la media. De las arteriolas en adelante, es decir disminuyendo el dimetro de la luz nos adentramos en el terreno de la microcirculacin. Las arteriolas ms pequeas presentan una sola clula endotelial, posee escaso msculo liso y su lmen puede llegar a 5 micrones o menos. Cuando el msculo liso presente en la pared se contrae el lmen puede obliterarse casi completamente. Esta arteriola se llama metaarteriola. Cuando la metaarteriola se ramifica, el msculo liso ya no se observa continuo sino que se hace "intermitente", llegando a convertirse en una arteriola precapilar. CAPILARES: Son vasos ms pequeos, de paredes muy delgadas. Su lmen no suele ser mayor que 7 micrones. Los glbulos rojos pasan como tapones o mbolos por el lmen de estos pequeos vasos. q Capilares Fenestrados: Las clulas endoteliales poseen numerosos poros. En estos capilares encontramos verdaderos "poros", aberturas o fenestraciones. Las fenestraciones se hallan limitadas por la presencia de membrana basal. Estos "poros" tienen un calibre determinado (90 nm de dimetro). La filtracin se presenta principalmente a nivel de las fenestraciones. La mayora de los "poros" poseen diafragmas, los diafragmas seran selectivos al regular el paso de distintas sustancias. Cada diafragma tiene un dimetro aproximado de 80 nm. Este tipo de capilares fenestrados los encontramos en el estmago, intestino delgado, etc. La presencia de poros determinara que la cantidad de vesculas pinocticas generadas por la clula endotelial sera menor con respecto a los capilares continuos. Dnde los encontramos?: Glndulas endocrinas y sitios de absorcin de lquidos y metabolitos tales como vescula biliar, tubo digestivo. q Capilares discontinuos o sinusoidales (sinusoides): A diferencia de los capilares anteriores, este tipo de capilar son mucho ms anchos, con dimetros variables (30 - 70 micrones). El trayecto de estos capilares es habitualmente "tortuoso", siguiendo o adaptndose a la forma de los espacios que van dejando las clulas con las cuales se relaciona estrechamente. La pared de stos capilares puede ser continua o bien fenestrada. La lmina basal presente es incompleta. Encontramos capilares sinusoidales en el hgado, mdula sea y Bazo. Endotelio discontinuo: Las clulas endoteliales no forman una interfase continua entre la luz y tejidos circundantes; esta disposicin se encuentra slo en los sinusoides del hgado, bazo y mdula sea.

En los capilares continuos y fenestrados, la filtracin comprende principalmente lquido tisular. En los capilares discontinuos no slo hay intercambio de metabolitos; sino tambin de clulas (aqu los capilares en lugar de medir 7 micrones de dimetro, los hallamos de 30 micrones). Las clulas endoteliales son alargadas, hallndose grandes espacios entre ellas. Casi no presentan membrana basal. Conservan su disposicin gracias a la presencia de fibras reticulares. Las clulas endoteliales se observan unidas slo en ciertos puntos. En muchos puntos existen verdaderas "ventanas", que en ocasiones pueden ser ocluidas por clulas con capacidad fagoctica. Dnde los encontramos?: Hgado, Bazo, Mdula sea. q Presencia de "shunt" o cortocircuitos arterio-venosos. Proporcionan conexiones directas entre el sistema arterial y venoso. q La abundancia de la red capilar. Depende de los requerimientos funcionales del tejido. Por ejemplo, el tejido colgeno denso de los tendones tiene una red de capilares dispersa; en contraste, el msculo cardiaco tiene una extensa red de capilares que se extiende por el intersticio entre las fibras musculares. No olvidemos que el control de la red capilar se origina en las propiedades contrctiles del msculo liso, que regula el flujo sanguneo terminal a travs de 4 sistemas: El nervioso autnomo; el sistema de control por sustancias qumicas (histamina, noradrenalina); Sistema endocrino (hormonas) y la hipoxia celular (contraccin de oxgeno). SISTEMAS VASCULARES ESPECIALES:SISTEMAS DE VASOS PORTA.