Las porfirias son un grupo heterogneo de enfermedades metablicas, generalmente hereditarias, ocasionadas por deficiencia en las enzimas que

intervienen en la biosntesis del grupo hemo (componente de la hemoglobina, parte esencial de los glbulos rojos). Se caracterizan por una sobreproduccin y acmulo de las llamadas porfirinas y de precursores como ALA (cido delta aminolevulnico) y PBG (porfobilingeno). En 1930 Hans Fischer describi a las porfirinas de una forma muy sencilla: Son los compuestos que hacen la hierba verde y la sangre roja. Las principales fbricas de porfirinas del organismo son el hgado y la mdula sea. En sta, se sintetizan altas cantidades de grupo hemo para producir suficiente hemoglobina, sustancia necesaria para el trasporte de oxgeno. En el hgado, el hemo se utiliza para formar otras sustancias que fundamentalmente sirven para desintoxicar. El trmino proviene del griego , porphura, significando "pigmento prpura". Es probable que el nombre haya sido una referencia a la decoloracin de algunos fluidos corporales durante un ataque.[1] Si bien las descripciones originales se atribuyen a Hipcrates, la explicacin bioqumica de la enfermedad fue obra de Felix Hoppe-Seyler en 1874,[2] y las porfirias agudas fueron descriptas por el mdico holands B.J. Stokvis en 1889.[3] [1] Tabla de contenidos [ocultar] * 1 Tipos de porfirias * 2 Porfirias hepticas * 3 PCT * 4 Porfirias Eritropoyticas * 5 Diagnstico * 6 La crisis aguda * 7 Signos y sntomas * 8 Factores desencadenantes * 9 Riesgos y complicaciones * 10 Tratamiento de las Porfirias. o 10.1 Porfirias Agudas o 10.2 Porfirias no agudas * 11 Anemias y otros estados carenciales * 12 Prevencin * 13 Nutricin y Porfiria. * 14 Enlaces externos Tipos de porfirias [editar] Existen siete tipos principales y distintos de porfirias. Cada una est originada por un defecto (hipoactividad) en la actividad de una de las siete enzimas que participan en la cadena de biosntesis o ruta metablica del grupo hemo. Dependiendo del tejido en que predomina el defecto metablico, se clasifican como: * Porfirias hepticas * Porfirias eritropoyticas Porfirias hepticas [editar] La herencia de estas porfirias es autosmica dominante (a excepcin de la porfirias de Doss). Simplificadamente se puede decir que en tales casos basta con que uno de los padres sea portador del defecto para que cada uno de sus hijos tenga un 50 por ciento de posibilidad de heredar tal hipoactividad enzimtica. Atendiendo a las posibles presentaciones clnicas, se distinguen tres grupos: * A- Presentan sntomas agudos y no drmicos Porfiria Aguda Intermitente (PAI) Plumboporfiria o Porfiria de Doss * B- Presenta sntomas cutneos y no agudos. Porfiria Cutnea Tarda (PCT) * C- Pueden presentar sntomas agudos y/o drmicos * Porfirias mixtas: coproporfiria hereditaria (CPH). Porfiria Variegata (PV) Son enfermedades complejas, de pronstico diferente (a veces impredecible) que se presentan con una gran variedad de signos y sntomas. No obstante es preciso advertir que la gran mayora de los portadores del defecto gentico permanecer asintomtico durante toda su vida. En el 100% de los casos de PAI los sntomas son agudos y no hay problemas de fotosensibilidad. La Porfiria Aguda de Doss o Plumboporfiria es extremadamente rara y los sntomas son similares a la PAI. En el PV la mayora de los pacientes presentan sntomas agudos y sntomas cutneos, pero alguno puede presentar una nica forma de expresividad clnica Los sntomas son predominantemente agudos en la CPH ya que menos de un 15% de los pacientes tiene sntomas cutneos, o ambos. PCT Como su nombre indica, se suele manifestar con fotosensibilidad y lesiones drmicas de comienzo tardo. Hacia los 40-50 aos de edad. Tambin suele ser denominada Porfiria hepatocutnea tarda no slo por ser una porfiria heptica sino tambin por la

gran frecuencia con la que se asocia a un mayor o menor grado de alteracin en la funcin del hgado. * Porfirias Agudas. (PA) Las Porfirias agudas pueden cursar con crisis o ataques cuyo cuadro clnico suele ser confuso, consecuente con una disfuncin global del Sistema Nervioso (Autnomo, Central y Perifrico). La mayora de estas crisis requiere hospitalizacin y la instauracin inmediata de tratamiento (arginato de hemina y sobrecarga de glucosa). Sobre ello abundaremos en captulo aparte. * o Porfiria Aguda Intermitente (PAI) Es la forma ms frecuente de las Porfirias Agudas. Ha sido denominada tambin Porfiria Sueca por la prevalencia en ese pas (1/1000). Se estima en 12/15.000 su prevalencia general. En Espaa no se conocen datos epidmicos concretos. La PAI se asocia a un dficit de la enzima PBG-D (Porfobilingeno Desaminasa) causado por una gran variedad de mutaciones (en torno a 209 en junio de 2004) en el gen que la codifica. Menos del 10% o 20% de los portadores del gen mutado presentan sntomas clnicos de la enfermedad. Como ya mencionbamos la mayora de los portadores permanecen asintomticos si no concurren factores desencadenantes. La expresin de la enfermedad es ms frecuente en mujeres entre 20 y 45 aos. Son excepcionales los casos en la fase prepuberal. La crisis o ataque se presenta con cierta frecuencia durante el periodo premenstrual. * o Porfiria Variegata (PV) Se le conoce tambin como Porfiria Sudafricana por su elevada prevalencia entre la poblacin blanca de dicho pas (alrededor de 20.000 portadores) Se han detectado ya unas 77 mutaciones en el gen que codifica la sntesis de la enzima responsable (PROTOgeno OX). La mayora de los portadores son asintomticos. La manifestacin de la enfermedad puede tener caractersticas similares a la PAI, si bien es probable que las crisis sean menos graves y frecuentes que en sta y/o un sndrome drmico semejante al de la PCT (Porfiria Cutnea Tarda). Por esta variedad de sntomas se la ha denominado Variegata. En plasma de los casos sintomticos se detecta un pico de fluorescencia caracterstico lo que permite el diagnstico rpido. Las porfirinas en heces estn incrementadas. * o Coproporfiria Hereditaria (CPH) Al igual que la PV puede ser mixta, es decir, manifestarse clnicamente con crisis agudas y/o con el sndrome clnico caracterstico de la PCT. La enfermedad est causada por la hipoactividad de la enzima COPROgeno-OX y se conocen 21 mutaciones distintas del gen. Es caracterstico el aumento de la Coproporfirina fecal. * o Plumboporfiria o Porfiria de Doss Es extremadamente rara. La herencia es de carcter autosmico recesivo ( la madre y el padre son portadores del gen de la enfermedad, y al unirse los cromosomas de ambos, los descendientes tienen un 50% de posibilidades de ser portador asintomtico, un 25% de posibilidades de padecer la enfermedad (al recibir una doble herencia defectuosa)y un 25% de ser un individuo sano). Se conocen cinco mutaciones. La actividad enzimtica de la ALA-D (cido delta aminolevulnico deshidrasa) eritrocitaria se encuentra profundamente disminuida. La actividad de esta enzima est alterada en la intoxicacin por plomo, de ah que se la conozca tambin por Plumboporfiria. * o Porfiria Cutnea Tarda (PCT) En la PCT la actividad de la enzima URO-gendescarboxilasa heptica est disminuida. Existen formas familiares y espordicas. La espordica es la ms frecuente (alrededor del 80% de los casos) y en ella la hipoactividad enzimtica queda restringida al tejido heptico y puede alcanzar valores normales tras la remisin de la enfermedad. No hay afectacin familiar. Se desconoce el origen de esta PCT llamada espordica pero parece que el alcohol, los estrgenos, la sobrecarga frrica y los virus de hepatitis inactivan la enzima en aquellos individuos predispuestos. En la PCT de tipo familiar la

herencia es de carcter autonmico dominante. Existe tambin una PCT de origen txico o ambiental inducida por hidrocarburos aromticos halogenados, algunos de los cuales pueden causar Porfiria tanto en animales de experimentacin como en humanos. La PCT es quiz la porfiria ms frecuente en Espaa: 1,24 casos por 1000 habitantes en Madrid. La sobreproduccin y acmulo de las porfirinas se detectan en plasma, orina e hgado. Este acmulo es el responsable del sndrome drmico: lesiones ampollosas y erosivas en zonas descubiertas, principalmente, del dorso de las manos. Estas se cubren de costras que, al desprenderse, dejan una cicatriz hiper o hipopigmentada caracterstica. Hay una hiperfragilidad drmica, an ante los ms pequeos traumatismos, y no es extraa la hipertricosis (abundancia de vello). Como ya se mencion, el sndrome drmico suele aparecer, generalmente, alrededor de los 45 aos de edad, sin distinguir de sexos, si bien hay casos precoces en el tipo familiar, en la PCT txica o en los casos desencadenados por anticonceptivos orales. La lesin heptica de la PCT depende ms del alcohol ingerido o de la infeccin por virus de hepatitis que de la propia Porfiria- Por ello su pronstico es variable. En la PCT a la evolucin de la hepatopata contribuye, entre otras, la siderosis. El hierro inhibe laactividad del sistema enzimtico cuya deficiencia origina la enfermedad. La sobrecarga frrica pues, altera el metabolismo del hemo. La enfermedad puede remitir en algunos casos y formas cuando se suprimen los factores precipitantes. Al igual que en otras variedades de Porfirias, la PCT puede presentarse en forma homozigota. En tal caso (Porfiria hepatoeritrocitaria) la doble herencia anmala recibida (del padre y de la madre) da lugar a un profundo defecto enzimtico, a un masivo y precoz acmulo de porfirinas y por tanto a una extrema o marcadsima fotosensibilizacin. Porfirias Eritropoyticas Las Porfirias se consideran eritropoyticas cuando el tejido en el que predomina el dficit enzimtico es la mdula sea. * Porfiria Eritropoytica congnita (PEC) o Porfiria de Gnther. Se la considera extremadamente rara. Es de las Porfirias menos frecuentes (200300 casos en el mundo). Fue la primera Porfiria descrita (Gnther,1911). Se asocia a una deficiencia muy profunda en la actividad de la enzima URO-gen III. La herencia es de carcter autosmico recesivo. Se han descrito 22 mutaciones del gen. Los sntomas se presentan en los primeros meses de vida. El primer signo que alarma a la familia es la orina roja (tonalidad vino tinto) que mancha el paal del beb. Hay una sensibilidad extrema a la luz solar que desde la infancia se manifiesta con lesiones drmicas en las zonas expuestas. Las lesiones son intensas. Las dolorosas erosiones y las cicatrizaciones reiteradas pueden terminar originando atrofia epidrmica, esclerodermia, retracciones y destrucciones seas y cartilaginosas, ms acusadas en el rostro y las manos. Por ello se la conoce tambin como Porfiria mutilante. Otro signo caracterstico es la eritrodoncia (coloracin marrn oscuro de los dientes, sobre todo de leche, por el acmulo de porfirinas). En ocasiones existe anemia hemoltica de diversa consideracin, que puede requerir transfusiones e incluso la extirpacin del bazo. * Protoporfiria Eritropoytica (PPE) Est causada por una deficiencia de la enzima ferroquelasa, en el ltimo paso de la formacin del HEMO. La herencia tiene carcter autosmico dominante, aunque la transmisin parece seguir un patrn ms complejo. Es ms frecuente que la PEC, con una prevalencia entre 1/75.000 y 200.000. Se conocen ms de 50 mutaciones del gen. La Protoporfirina se acumula en la mdula sea, glbulos rojos y, en grado muy variable, en el hgado. Se manifiesta con sensibilidad a la luz solar. La exposicin a ella produce, de forma brusca, comezn y enrojecimiento de la piel,

que pueden remitir en horas (12-24 h, por regla general). Como suele iniciarse en la infancia, el signo que puede alertar a los padres es que el nio se vuelva irritable y/o presente dichos sntomas drmicos bruscos, despus de estar expuestos al sol. La formacin de ampollas y cicatrices es menos comn que en los otros tipos de Porfirias cutneas (CPH, PV, PCT y PEC). Las reiteradas exposiciones a la luz y las lesiones consecuentes pueden producir un aspecto envejecido de la piel, ms acusado en nudillos y zonas malares de la cara. De producirse anemia, sta es siempre leve o moderada. El riesgo de desarrollar una hepatopata es muy bajo (1%) pero al igual que en la PV se debe vigilar la posible formacin de clculos biliares favorecidos por la gran eliminacin de porfirinas por tal ruta. Diagnstico La baja prevalencia que suelen tener estas enfermedades y el cuadro clnico, a veces complejo y confuso, que presentan algunos tipos de Porfirias, dificultan la sospecha del diagnstico. Es frecuente el retraso en meses, e incluso, en aos. El diagnstico y tipificacin de una Porfiria se consigue mediante una adecuada complementacin entre la sintomatologa clnica y la deteccin de anomalas especficas del metabolismo del hemo. Hay signos que pueden orientar hacia la presuncin de una posible enfermedad porfrica: orina con una coloracin rojiza o de vino tinto puede sugerir la existencia de una enfermedad metablica (como es una Porfiria), una enfermedad heptica o biliar (coluria) o la presencia de sangre (hematuria). Si agitamos una orina de tal color rojizo, la tonalidad amarillenta de la espuma formada nos har pensar en coluria (presencia de pigmentos biliares) mientras que la espuma blanca nos podr hacer sospechar la existencia de sangre (hematuria) o de exceso de porfirinas. Sin embargo, la ausencia de dicha coloracin no excluye el diagnstico. La orina rojo oscuro que mancha el paal del beb puede ser signo de una Porfiria Eritropoytica Congnita o Porfiria Mutilante de Gnther. Los pacientes con Porfirias agudas (o mixtas) que eliminan cantidades excesivas de porfobilingeno (PBG) suelen exhibir orinas cuya coloracin se va progresivamente oscureciendo al cabo de unas horas sobre todo si se las expone a la luz. Este rasgo es muy conocido pero de escasa importancia. Los sntomas de las crisis porfricas pueden ser muy variados pero el mdico debe pensar en las mismas ante todo cuadro de dolor abdominal no filiado o de origen desconocido sobre todo cuando afecta a mujeres jvenes. El dolor con frecuencia se extiende a zonas lumbares (riones) y/o a muslos y suele acompaarse de estreimiento, vmitos y marcada ansiedad. Resulta comprensible que en ocasiones se haya llegado al diagnstico errneo de apendicitis, anexitis o clico nefrtico. Si en la familia hay o hubo algn caso de Porfiria, la aparicin de estos sntomas en algn nuevo miembro familiar, debe ser motivo de alerta, y se ha de indicar al mdico el antecedente para que pueda actuar con la mxima celeridad y eficacia. Por ello y para evitar errores es especialmente importante que el paciente ya diagnosticado lleve una pulsera o colgante de alerta mdica en la que se indique su enfermedad. Para diagnosticar cada tipo de Porfiria se han desarrollado distintas tcnicas de laboratorio y por lo general, se realizan en orina, sangre y heces. Es importante que el laboratorio est especializado y dotado para estos estudios bioqumicos. Las Iniciativa Europea para la Porfiria (EPI) informa en su web sobre hospitales, laboratorios y mdicos expertos en cada pas comunitario (www.porphyria-europe.com). En la crisis aguda la eliminacin urinaria de precursores PBG (Porfobilingeno) y ALA (cido-Delta-Aminolevulnico) siempre es elevada, si bien puede disminuir o incluso normalizarse en los perodos asintomticos. La presencia de cantidades anormalmente elevadas de

PBG en orina es fcilmente demostrable mediante el sencillo test de Hoesch. Un test negativo prcticamente descarta que un dolor abdominal sea debido a una crisis porfrica. Obviamente los estudios bioqumicos ms completos permitirn tipificar la variedad de Porfiria que dio lugar a la crisis. En las Porfirias mixtas, PV y CPH, las porfirinas fecales estn caractersticamente elevadas. Los estudios enzimticos y genticos confirmarn el diagnstico. Ante un cuadro de fotosensibilizacin cutnea hay que determinar si el origen de las lesiones drmicas est en un acmulo de porfirinas en el plasma. Dicha presencia es fcil y rpidamente detectable mediante el barrido fluorimtrico ( las porfirinas son compuestos fluorescente bajo la luz UV; esta caracterstica fsica las hace fcilmente reconocibles). Ser necesario aadir otros estudios para discriminar cada tipo de Porfiria. Es muy importante la confirmacin del diagnstico mediante la aplicacin de tcnicas ms sofisticadas como la medicin de la actividad enzimtica y los estudios genticos que permiten identificar las diversas mutaciones responsables de las diferentes variedades de Porfiria. Las mutaciones responsables de cualquier tipo de Porfiria son extremadamente heterogneas. Una vez identificada la mutacin en un paciente es posible realizar un seguimiento de la transmisin de la mutacin mediante el estudio del ADN de las familias para diagnosticar los portadores asintomticos (los que an no han desarrollado la enfermedad, aunque pueden transmitirla). Un estudio familiar de los portadores es imprescindible en la prevencin de la crisis aguda en las Porfirias Hepticas graves o en el consejo gentico de las P. Eritropoyticas ms severas. La crisis aguda La crisis aguda est provocada por un aumento de la demanda del hemo del organismo. La combinacin, por un lado, del aumento en la actividad del ala sintetasa y, por otro, el bloqueo enzimtico, dan como resultado una sobreproduccin y acumulacin de ALA y PBG en los fluidos biolgicos; su relacin con los sntomas clnicos del ataque agudo todava permanecen desconocidos. Se caracteriza por una serie de manifestaciones neuroviscerales y/o neuropsquicos. Es un sndrome clnico de alto riesgo si no se establece el diagnstico en las fases iniciales. El cuadro clnico suele ser confuso (a la Porfiria Aguda se le ha adjetivado de simuladora). Signos y sntomas Los signos y sntomas son consecuencia de una disfuncin global del sistema nervioso: * Autnomo: dolor abdominal, nuseas, vmitos, estreimiento, leo, hipertensin, taquicardias, sudoracin... * Perifrico: neuropata sensitiva y motora, que en los casos ms graves pueden afectar a la musculatura respiratoria) * Central: ansiedad, confusin, insomnio, alucinaciones, agitacin, convulsiones, depresin, e incluso la alteracin de la hormona antidiurtica). Podramos decir que hay sntomas marcadores. La mayora de las crisis comienzan con dolor abdominal con posible irradiacin a espalda y muslos, y un estado peculiar de gran ansiedad. Suelen requerir hospitalizacin y la instauracin inmediata del tratamiento (especfico: arginato de hemina y sobrecarga de glucosa; y sintomtico, especialmente, para el dolor). Factores desencadenantes La crisis o ataque puede ser provocada por mltiples factores. El desencadenamiento ms comn es el uso de frmacos (medicamentos y anestesias) probada o potencialmente porfirinognicos (es decir, capaces de provocar el mecanismo inductor de la crisis). Los ms frecuentes relacionados con el desencadenamiento del ataque agudo son: Barbitricos - Glutetimida - Primidona - Carbamacepina - Metildopa alfa Pirazolonas - Carisoprodol - Metriprilona - Piracinamida - Ergotaminas Meprobamato - Progestgenos - Hidantonas - Pentazocina - Succinimidas Griseofulvina -Sulfonamidas Existen muchsimos medicamentos peligrosos

para los pacientes predispuestos a estos ataques. Una lista actualizada de stos se puede encontrar en: [http://es.netlog.com/go/out/url=http%3A%2F %2Fmembers.tripod.com%2FPorphBook%2F2.html Porphyria Educational Services Unsafe Drug List] Algunos expertos advierten sobre la contraindicacin de la lidocana como anestsico local y recomiendan el uso de la procana (dentista...). Otros, en cambio, no comparten este criterio y estiman que no hay que observar un cuidado especial al respecto. Adems del uso de frmacos contraindicados existen otros factores desencadenantes: Cambios hormonales (ciclo menstrual... el embarazo supone hoy menos riesgo del que se tema-) ayuno (dietas hipocalricas...) alcohol, infecciones, estrs, tabaco (existe esta hiptesis). Riesgos y complicaciones Un retraso importante del diagnstico y/o la no instauracin inmediata del tratamiento comporta un riesgo importante de que se presenten complicaciones neurolgicas que pueden llegar a ser graves. Dicho riesgo podra provenir de tres vas: Una ciruga exploratoria (abdominal) utilizando anestsicos especialmente contraindicados como el pentotal; un diagnstico psiquitrico abusivo (hipocondra, histrionismo...); tratamiento inapropiados (analgsicos...) o cualquier situacin que implique la utilizacin de medicamentos inductores (porfirinognicos). La evolucin de la crisis severa es impredecible. Las complicaciones ms graves son la parlisis respiratoria y la parlisis motora que comporta secuelas importantes de remisin, generalmente, lenta. De ah la importancia que tienen una actuacin mdica adecuada y que el paciente y la familia estn bien informados de los factores de prevencin. Tratamiento de las Porfirias. Porfirias Agudas Como hemos indicado, el ataque agudo es una urgencia mdica y requiere tratamiento hospitalario. La evolucin espontnea de la crisis o ataque es generalmente bueno si se previene con un tratamiento precoz adecuado y/o se trata en cuanto aparecen los primeros sntomas. El tratamiento es delicado. Se basa en la trada: * Infusin venosa de altas dosis de glucosa. (los carbohidratos reprimen la actividad de la ALA-S; aunque sus efectos son lentos y no todos los pacientes responden favorablemente). * Infusin de hemo en va central. La moderna preparacin de hemo exgeno (arginato) es sin duda ms eficaz que la glucosa. Permite la correccin del dficit de hemo y regula la actividad de la ALA-S. Ha de prescribirse precozmente (3-4 mg/kg/ da durante cuatro das consecutivos). * La administracin de Beta-bloqueantes (propanolol) capaces de frenar la hiperactividad simptica. La variada sintomatologa que acompaa a la crisis o ataque (dolor, ansiedad, agitacin, vmitos...) se puede y se debe tratar, administrando siempre medicamentos seguros. Es importante la vigilancia y correccin de los trastornos electrolticos. La hiponatremia debe tener atencin especial. Como profilaxis de las crisis frecuentes que sufren muchos pacientes en clara relacin con el ciclo menstrual, se ha probado la induccin de una menopausia yatrognica y el uso de contraceptivos orales con bajas dosis de estrgenos y progestgenos (en teora contraindicados, por ser porfirinognicos) aunque esto resulta siempre arriesgado y debe ser estudiado el caso individual y ser prescrito por el mdico experto en Porfiria (o con su asesoramiento). Porfirias no agudas La inexistencia de crisis porfrica de tipo agudo hace que en estas Porfirias no haya que tener especial precaucin con los frmacos desencadenantes, a excepcin de la PCT o Porfiria Hepatocutanea Tarda. En la PCT se debe atender y tratar una posible hepatopata. No es extraa la persistencia de transaminasas elevadas. Con frecuencia los pacientes presentan infeccin por virus de hepatitis C que responde mal al tratamiento con interfern. El tratamiento habitual y bsico consiste en flebotomas repetidas

y/o la administracin prolongada de dosis mnimas de cloroquina, que es un antipaldico. Las sangras son necesarias para disminuir la sobrecarga frrica. La pauta es primero semanal y, posteriormente, quincenal y mensual. Si no hay complicaciones, es frecuente la remisin al ao, aproximadamente. El cuadro de fotodermatosis en reas expuestas a la luz solar debe prevenirse y/o tratarse. (Remitimos al captulo 6: Prevencin, y al captulo 7: Nutricin y Porfirias, en lo referente a las normas higinico-dietticas que deben observarse, como parte del tratamiento). La ingesta de alcohol est absolutamente contraindicada. En la mujer la PCT suele ser precipitada por el empleo de la pldora anticonceptiva por lo que el tratamiento hormonal sustitutorio tan usado en la menopausia ha de valorarse con sumo cuidado. La diabetes mellitus asociada a algunos casos, merece atencin especial. Ante tal asociacin debe estudiarse el metabolismo del hierro. El tratamiento de la PCT en pacientes con insuficiencia renal crnica y sometidos a dilisis, es complicado. El uso de eritropoyetina (rEPO) puede ser muy prometedor. La administracin de vitamina E (alfa-tocoferol) en el tratamiento de la PCT es de dudosa eficacia. En la Porfiria Eritropoytica Congnita (PEC) el tratamiento profilctico consiste en la estricta proteccin de los enfermos a la luz solar y medidas semejantes a los presupuestos en el captulo 6 para las Porfirias Cutneas. Se ha aconsejado la administracin de beta-carotenos, que en ningn caso es< perjudicial. El tratamiento de la PEC es difcil y de resultados poco alentadores. Se han ensayado, con diverso resultado, las transfusiones, la administracin oral y prolongada de carbn activado (que absorbe las porfirinas intestinales impidiendo la presunta circulacin enteroheptica y facilitando la eliminacin). El trasplante de medula sea ha sido realizado con xito en casos aislados. La terapia gnica se considera hoy una esperanza real y no muy lejana. En la PPE (Protoporfiria Eritropoytica) se deben tratan los cuadros de fotosensibilidad cutnea (remitimos al captulo 6: Prevencin). Con frecuencia se recomienda el uso teraputico de B-carotenos para reducir la fotosensibilidad. La profilaxis de la hepatopata se basa en evitar el acmulo heptico de protoporfirina, para lo que se ha propuesto el uso de cidos biliares. Al igual que en la Porfiria de Gnther la terapia gnica podra ser eficaz y posible, en un futuro prximo. Para todas las Porfirias y casos, es muy importante que el tratamiento sea prescrito o aconsejado por un mdico experto, y que los pacientes nunca se automediquen, por los riesgos que podran sobrevenirles. Anemias y otros estados carenciales En algunos casos y tipos de Porfiria no es extraa la aparicin de anemia por alteraciones en el metabolismo del hierro y del hemo. En la PAI y otras Porfirias agudas es posible observar un cierto grado de anemia en el seno de las crisis. Para no estimular an ms la sntesis de porfirinas se debe tratar con decisin el frecuente dficit de hierro; la determinacin de ferritina srica ayuda a valorar el estado de los depsitos frricos del organismo. En general, la anemia en estas Porfirias suele ser leve o moderada. Respecto a la Porfirias Eritropoyticas, en la PPE apenas suele haber anemia y, si la hay, es leve o moderada, microctica e hipocrmica con concentracin disminuida de hemoglobina. Se ha usado el hierro de manera profilctica y para evitar la hepatopata. En la PEC o Porfiria de Gnther- se puede presentar una anemia hemoltica que incluso puede precisar esplenectoma. Las transfusiones han sido utilizadas no slo como medida teraputica para combatir la anemia, sino tambin como intento de frenar la hiperproduccin de porfirinas. En las Porfirias Agudas especialmente la PAIes frecuente encontrar otros estados carenciales que deben ser tratados y corregidos, como la hipomagnesemia y la hiponatremia. Otros dficits menos

frecuentes podran ser consecuencia de las crisis agudas recurrentes y una mayor demanda del metabolismo ( de cido flico y vitamina B12). Tratarlos podra mejorar ciertos sntomas del cuadro neurolgico. Prevencin En todas las porfirias los pilares de la prevencin son: * Un diagnstico confirmado de la enfermedad o conocer que se es portador asintomtico. * La informacin. La informacin debera ser facilitada por el mdico al paciente y la familia. Ante una duda (medicamentos, anestesia,...) o situacin ( un nuevo sntoma, cambios en la evolucin,...) que requiera mayor informacin, el paciente y/o la familia debera optar por la consulta al mdico experto, con preferencia a otras fuentes. Si las consulta (internet...) que stas sean fuentes contrastadas. Para ello puede solicitar asesoramiento de la Asociacin o la Federacin. En todo caso, la informacin as obtenida debe tener carcter orientativo y nunca ser sustitutiva de la opinin autorizada del mdico. En las Porfirias Agudas una buena informacin es de suma importancia. Conocer los factores desencadenantes de la crisis aguda y seguir las medidas oportunas ayuda a los pacientes a evitarla, en lo posible, y a los portadores sintomticos a no desarrollar la enfermedad. Hay unas pautas que pueden ser de gran utilidad en determinadas ocasiones y circunstancias (desplazamientos, visita a un nuevo mdico, urgencia mdica, accidente con prdida de conciencia,...): * Llevar consigo el listado actualizado de frmacos que el mdico debe proporcionarle. * Igualmente, una tarjeta o placa, una alerta mdica que indique el tipo de Porfiria que padece. Respecto a las Porfirias que cursan con fotosensiblidad, la base de la prevencin est en evitar la exposicin a la accin del sol y prestar atencin al cuidado de la piel. Se aconseja el uso de sombreros, guantes (de algodn o lino en verano) y prendas de vestir adecuadas que protejan las zonas de mayor fragilidad. En caso de fotosensibilidad ocular (fotofobia,...) est aconsejado el uso de filtros especiales con las lentes. En verano debern usarse gafas de sol de calidad contrastada. La colocacin de filtros o plsticos amarillos en los cristales de los coches o ventanas resultan muy convenientes como profilaxis, principalmente en la Porfiria de Gnther, si bien se ha aconsejado tambin para otras Porfirias y casos que lo requieran, o circunstancias tales como que el paciente trabaje expuesto al sol, en cabinas de vehculos... En la Porfiria de Gnther se recomienda el uso de lmparas incandescentes en lugar de tubos fluorescentes. La prctica de ejercicio o deporte sea o no de competicin- debe estar sujeta al criterio del mdico. En los casos en que se permita, se aconseja extremar las medidas de proteccin (cremas, prendas de vestir,...) si se hace al aire libre. Para la higiene personal se recomienda el uso de productos con ph neutro. Las cremas protectoras deben utilizarse en todas las estaciones del ao y tener un factor de proteccin alto (mejor de efecto pantalla total, con dixido de titanio u xido de zinc, que protegen de las radiaciones con longitud de onda de 380 a 650 mm) si bien no siempre, ni en todos los casos, son suficientes en la prevencin de las lesiones drmicas, sobre todo en las Porfirias ms severas. Cuando existen lesiones (ampollas serosas, grietas y heridas exudativas, zonas infectadas,...)en las curas en domicilio se puede aconsejar la utilizacin de productos (apsitos...) no adherentes. La evolucin del cuadro drmico y el tratamiento deben ser siempre seguidos y propuestos por el dermatlogo. Los padres y familiares de un nio porfrico tienen un papel importante en la prevencin, dndole informacin proporcionada a su edad y ayudndole a conseguir hbitos adecuados a su condicin, conforme a las prcticas profilcticas. En conclusin: estar bien informado es la base de la prevencin y, en muchos casos, de una mejor evolucin de la enfermedad. Evitar el riesgo

forma parte del tratamiento. Nutricin y Porfiria. En ciertas Porfirias (todas las agudas y la PCT) la nutricin juega un papel importante. Como hemos referido con anterioridad, seguir una dieta hipocalrica o el ayuno, son dos de los factores conocidos como desencadenantes o precipitantes de la crisis aguda. Se recomienda comer abundantes carbohidratos (preferible los lentos: pastas, patatas, arroz, batatas...) siguiendo la pauta que mejor se ajuste a la expresin concreta de la enfermedad, durante y despus de la crisis; y si sta est relacionada con el ciclo menstrual, hacerlo tambin unos 3-4 das antes de los dos picos crticos del ciclo: ovulacin y menstruacin. Si se ha de complementar o no con glucosa es el mdico quien debe indicarlo, segn el caso particular. (Es sabido que la glucosa y otros hidratos de carbono reprime la actividad de la enzima ALA-sintetasa). Durante la menstruacin y an si los cambios hormonales inducen la crisis la mujer debe estar bien hidratada, bebiendo lquidos en la cualidad y cantidad que el mdico indique. El control hidro-electroltico es muy importante. Si por sntomas que acompaan frecuentemente a la crisis (vmitos...) la ingesta de alimentos (slidos y lquidos) se hace difcil o imposible, es necesario que se instaure con rapidez el tratamiento (hospitalario) una de cuyas partes es la infusin en vena de altas dosis de glucosa, hasta que se restablezca la alimentacin enteral. A veces, la ingesta extra de azcares puede llevar a problemas de sobrepeso. Como esta ingesta es importante, el mdico endocrino, nutricionista o dietista, debe hacer el seguimiento del paciente, proponer una dieta individualizada, o los hbitos correctos, si fuera necesario, siempre teniendo en cuenta el padecimiento de base. En general la toma de hidratos de carbono debera ser del 50% al 60% del total de la energa tomada. En todo caso, el paciente porfrico debe huir de las dietas de adelgazamiento (estndar, de revistas divulgativas o de entretenimiento) de las comidas pobres en nutrientes y del ayuno. En general, es aconsejable mantener un peso adecuado haciendo una dieta variada y equilibrada. Algunos mdicos se refieren a ciertos productos alimenticios y/o de manipulacin, como no aconsejados: coles (todas sus variedades) alimentos ahumados (industriales y los cocinados al carbn en barbacoa...). Como norma general, se recomienda que la toma de grasa sea menor del 30% del total de caloras y la de colesterol, menos de 300mg/da. Este aspecto deber ser especialmente vigilado por el mdico en los pacientes que hayan desarrollado hepatopatas. El uso de sal no necesita ser restringido, a no ser que exista hipertensin. Es importante no excederse en la ingesta de fibra, que no debe sobrepasar los 50 g. La Diabetes Mellitus es una complicacin no habitual pero que debe tenerse muy en cuenta para aconsejar la nutricin adecuada. Aunque hay que pensar que el sndrome abdominal crtico es de origen funcional (no parece estar ocasionado por lesiones orgnicas en estmago, intestino o vsceras paradigestivas), suele tener carcter reversible. Mientras dura (nuseas, vmitos, estreimiento, dolor...) y es de pequea o mediana intensidad y el paciente pueda permanecer en domicilio sin riesgo, suele recomendarse la ingesta en forma de pur, papilla..., que no descuidan los nutrientes necesarios y son ms fciles de tomar y digerir. En la Porfiria de Gnther la nutricin no parece jugar un papel preponderante, a no ser en los casos o perodos de anemia. Igualmente en la Protoporfiria Eritropoytica aunque s, si cursara con hepatopata

Las porfirias suponen un conjunto muy heterogneo de enfermedades, cuya caracterstica comn radica en un defecto de una protena o enzima que interviene en la fabricacin de una molcula que forma parte de la hemoglobina de la sangre.

Patofisiologa de la porfiria cutnea La hemoglobina es una macromolcula que se encuentra en los glbulos rojos, a quienes da ese color caracterstico, y cuya misin es la de trasportar el oxgeno a los tejidos. La hemoglobina est formada por dos partes principales, una protena denominada globina y el grupo "heme", el cual es sintetizado en una serie de vas metablicas mediante la accin de varias enzimas. En las porfirias existe un defecto adquirido o hereditario de alguna de las enzimas involucradas en la sntesis del grupo heme.

Cmo se produce
La sntesis del grupo heme se realiza principalmente en el hgado y en la mdula sea. En las porfirias al existir un defecto en la fabricacin del grupo heme, va a presentarse una acumulacin de sustancias intermedias denominadas porfirinas. El acumulo de estas sustancias va a ser el determinante de muchas de las manifestaciones clnicas, lo que es debido a que estas sustancias son capaces de absorber la energa lumnica y provocar fotosensibilizacin.

Clasificacin de las porfirias

La clasificacin ms conocida diferencia estas entidades clnicas en base al rgano en el que el defecto enzimtico es ms aparente. Como los dos rganos donde se suele sintetizar el grupo heme son el hgado y la mdula sea, se clasificarn en porfirias hepticas y eritropoyticas (la eritropoyesis es el conjunto de fenmenos que se desencadenan en la mdula sea para la fabricacin de los glbulos rojos). Existe alguna Porfiria en la que los rganos donde se manifiesta ms la enfermedad son por igual en el hgado y la mdula sea, con lo que se conoce como porfirias hepatoeritropoyticas.

Porfiria cutnea As la clasificacin incluye los siguientes tipos de porfirias: Eritropoyticas:

Porfiria eritropoytica congnita o de Gnther): Es muy rara y a la vez grave. La enzima deficitaria es la uroporfiringeno-cosintetasa, y se trasmite como herencia autonmica recesiva.

Protoporfirina eritropoytica: Es la segunda porfiria ms frecuente, y se trasmite con herencia autonmica dominante. En este caso la enzima hipofuncionante es la ferroquelatasa o hem-sintetasa. Hepticas:

Porfiria cutnea tarda: Se hereda de forma autonmica dominante, o bien puede ser adquirida en relacin al consumo de alcohol, estrgenos o a txicos como el hexaclorobenzeno. La enzima deficitaria es la uroporfiringeno descarboxilasa, provocando un acumulo de uroporfobilingeno III. sta es la ms frecuente.

Porfiria aguda intermitente: Se hereda de forma autonmica dominante. La enzima deficitaria es la uroporfiringeno I-sintetasa (PBG-desaminasa). Su prevalencia es muy difcil de determinar ya que no suele diagnosticarse con facilidad, aunque en algunas series ronda entre 1 y 8 casos por 100.000.

Porfiria variegata: causada por un dficit de proto oxidasa y de herencia autonmica dominante. Coproporfiria hereditaria: causada por un defecto de la enzima copro oxidasa y de herencia autonmica dominante. Dficit de la ALA deshidratasa: de herencia autonmica recesiva.

Hepatoeritropoyticas: Porfiria hepatoeritropoytica: de herencia autonmica recesiva.

Porfiria

Sntomas de una crisis de porfiria.

Las porfirias son un grupo heterogneo de enfermedades metablicas, generalmente hereditarias, ocasionadas por deficiencia en las enzimas que intervienen en la biosntesis del grupo hemo (componente de la hemoglobina, parte esencial de los glbulos rojos). Se caracterizan por una sobreproduccin y acmulo de las llamadas porfirinas y de precursores como ALA (cido delta aminolevulnico) y PBG (porfobilingeno). Las principales fbricas de porfirinas del organismo son el hgado y la mdula sea. En sta, se sintetizan altas cantidades de grupo hemo para producir suficiente hemoglobina, sustancia necesaria para el trasporte de oxgeno. En el hgado, el hemo se utiliza para formar otras sustancias que fundamentalmente sirven para desintoxicar.

Tabla de contenidos
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1 Historia 2 Clasificacin

3 Porfirias hepticas 3.1 Porfiria Cutnea Tarda 3.2 Porfirias Agudas 3.3 Porfiria Aguda Intermitente 3.4 Porfiria Variegat 3.5 Coproporfiria Hereditaria 3.6 Plumboporfiria o Porfiria de Doss 4 Porfirias Eritropoyticas 4.1 Porfiria Eritropoytica congnita (PEC) o Porfiria de Gnther 4.2 Protoporfiria Eritropoytica 5 Crisis aguda 6 Sntomas 7 Factores desencadenantes 8 Diagnstico 9 Pronstico 10 Complicaciones 11 Prevencin

12 Nutricin

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Historia

Si bien las descripciones originales se atribuyen a Hipcrates, la explicacin bioqumica de la enfermedad fue obra de Felix Hoppe-Seyler en 1874, y las porfirias agudas fueron descritas por el mdico holands B.J. Stokvis en 1889.

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Clasificacin

Existen siete tipos principales y distintos de porfirias. Cada una est originada por un defecto (hipoactividad) en la actividad de una de las siete enzimas que participan en la cadena de biosntesis o ruta metablica del grupo hemo. Dependiendo del tejido en que predomina el defecto metablico, se clasifican como:

Porfirias hepticas. Porfirias eritropoyticas.

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Porfirias hepticas

La herencia de estas porfirias es autosmica dominante (a excepcin de la porfirias de Doss). Simplificadamente se puede decir que en tales casos basta con que uno de los padres sea portador del defecto para que cada uno de sus hijos tenga un 50 por ciento de posibilidad de heredar tal hipoactividad enzimtica.

Atendiendo a las posibles presentaciones clnicas, se distinguen tres grupos:

Presentan sntomas agudos y no drmicos Porfiria Aguda Intermitente (PAI) Plumboporfiria

o Porfiria de Doss.

Presenta sntomas cutneos y no agudos. Porfiria Cutnea Tarda (PCT). Pueden presentar sntomas agudos y/o drmicos. Porfirias mixtas: coproporfiria hereditaria (CPH). Porfiria Variegata (PV).

Son enfermedades complejas, de pronstico diferente (a veces impredecible) que se presentan con una gran variedad de signos y sntomas. No obstante es preciso advertir que la gran mayora de los portadores del defecto gentico permanecer asintomtico durante toda su vida. En el 100% de los casos de Porfiria Aguda Intermitente los sntomas son agudos y no hay problemas de fotosensibilidad. La Porfiria Aguda de Doss o Plumboporfiria es extremadamente rara y los sntomas son similares a la Porfiria Aguda Intermitente. En la Porfiria Variegata la mayora de los pacientes presentan sntomas agudos y sntomas cutneos, pero alguno puede presentar una nica forma de expresividad clnica Los sntomas son predominantemente agudos en la coproporfiria hereditaria ya que menos de un 15% de los pacientes tiene sntomas cutneos, o ambos.

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Porfiria Cutnea Tarda

Como su nombre indica, se suele manifestar con fotosensibilidad y lesiones drmicas de comienzo tardo. Hacia los 40-50 aos de edad. Tambin suele ser denominada Porfiria hepatocutnea tarda no slo por ser una porfiria heptica sino tambin por la gran frecuencia con la que se asocia a un mayor o menor grado de alteracin en la funcin del hgado. En la Porfiria Cutnea Tarda la actividad de la enzima URO-gen- descarboxilasa heptica est disminuida. Existen formas familiares y espordicas. La espordica es la ms frecuente (alrededor del 80% de los casos) y en ella la hipoactividad enzimtica queda restringida al tejido heptico y puede alcanzar valores normales tras la remisin de la enfermedad. No hay afectacin familiar. Se desconoce el origen de esta Porfiria Cutnea Tarda llamada espordica pero parece que el alcohol, los

estrgenos, la sobrecarga frrica y los virus de hepatitis inactivan la enzima en aquellos individuos predispuestos. En la Porfiria Cutnea Tarda de tipo familiar la herencia es de carcter autonmico dominante. Existe tambin una Porfiria Cutnea Tarda de origen txico o ambiental inducida por hidrocarburos aromticos halogenados, algunos de los cuales pueden causar Porfiria tanto en animales de experimentacin como en humanos. La sobreproduccin y acmulo de las porfirinas se detectan en plasma, orina e hgado. Este acmulo es el responsable del sndrome drmico: lesiones ampollosas y erosivas en zonas descubiertas, principalmente, del dorso de las manos. Estas se cubren de costras que, al desprenderse, dejan una cicatriz hiper o hipopigmentada caracterstica. Hay una hiperfragilidad drmica, an ante los ms pequeos traumatismos, y no es extraa la hipertricosis (abundancia de vello). El sndrome drmico suele aparecer, generalmente, alrededor de los 45 aos de edad, sin distinguir de sexos, si bien hay casos precoces en el tipo familiar, en la PCT txica o en los casos desencadenados por anticonceptivos orales. La lesin heptica de la PCT depende ms del alcohol ingerido o de la infeccin por virus de hepatitis que de la propia Porfiria- Por ello su pronstico es variable. En la Porfiria Cutnea Tarda a la evolucin de la hepatopata contribuye, entre otras, la siderosis. El hierro inhibe la actividad del sistema enzimtico cuya deficiencia origina la enfermedad. La sobrecarga frrica pues, altera el metabolismo del hemo. La enfermedad puede remitir en algunos casos y formas cuando se suprimen los factores precipitantes. Al igual que en otras variedades de Porfirias, la Porfiria Cutnea Tarda puede presentarse en forma homozigota. En tal caso (Porfiria hepatoeritrocitaria) la doble herencia anmala recibida (del padre y de la madre) da lugar a un profundo defecto enzimtico, a un masivo y precoz acmulo de porfirinas y por tanto a una extrema o marcadsima fotosensibilizacin.

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Porfirias Agudas

Las Porfirias agudas pueden cursar con crisis o ataques cuyo cuadro clnico suele ser confuso, consecuente con una disfuncin global del Sistema Nervioso (Autnomo, Central y Perifrico). La mayora de estas crisis requiere hospitalizacin y la instauracin inmediata de tratamiento (arginato de hemina y sobrecarga de glucosa).

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Porfiria Aguda Intermitente

Es la forma ms frecuente de las Porfirias Agudas. Ha sido denominada tambin Porfiria Sueca por la prevalencia en ese pas (1/1000). Se estima en 1-2/15.000 su prevalencia general. En Espaa no se conocen datos epidmicos concretos. La Porfiria Aguda Intermitente se asocia a un dficit de la enzima PBG-D (Porfobilingeno Desaminasa) causado por una gran variedad de mutaciones (en torno a 209 en junio de 2004) en el gen que la codifica. Menos del 10% o 20% de los portadores del gen mutado presentan sntomas clnicos de la enfermedad. Como ya mencionbamos la mayora de los portadores permanecen asintomticos si no concurren factores desencadenantes. La expresin de la enfermedad es ms frecuente en mujeres entre 20 y 45 aos. Son excepcionales los casos en la fase prepuberal. La crisis o ataque se presenta con cierta frecuencia durante el periodo premenstrual.

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Porfiria Variegat

Se le conoce tambin como Porfiria Sudafricana por su elevada prevalencia entre la poblacin blanca de dicho pas (alrededor de 20.000 portadores). Se han detectado ya unas 77 mutaciones en el gen que codifica la sntesis de la enzima responsable (PROTOgeno OX). La mayora de los portadores son asintomticos. La manifestacin de la enfermedad puede tener caractersticas similares a la Porfiria Aguda Intermitente, si bien es probable que las crisis sean menos graves y frecuentes que en sta y/o un sndrome drmico semejante al de la PCT (Porfiria Cutnea Tarda). Por esta variedad de sntomas se la ha denominado Variegata. En plasma de los casos sintomticos se detecta un pico de fluorescencia caracterstico lo que permite el diagnstico rpido. Las porfirinas en heces estn incrementadas.

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Coproporfiria Hereditaria

Al igual que la Porfiria Variegata puede ser mixta, es decir, manifestarse clnicamente con crisis agudas y/o con el sndrome clnico caracterstico de la Porfiria Cutnea Tarda. La enfermedad est causada por la hipoactividad de la enzima COPROgeno-OX y se conocen 21 mutaciones distintas del gen. Es caracterstico el aumento de la Coproporfirina fecal.

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Plumboporfiria o Porfiria de Doss

Es extremadamente rara. La herencia es de carcter autosmico recesivo (la madre y el padre son portadores del gen de la enfermedad, y al unirse los cromosomas de ambos, los descendientes tienen un 50% de posibilidades de ser portador asintomtico, un 25% de posibilidades de padecer la enfermedad (al recibir una doble herencia defectuosa)y un 25% de ser un individuo sano). Se conocen cinco mutaciones. La actividad enzimtica de la ALA-D (cido delta aminolevulnico deshidrasa) eritrocitaria se encuentra profundamente disminuida. La actividad de esta enzima est alterada en la intoxicacin por plomo, de ah que se la conozca tambin por Plumboporfiria.

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Porfirias Eritropoyticas

Las Porfirias se consideran eritropoyticas cuando el tejido en el que predomina el dficit enzimtico es la mdula sea.

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Porfiria Eritropoytica congnita (PEC) o Porfiria de Gnther

Se la considera extremadamente rara. Es de las Porfirias menos frecuentes (200-300 casos en el mundo). Fue la primera Porfiria descrita (Gnther,1911). Se asocia a una deficiencia muy profunda en la actividad de la enzima URO-gen III. La herencia es de carcter autosmico recesivo. Se han descrito 22 mutaciones del gen. Los sntomas se presentan en los primeros meses de vida. El primer signo que alarma a la familia es la orina roja (tonalidad vino tinto) que mancha el paal del beb. Hay una sensibilidad extrema a la luz solar que desde la infancia se manifiesta con lesiones drmicas en las zonas expuestas. Las lesiones son intensas. Las dolorosas erosiones y las cicatrizaciones reiteradas pueden terminar originando atrofia epidrmica, esclerodermia, retracciones y destrucciones seas y cartilaginosas, ms acusadas en el rostro y las manos. Por ello se la conoce tambin como Porfiria mutilante. Otro signo caracterstico es la eritrodoncia (coloracin marrn oscuro de los dientes, sobre todo de leche, por el acmulo de porfirinas). En ocasiones existe anemia hemoltica de diversa consideracin, que puede requerir transfusiones e incluso la extirpacin del bazo.

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Protoporfiria Eritropoytica

Est causada por una deficiencia de la enzima ferroquelasa, en el ltimo paso de la formacin del HEMO.

La herencia tiene carcter autosmico dominante, aunque la transmisin parece seguir un patrn ms complejo. Es ms frecuente que la Porfiria Eritropoytica congnita, con una prevalencia entre 1/75.000 y 200.000. Se conocen ms de 50 mutaciones del gen. La Protoporfirina se acumula en la mdula sea, glbulos rojos y, en grado muy variable, en el hgado. Se manifiesta con sensibilidad a la luz solar. La exposicin a ella produce, de forma brusca, comezn y enrojecimiento de la piel, que pueden remitir en horas (12-24 h, por regla general). Como suele iniciarse en la infancia, el signo que puede alertar a los padres es que el nio se vuelva irritable y/o presente dichos sntomas drmicos bruscos, despus de estar expuestos al sol. La formacin de ampollas y cicatrices es menos comn que en los otros tipos de Porfirias cutneas (Coproporfiria Hereditaria, Porfiria Variegat, Porfiria Cutnea Tarda y Porfiria Eritropoytica congnita). Las reiteradas exposiciones a la luz y las lesiones consecuentes pueden producir un aspecto envejecido de la piel, ms acusado en nudillos y zonas malares de la cara. De producirse anemia, sta es siempre leve o moderada. El riesgo de desarrollar una hepatopata es muy bajo (1%) pero al igual que en la Porfiria Variegat se debe vigilar la posible formacin de clculos biliares favorecidos por la gran eliminacin de porfirinas por tal ruta.

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Crisis aguda

La crisis aguda est provocada por un aumento de la demanda del hemo del organismo. La combinacin, por un lado, del aumento en la actividad del ala sintetasa y, por otro, el bloqueo enzimtico, dan como resultado una sobreproduccin y acumulacin de ALA y PBG en los fluidos biolgicos; su relacin con los sntomas clnicos del ataque agudo todava permanecen desconocidos. Se caracteriza por una serie de manifestaciones neuroviscerales y/o neuropsquicos. Es un sndrome clnico de alto riesgo si no se establece el diagnstico en las fases iniciales. El cuadro clnico suele ser confuso (a la Porfiria Aguda se le ha adjetivado de simuladora).

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Sntomas

Los signos y sntomas son consecuencia de una disfuncin global del sistema nervioso:

Autnomo: Dolor abdominal, nuseas, vmitos, estreimiento, leo, hipertensin,

taquicardias, sudoracin.

Perifrico: Neuropata sensitiva y motora, que en los casos ms graves pueden afectar a la

musculatura respiratoria).

Central: Ansiedad, confusin, insomnio, alucinaciones, agitacin, convulsiones, depresin,

e incluso la alteracin de la hormona antidiurtica). Podramos decir que hay sntomas marcadores. La mayora de las crisis comienzan con dolor abdominal con posible irradiacin a espalda y muslos, y un estado peculiar de gran ansiedad. Suelen requerir hospitalizacin y la instauracin inmediata del tratamiento (especfico: arginato de hemina y sobrecarga de glucosa; y sintomtico, especialmente, para el dolor).

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Factores desencadenantes

La crisis o ataque puede ser provocada por mltiples factores. El desencadenamiento ms comn es el uso de frmacos (medicamentos y anestesias) probada o potencialmente porfirinognicos (es decir, capaces de provocar el mecanismo inductor de la crisis). Los ms frecuentes relacionados con el desencadenamiento del ataque agudo son:

Barbitricos - Glutetimida - Primidona. Carbamacepina - Metildopa alfa - Pirazolonas. Carisoprodol - Metriprilona - Piracinamida. Ergotaminas - Meprobamato - Progestgenos. Hidantonas - Pentazocina - Succinimidas. Griseofulvina -Sulfonamidas.

Existen muchsimos medicamentos peligrosos para los pacientes predispuestos a estos ataques. Algunos expertos advierten sobre la contraindicacin de la lidocana como anestsico local y recomiendan el uso de la procana (dentista). Otros, en cambio, no comparten este criterio y estiman que no hay que observar un cuidado especial al respecto. Adems del uso de frmacos contraindicados existen otros factores desencadenantes: Cambios hormonales (ciclo menstrual el embarazo supone hoy menos riesgo del que se tema-) ayuno (dietas hipocalricas.) alcohol, infecciones, estrs, tabaco.

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Diagnstico

La baja prevalencia que suelen tener estas enfermedades y el cuadro clnico, a veces complejo y confuso, que presentan algunos tipos de Porfirias, dificultan la sospecha del diagnstico. Es frecuente el retraso en meses, e incluso, en aos.

El diagnstico y tipificacin de una Porfiria se consigue mediante una adecuada complementacin entre la sintomatologa clnica y la deteccin de anomalas especficas del metabolismo del hemo. Hay signos que pueden orientar hacia la presuncin de una posible enfermedad porfrica: Orina con una coloracin rojiza o de vino tinto puede sugerir la existencia de una enfermedad metablica (como es una Porfiria), una enfermedad heptica o biliar (coluria) o la presencia de sangre (hematuria). Si agitamos una orina de tal color rojizo, la tonalidad amarillenta de la espuma formada nos har pensar en coluria (presencia de pigmentos biliares) mientras que la espuma blanca nos podr hacer sospechar la existencia de sangre (hematuria) o de exceso de porfirinas. Sin embargo, la ausencia de dicha coloracin no excluye el diagnstico. La orina rojo oscuro que mancha el paal del beb puede ser signo de una Porfiria Eritropoytica Congnita o Porfiria Mutilante de Gnther. Los pacientes con Porfirias agudas (o mixtas) que eliminan cantidades excesivas de porfobilingeno (PBG) suelen exhibir orinas cuya coloracin se va progresivamente oscureciendo al cabo de unas horas sobre todo si se las expone a la luz. Este rasgo es muy conocido pero de escasa importancia. Los sntomas de las crisis porfricas pueden ser muy variados pero el mdico debe pensar en las mismas ante todo cuadro de dolor abdominal no filiado o de origen desconocido sobre todo cuando afecta a mujeres jvenes. El dolor con frecuencia se extiende a zonas lumbares (riones) y/o a muslos y suele acompaarse de estreimiento, vmitos y marcada ansiedad. Resulta comprensible que en ocasiones se haya llegado al diagnstico errneo de apendicitis, anexitis o clico nefrtico. Si en la familia hay o hubo algn caso de Porfiria, la aparicin de estos sntomas en algn nuevo miembro familiar, debe ser motivo de alerta, y se ha de indicar al mdico el antecedente para que pueda actuar con la mxima celeridad y eficacia. Por ello y para evitar errores es especialmente importante que el paciente ya diagnosticado lleve una pulsera o colgante de alerta mdica en la que se indique su enfermedad. Para diagnosticar cada tipo de Porfiria se han desarrollado distintas tcnicas de laboratorio y por lo general, se realizan en orina, sangre y heces. En la crisis aguda la eliminacin urinaria de precursores PBG (Porfobilingeno) y ALA (cido-DeltaAminolevulnico) siempre es elevada, si bien puede disminuir o incluso normalizarse en los perodos asintomticos. La presencia de cantidades anormalmente elevadas de PBG en orina es fcilmente demostrable mediante el sencillo test de Hoesch. Un test negativo prcticamente descarta que un dolor abdominal sea debido a una crisis porfrica. Obviamente los estudios bioqumicos ms completos permitirn tipificar la variedad de Porfiria que dio lugar a la crisis. En las Porfirias mixtas, Porfiria Variegat y Coproporfiria Hereditaria, las porfirinas fecales estn caractersticamente elevadas. Los estudios enzimticos y genticos confirmarn el diagnstico.

Ante un cuadro de fotosensibilizacin cutnea hay que determinar si el origen de las lesiones drmicas est en un acmulo de porfirinas en el plasma. Dicha presencia es fcil y rpidamente detectable mediante el barrido fluorimtrico (las porfirinas son compuestos fluorescente bajo la luz UV; esta caracterstica fsica las hace fcilmente reconocibles). Ser necesario aadir otros estudios para discriminar cada tipo de Porfiria. Es muy importante la confirmacin del diagnstico mediante la aplicacin de tcnicas ms sofisticadas como la medicin de la actividad enzimtica y los estudios genticos que permiten identificar las diversas mutaciones responsables de las diferentes variedades de Porfiria. Las mutaciones responsables de cualquier tipo de Porfiria son extremadamente heterogneas. Una vez identificada la mutacin en un paciente es posible realizar un seguimiento de la transmisin de la mutacin mediante el estudio del ADN de las familias para diagnosticar los portadores asintomticos (los que an no han desarrollado la enfermedad, aunque pueden transmitirla). Un estudio familiar de los portadores es imprescindible en la prevencin de la crisis aguda en las Porfirias Hepticas graves o en el consejo gentico de las P. Eritropoyticas ms severas.

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Pronstico

Las porfirias son enfermedades de por vida con sntomas que aparecen y desaparecen. Algunas formas de la enfermedad causan ms sntomas que otros. El tratamiento apropiado y el hecho de evitar los desencadenantes pueden ayudar a reducir el tiempo entre los ataques.

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Complicaciones

Un retraso importante del diagnstico y/o la no instauracin inmediata del tratamiento comporta un riesgo importante de que se presenten complicaciones neurolgicas que pueden llegar a ser graves. Dicho riesgo podra provenir de tres vas:

Una ciruga exploratoria (abdominal) utilizando anestsicos especialmente contraindicados

como el pentotal; un diagnstico psiquitrico abusivo (hipocondra, histrionismo.); tratamiento inapropiados (analgsicos) o cualquier situacin que implique la utilizacin de medicamentos inductores (porfirinognicos). La evolucin de la crisis severa es impredecible. Las complicaciones ms graves son la parlisis respiratoria y la parlisis motora que comporta secuelas importantes de remisin, generalmente, lenta.

De ah la importancia que tienen una actuacin mdica adecuada y que el paciente y la familia estn bien informados de los factores de prevencin.

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Prevencin

En todas las porfirias los pilares de la prevencin son:

Un diagnstico confirmado de la enfermedad o conocer que se es portador asintomtico. La informacin. La informacin debera ser facilitada por el mdico al paciente y la familia.

Ante una duda (medicamentos, anestesia.) o situacin (un nuevo sntoma, cambios en la evolucin.) que requiera mayor informacin, el paciente y/o la familia debera optar por la consulta al mdico experto, con preferencia a otras fuentes. Si las consulta (internet) que stas sean fuentes contrastadas. Para ello puede solicitar asesoramiento de la Asociacin o la Federacin. En todo caso, la informacin as obtenida debe tener carcter orientativo y nunca ser sustitutiva de la opinin autorizada del mdico. En las Porfirias Agudas una buena informacin es de suma importancia. Conocer los factores desencadenantes de la crisis aguda y seguir las medidas oportunas ayuda a los pacientes a evitarla, en lo posible, y a los portadores sintomticos a no desarrollar la enfermedad. Hay unas pautas que pueden ser de gran utilidad en determinadas ocasiones y circunstancias (desplazamientos, visita a un nuevo mdico, urgencia mdica, accidente con prdida de conciencia): Llevar consigo el listado actualizado de frmacos que el mdico debe proporcionarle. Igualmente, una tarjeta o placa, una alerta mdica que indique el tipo de Porfiria que padece. Respecto a las Porfirias que cursan con fotosensiblidad, la base de la prevencin est en evitar la exposicin a la accin del sol y prestar atencin al cuidado de la piel. Se aconseja el uso de sombreros, guantes (de algodn o lino en verano) y prendas de vestir adecuadas que protejan las zonas de mayor fragilidad. En caso de fotosensibilidad ocular (fotofobia) est aconsejado el uso de filtros especiales con las lentes. En verano debern usarse gafas de sol de calidad contrastada. La colocacin de filtros o plsticos amarillos en los cristales de los coches o ventanas resultan muy convenientes como profilaxis, principalmente en la Porfiria de Gnther, si bien se ha aconsejado tambin para otras Porfirias y casos que lo requieran, o circunstancias tales como que el paciente trabaje expuesto al sol, en cabinas de vehculos.

En la Porfiria de Gnther se recomienda el uso de lmparas incandescentes en lugar de tubos fluorescentes. La prctica de ejercicio o deporte sea o no de competicin- debe estar sujeta al criterio del mdico. En los casos en que se permita, se aconseja extremar las medidas de proteccin (cremas, prendas de vestir) si se hace al aire libre. Para la higiene personal se recomienda el uso de productos con ph neutro. Las cremas protectoras deben utilizarse en todas las estaciones del ao y tener un factor de proteccin alto (mejor de efecto pantalla total, con dixido de titanio u xido de zinc, que protegen de las radiaciones con longitud de onda de 380 a 650 mm) si bien no siempre, ni en todos los casos, son suficientes en la prevencin de las lesiones drmicas, sobre todo en las Porfirias ms severas. Cuando existen lesiones (ampollas serosas, grietas y heridas exudativas, zonas infectadas)en las curas en domicilio se puede aconsejar la utilizacin de productos (apsitos) no adherentes. La evolucin del cuadro drmico y el tratamiento deben ser siempre seguidos y propuestos por el dermatlogo. Los padres y familiares de un nio porfrico tienen un papel importante en la prevencin, dndole informacin proporcionada a su edad y ayudndole a conseguir hbitos adecuados a su condicin, conforme a las prcticas profilcticas. En conclusin: estar bien informado es la base de la prevencin y, en muchos casos, de una mejor evolucin de la enfermedad. Evitar el riesgo forma parte del tratamiento.

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Nutricin

En ciertas Porfirias (todas las agudas y la Porfiria Cutnea Tarda) la nutricin juega un papel importante. Como hemos referido con anterioridad, seguir una dieta hipocalrica o el ayuno, son dos de los factores conocidos como desencadenantes o precipitantes de la crisis aguda. Se recomienda comer abundantes carbohidratos (preferible los lentos: pastas, patatas, arroz, batatas.) siguiendo la pauta que mejor se ajuste a la expresin concreta de la enfermedad, durante y despus de la crisis; y si sta est relacionada con el ciclo menstrual, hacerlo tambin unos 3-4 das antes de los dos puntos crticos del ciclo: ovulacin y menstruacin. Si se ha de complementar o no con glucosa es el mdico quien debe indicarlo, segn el caso particular. (Es sabido que la glucosa y otros hidratos de carbono reprime la actividad de la enzima ALA-sintetasa). Durante la menstruacin y an si los cambios hormonales inducen la crisis la mujer debe estar bien hidratada, bebiendo lquidos en la cualidad y cantidad que el mdico indique. El control hidro-electroltico es muy importante.

Si por sntomas que acompaan frecuentemente a la crisis (vmitos) la ingesta de alimentos (slidos y lquidos) se hace difcil o imposible, es necesario que se instaure con rapidez el tratamiento (hospitalario) una de cuyas partes es la infusin en vena de altas dosis de glucosa, hasta que se restablezca la alimentacin enteral. A veces, la ingesta extra de azcares puede llevar a problemas de sobrepeso. Como esta ingesta es importante, el mdico endocrino, nutricionista o dietista, debe hacer el seguimiento del paciente, proponer una dieta individualizada, o los hbitos correctos, si fuera necesario, siempre teniendo en cuenta el padecimiento de base. En general la toma de hidratos de carbono debera ser del 50% al 60% del total de la energa tomada. En todo caso, el paciente porfrico debe huir de las dietas de adelgazamiento (estndar, de revistas divulgativas o de entretenimiento) de las comidas pobres en nutrientes y del ayuno. En general, es aconsejable mantener un peso adecuado haciendo una dieta variada y equilibrada. Algunos mdicos se refieren a ciertos productos alimenticios y/o de manipulacin, como no aconsejados: coles (todas sus variedades) alimentos ahumados (industriales y los cocinados al carbn en barbacoa.). Como norma general, se recomienda que la toma de grasa sea menor del 30% del total de caloras y la de colesterol, menos de 300mg/da. Este aspecto deber ser especialmente vigilado por el mdico en los pacientes que hayan desarrollado hepatopatas. El uso de sal no necesita ser restringido, a no ser que exista hipertensin. Es importante no excederse en la ingesta de fibra, que no debe sobrepasar los 50 g. La Diabetes Mellitus es una complicacin no habitual pero que debe tenerse muy en cuenta para aconsejar la nutricin adecuada. Aunque hay que pensar que el sndrome abdominal crtico es de origen funcional (no parece estar ocasionado por lesiones orgnicas en estmago, intestino o vsceras paradigestivas), suele tener carcter reversible. Mientras dura (nuseas, vmitos, estreimiento, dolor.) y es de pequea o mediana intensidad y el paciente pueda permanecer en domicilio sin riesgo, suele recomendarse la ingesta en forma de pur, papilla, que no descuidan los nutrientes necesarios y son ms fciles de tomar y digerir. En la Porfiria de Gnther la nutricin no parece jugar un papel preponderante, a no ser en los casos o perodos de anemia. Igualmente en la Protoporfiria Eritropoytica aunque s, si cursara con hepatopata.

Grupo de trastornos causados por deficiencias de las enzimas de la va biosinttica del hemo. Se producen niveles anormalmente elevados de porfirinas o sus precursores (p. ej., cido daminolevulnico [ALA] y porfobilingeno [PBG]), se acumulan en los tejidos y se excretan en la

orina y las heces. Las manifestaciones patolgicas son producidas casi en su totalidad por los efectos sobre el sistema nervioso y la piel. Va de la biosntesis del hemo El hemo, un pigmento que contiene hierro, es el componente funcional no proteico de las hemoprotenas, las cuales se encuentran en todos los tejidos. La va biosinttica del hemo se ilustra en la figura 14-1. Las ocho enzimas diferentes que impulsan los pasos secuenciales en esta va estn numeradas de 1 a 8 en la figura 14-1 y se describen brevemente a continuacin. La primera enzima y las tres ltimas se encuentran en las mitocondrias; las enzimas intermedias estn presentes en el citosol. 1. La ALA sintasa, la primera enzima de la va biosinttica del hemo, cataliza la condensacin de glicina y succinil-coenzima A para formar ALA. La enzima est localizada en la membrana interna de las mitocondrias y requiere piridoxal-5'-fosfato como cofactor. Genes independientes codifican las ALA-sintasas eritroides y no eritroides. 2. La ALA-deshidratasa, una enzima citoslica, convierte dos molculas de ALA en un monopirrol, el PBG, con eliminacin de dos molculas de agua. El plomo inhibe la actividad de la ALA-deshidratasa desplazando al cinc (el metal esencial para la actividad enzimtica) de la enzima. El inhibidor ms potente de la enzima es la succinilacetona, un anlogo estructural del ALA, que se encuentra en la orina y la sangre de los Pacientes con tirosinemia hereditaria. 3. La PBG-desaminasa cataliza la condensacin de cuatro molculas de PBG para producir un tetrapirrol lineal, el hidroximetilbilano (HMB). Hay dos isoenzimas de la PBG desaminasa; una est presente exclusivamente en las clulas eritroides, mientras que la otra se encuentra en clulas no eritroides. Las dos isoformas de la PBG-desaminasa son codificadas por distintos ARN mensajeros (ARNm) que son transcritos a partir de un solo gen mediante transcripcin alternada, corte y acoplamiento. 4. La uroporfiringeno III cosintetasa cataliza la formacin de uroporfiringeno III a partir del HMB. Esto implica una reordenacin intramolecular que invierte la orientacin del anillo D (el anillo pirrlico situado en el extremo derecho de la molcula de HMB mostrada en la fig. 14-1) seguida del cierre de un macrociclo para formar uroporfiringeno III. Cuando esta enzima es deficitaria, el HMB puede experimentar el cierre espontneo del macrociclo sin la inversin del anillo D, llevando a la formacin de uroporfiringeno I. 5. La uroporfiringeno descarboxilasa, una enzima citoslica, cataliza 4 descarboxilaciones consecutivas de las cadenas laterales carboximetlicas del uroporfiringeno III (una porfirina octocarboxlica) para producir heptacarboxilporfirina, hexacarboxilporfirina, pentacarboxilporfirina y, finalmente, coproporfiringeno III (una porfirina tetracarboxlica). Esta enzima puede metabolizar tambin el uroporfiringeno I a coproporfiringeno I.

6. La coproporfiringeno oxidasa, una enzima mitocondrial en las clulas de los mamferos, cataliza la eliminacin del grupo carboxilo y de dos hidrgenos de los grupos propinicos de los anillos pirrlicos A y B del coproporfiringeno III para formar grupos vinilos en esas posiciones, formando protoporfiringeno. Esta enzima no puede metabolizar el coproporfiringeno I. 7. La protoporfiringeno oxidasa media en la oxidacin de protoporfiringeno IX a protoporfirina IX, catalizando la eliminacin de seis tomos de hidrgeno del ncleo del protoporfiringeno. 8. La ferroquelatasa cataliza la introduccin del hierro en la porfirina, lo que representa el paso final en la va biosinttica del hemo. La enzima no es especfica del hierro y puede catalizar la introduccin de algunos otros metales, como el cinc. Los intermediarios de la va se conservan en el interior de las clulas y por ello slo se excretan normalmente en cantidades pequeas. Ellos difieren notablemente unos de otros en el tamao de la molcula, la solubilidad y otras propiedades. El ALA, el PBG y los porfiringenos (las hexahidroporfirinas, es decir, las porfirinas en estado reducido qumicamente) son incoloros y no fluorescentes. La protoporfirina, el intermediario final en la va, es el nico producto intermediario que es una porfirina oxidada. Las porfirinas en estado oxidado son de color rojizo y fluorescen cuando son expuestas a una luz ultravioleta de longitud de onda larga. Los porfiringenos que difunden hacia el lquido extracelular experimentan una autooxidacin y son excretados principalmente en forma de porfirinas. No obstante, pueden excretarse en la orina cantidades apreciables de coproporfiringeno no oxidado. Las molculas de ALA, PBG, uroporfirina y las porfirinas heptacarboxlicas, hexacarboxlicas y pentacarboxlicas son hidrosolubles y se excretan sobre todo en la orina. La coproporfirina (una porfirina tetracarboxlica) se excreta en la orina y la bilis. La harderoporfirina (una porfirina tricarboxlica) y la protoporfirina (una porfirina dicarboxlica) son escasamente solubles en agua y por ello no pueden ser excretadas por los riones. Si stas se acumulan en la mdula sea o el hgado, aparecen en el plasma, son captadas por el hgado y se excretan en la bilis y las heces. Control de la biosntesis del hemo El hemo es sintetizado en cantidades mximas por la mdula sea, donde es incorporado en la hemoglobina, que es una protena transportadora de oxgeno, y en el hgado, donde la mayora es incorporado a los citocromos, que son protenas transportadoras de electrones. Los ms abundantes en el hgado son los citocromos P-450, enzimas que metabolizan los frmacos y muchos otros productos qumicos extraos al organismo y endgenos (v. cap. 43). La biosntesis del hemo est controlada de manera distinta en el hgado y en la mdula sea. La biosntesis del hemo en el hgado tiene una velocidad limitada y est regulada principalmente por la primera enzima, la ALA-sintasa (v. fig. 14-1, enzima 1). Esta actividad enzimtica en las clulas hepticas es normalmente muy baja, pero aumenta espectacularmente mediante induccin de la sntesis de la enzima cuando el hgado produce ms hemo. La sntesis de la enzima est

tambin bajo un sensible control por retroalimentacin por el contenido de hemo libre en las clulas y disminuye cuando el contenido de hemo libre es alto. Ciertos frmacos y hormonas inducen a los hepatocitos a producir ms ALA-sintasa, hemo y citocromo P-450. En la mdula sea, el hemo se produce en los eritroblastos y los reticulocitos que todava contienen mitocondrias, mientras que los eritrocitos circulantes carecen de mitocondrias y no pueden formar hemo. La biosntesis del hemo en las clulas eritroides est regulada, al menos en parte, por el proceso de captacin de hierro en las clulas. La mdula sea puede expresar las formas especficas de las clulas eritroides de algunas enzimas de la va. La ALA-sintasa eritroide-especfica est regulada por un elemento sensible al hierro del ARNm, y esto explica en parte la regulacin especfica de tejido de la sntesis de hemo para la formacin de hemoglobina. Etiologa y patogenia Los genes correspondientes a las ocho enzimas de la va biosinttica del hemo han sido clonados y secuenciados y se han identificado sus localizaciones cromosmicas (v. tabla 14-1). En la forma eritroide-especfica de la ALA-sintasa se han encontrado mutaciones en algunos casos de anemia sideroblstica ligada al cromosoma X. Las porfirias y otros trastornos afines estn asociados con deficiencias de las otras siete enzimas, y se han caracterizado detalladamente mutaciones de los genes para esas enzimas. Aunque cada tipo de porfiria hereditaria se asocia con la deficiencia de una enzima concreta, es probable que existan diferentes mutaciones en el gen correspondiente a esa enzima, salvo en el caso de que la deficiencia de la enzima proceda de un individuo de la misma familia. Por consiguiente, estas enfermedades son heterogneas desde el punto de vista molecular.

Cuando una enzima de la sntesis de hemo es deficiente, su substrato y otros precursores del hemo pueden acumularse en la mdula sea o el hgado. Estos precursores aparecen despus en exceso en la sangre, son transportados a otros tejidos y se excretan en la orina y las heces. Algunas porfirias, en especial las que incrementan los precursores iniciales ALA y PBG, lesionan los nervios y conducen a diversos sntomas, como dolor abdominal y debilidad muscular, la cual puede incluso evolucionar a parlisis. Se han postulado mecanismos para las alteraciones neurolgicas, tales como los efectos del exceso de intermediarios de la va del hemo, o la deficiencia de la sntesis de hemo, en el sistema nervioso. No se ha demostrado que el ALA y otros productos de la va biosinttica del hemo sean neurotxicos, y la deficiencia de hemo en el sistema nervioso tampoco se ha probado. Por tanto, la causa exacta sigue siendo oscura. Las porfirias que elevan la cantidad de porfirinas como la uroporfirina, la coproporfirina y la protoporfirina en los tejidos y en el plasma originan fotosensibilidad. Cuando se iluminan las porfirinas a longitudes de onda de unos 400 nm en presencia de O2, generan una forma del oxgeno inestable cargada, denominada oxgeno singlete, que puede daar los tejidos. La piel es particularmente susceptible porque es el tejido ms expuesto a la luz. Clasificacin Las porfirias se clasifican con ms precisin en funcin de las deficiencias enzimticas especficas. Otras clasificaciones se basan en las manifestaciones clnicas principales; stas son de utilidad clnica pero pueden solaparse. Las porfirias agudas causan sntomas neurolgicos que son generalmente intermitentes. Las porfirias cutneas causan fotosensibilidad de la piel. La porfiria intermitente aguda, la porfiria por deficiencia de ALA-deshidratasa, la coproporfiria hereditaria y la porfiria variegata constituyen el grupo de las porfirias agudas. La porfiria cutnea tarda, la coproporfiria hereditaria, la porfiria variegata, la protoporfiria eritropoytica, la porfiria eritropoytica congnita y la porfiria hepatoeritropoytica congnita constituyen el grupo de las porfirias cutneas. En las porfirias hepticas y eritropoyticas, el exceso de precursores se origina principalmente en el hgado y en la mdula sea, respectivamente. En este captulo se comentan en primer lugar las tres porfirias ms frecuentes en el orden que ocupan las enzimas deficientes en la va de la biosntesis del hemo (v. tambin tabla 14-2). Las porfirias menos prevalentes se exponen por separado y con mayor brevedad, tambin en el orden de las enzimas deficientes en la va biosinttica del hemo.

Pruebas de laboratorio Los sntomas de las porfirias se parecen a los de muchas otras enfermedades. Algunas pruebas de laboratorio son sensibles y especficas para diagnosticar las porfirias, y los resultados son intensamente anormales cuando esas enfermedades estn en actividad. Sin embargo, es preciso elegir e interpretar correctamente las pruebas para obtener una informacin diagnstica especfica cuando se sospecha la presencia de una porfiria. Lo mejor es apoyarse en unas pocas pruebas sensibles y especficas para la deteccin selectiva (v. tabla 14-3). En la mayora de las situaciones, las pruebas selectivas para una porfiria aguda pueden limitarse a la determinacin de ALA y PBG en la orina. La prueba de Watson-Schwartz es cualitativa y todava se utiliza ampliamente para detectar el exceso de PBG urinario. Un mtodo mucho ms preferible para la deteccin rpida del exceso de PBG en orina es utilizar una tcnica que emplea una resina de intercambio aninico colocada en una jeringa de plstico. El mtodo cuantitativo de la columna inica de Mauzerall y Granick debe utilizarse para verificar los resultados positivos de una prueba selectiva para el PBG y detectar el exceso de ALA. Cuando se sospecha la presencia de una porfiria cutnea se puede determinar la porfirina en el plasma. Las determinaciones de las enzimas eritrocitarias son una segunda lnea de pruebas que no se llevan a cabo rutinariamente a no ser que una de las pruebas de deteccin selectiva sea anormal. Las determinaciones de las porfirinas urinarias, fecales y eritrocitarias se consideran ms bien como pruebas de segunda lnea; esas pruebas carecen de especificidad (es decir, son tambin anormales en otros trastornos) y por ello no son muy prcticas para la deteccin selectiva (v. tabla 14-3).

PORFIRIAS MS FRECUENTES

Las tres porfirias ms frecuentes son la porfiria intermitente aguda, la porfiria cutnea tarda y la protoporfiria eritropoytica, las cuales se deben a deficiencias de las enzimas tercera, quinta y octava de la va biosinttica del hemo, respectivamente. Estas enfermedades son distintas y difieren considerablemente en sus sntomas, enfoques diagnsticos y tratamientos. La tabla 14-2 compara las principales caractersticas de estas tres enfermedades. La porfiria intermitente aguda y la porfiria cutnea tarda comparten caractersticas con algunas porfirias menos frecuentes. PORFIRIA INTERMITENTE AGUDA (Porfiria aguda intermitente; porfiria sueca; pirroloporfiria) Trastorno autosmico dominante, es la porfiria aguda ms frecuente en la mayora de los pases y se debe a una deficiencia de PBG-desaminasa (HBM-sintasa). La actividad de la PBG-desaminasa (v. fig. 14-1, enzima 3) es generalmente alrededor de un 50% de la normal en todos los tejidos de los Pacientes con porfiria intermitente aguda (PIA). La mayora de los Pacientes que heredan este rasgo nunca desarrollan sntomas y se dice que tienen PIA latente. Incidencia La PIA se encuentra en todas las razas, pero es algo ms frecuente en el norte de Europa. La prevalencia de la PIA y las dems porfirias agudas en Estados Unidos y en la mayora de los dems pases est probablemente alrededor de 5/100.000. La prevalencia puede ser ms alta en poblaciones psiquitricas. El trastorno se manifiesta clnicamente despus de la pubertad y ms comnmente en mujeres que en varones; en algunas mujeres, los ataques se producen durante la segunda mitad del ciclo menstrual. Se han descrito unos pocos casos homocigticos de PIA con sntomas que empiezan en la niez. Factores desencadenantes El trastorno se desencadena por factores externos, como hormonas, frmacos y la dieta. Entre los muchos frmacos implicados estn los barbituratos, otros frmacos anticonvulsivos y antibiticos sulfonamdicos (v. tabla 14-4). Tambin pueden desencadenar los sntomas las dietas bajas en caloras y bajas en hidratos de carbono, las cantidades grandes de alcohol y la progesterona y esteroides afines. La mayora de los frmacos y las hormonas que son perjudiciales en sta y en otras porfirias agudas inducen la ALA-sintasa heptica y las enzimas de los citocromos P-450. En ocasiones est implicado el estrs debido a infecciones, as como otras afecciones, tratamientos quirrgicos y problemas psicolgicos. Un ataque suele deberse a mltiples factores, algunos de los cuales son a menudo inidentificables.

Sntomas y signos Los sntomas se presentan en forma de ataques, que evolucionan a lo largo de horas o das y pueden prolongarse durante das, semanas o incluso ms tiempo. Los sntomas se deben a los efectos sobre el sistema nervioso; la piel no est afectada. El dolor abdominal, el sntoma ms frecuente, puede ser tan grave que se considere errneamente como un abdomen quirrgico agudo. Otros sntomas abdominales son nuseas, vmitos, estreimiento y diarrea. Puede aparecer distensin del abdomen debida a leo paraltico. Las manifestaciones abdominales son debidas a los efectos sobre los nervios viscerales. La vejiga puede afectarse de forma anloga y se ha observado retencin de orina, incontinencia, disuria y polaquiuria. Dado que no existe inflamacin, el dolorimiento a la presin y al soltar la presin sobre el abdomen no son destacados, y la temperatura corporal es normal o ligeramente aumentada. Por consiguiente, los hallazgos en una exploracin fsica pueden ser insignificantes comparados con la intensidad de los sntomas. Es frecuente la presencia de taquicardia, hipertensin, diaforesis y nerviosismo; estos sntomas pueden deberse a los efectos sobre el sistema nervioso autnomo y a niveles excesivos de catecolaminas en la sangre. La neuropata motora es frecuente, especialmente en los ataques graves o prolongados, e indica un dao a los axones de los nervios motores. La debilidad muscular suele iniciarse en los hombros y los brazos y puede afectar a todas las neuronas motoras, incluidas las de los pares craneales. Pueden producirse parlisis graves, insuficiencia respiratoria y, rara vez, la muerte. Puede haber temblores y convulsiones. Otras manifestaciones del SNC son sntomas psiquitricos, como agitacin y alucinaciones. La secrecin inadecuada de ADH, debida presumiblemente a afectacin del hipotlamo, puede originar retencin de agua e hiponatremia y puede contribuir a las crisis convulsivas. La recuperacin de un ataque puede producirse en unos pocos das, pero la intensa debilidad muscular puede persistir durante meses o aos, especialmente si el diagnstico y el tratamiento se retrasan. La hipertensin puede

persistir y estar asociada con deterioro renal. Las anomalas crnicas del hgado son frecuentes y existe un aumento de riesgo inexplicado de carcinoma hepatocelular. Diagnstico Los ataques con sntomas graves abdominales y neurolgicos imitan muchas otras enfermedades ms frecuentes. Por ello, la PIA y otras porfirias agudas se sospechan y se descartan con ms frecuencia que se confirman. Los niveles de ALA y PBG en orina o plasma son muy altos durante los ataques (el PBG urinario oscila generalmente entre 50 y 200 mg/d [221 a 884 mol/d], intervalo de referencia de 0 a 4 mg/d [0 a 17,7 mol/d]; y el de ALA 20 a 100 mg/d [145,2 a 726,2 mol/d], intervalo de referencia de 0 a 7 mg/d [0 a 53,4 mol/d]) y siguen siendo altos en Pacientes con ataques repetidos. Aumentos de esa magnitud son virtualmente diagnsticos de una de las porfirias agudas, mientras que unos resultados normales en el momento de los sntomas o cerca de l excluye ciertamente las porfirias agudas. El ALA y el PBG son incoloros. Sin embargo, el PBG en solucin concentrada forma uroporfirina por un mecanismo no enzimtico y adems se degrada a sustancias llamadas porfobilinas. El ALA que es hiperproducido en el hgado puede ser metabolizado a porfirinas en otros tejidos. La orina puede ser de color rojizo o pardo debido al exceso de porfirinas o porfobilinas, respectivamente, en especial despus de la exposicin a la luz. Pero dado que muchas otras sustancias en la orina cambian de color en reposo, un diagnstico no puede basarse sencillamente en el color de la orina. Las porfirinas fecales suelen estar normales o ligeramente aumentadas, lo cual distingue esta enfermedad de la coproporfiria hereditaria y de la porfiria variegata. La uroporfirina urinaria y la coproporfirina y la protoporfirina eritrocitaria pueden estar aumentadas, pero esos hallazgos no son especficos. En contraste con la porfiria variegata, las porfirinas plasmticas son normales o slo estn ligeramente aumentadas en la PIA. El intento de aumentar el PBG con fines diagnsticos mediante una carga de glicina o la administracin de un frmaco inductor como el fenobarbital puede ser peligroso y no es definitivo. La PBG-desaminasa eritrocitaria es alrededor de un 50% de la normal en la mayora de los Pacientes con PIA. Este hallazgo ayuda a confirmar el diagnstico en Pacientes con aumento del PBG urinario o plasmtico. Sin embargo, la determinacin de PBG-desaminasa eritrocitaria no es de utilidad como primera prueba en los Pacientes gravemente enfermos con sospecha de tener una PIA, por varias razones: 1) Los intervalos para Pacientes con PIA e individuos normales se superponen en parte. 2) La actividad de la enzima es alta en los eritrocitos jvenes y disminuye durante los 120 d de plazo vital de los eritrocitos circulantes. Por consiguiente, la enzima puede estar aumentada falsamente cuando concurre la existencia de hemlisis o cuando otro motivo de aumento de la eritropoyesis origina que los eritrocitos sean, en promedio, ms jvenes de lo normal. 3) Algunas mutaciones causantes de PIA estn en una regin particular del gen de la PBG-desaminasa (dentro o cerca del 1. de sus 15 exones) de tal modo que la forma de la enzima especfica de las clulas eritroides es normal, mientras que la enzima es deficiente en

todos los tejidos no eritroides, incluido el hgado. 4) Las diferencias metodolgicas entre laboratorios pueden influir en la especificidad de la prueba, y los problemas en el procesamiento y el transporte pueden conducir a valores falsamente bajos. 5) La enzima no es deficiente en las dems porfirias agudas, la cuales son tambin importantes a considerar cuando se sospecha una PIA. 6) Un valor bajo de la PBG-desaminasa eritrocitaria en un Paciente con sntomas que sugieren porfiria no confirma que los sntomas se deban a la porfiria, porque la enzima puede estar baja en una PIA clnicamente latente, as como en una PIA activa. Determinar la PBG-desaminasa eritrocitaria es til en la deteccin selectiva de familiares de los Pacientes una vez que en el caso ndice de la familia se haya confirmado que tiene un valor bajo de la enzima. A diferencia de los Pacientes con sntomas recientes, los familiares con valores bajos de PBG-desaminasa eritrocitaria, pero que nunca tuvieron sntomas, es improbable que experimenten un aumento del PBG urinario. Durante la deteccin selectiva de familiares de los Pacientes se debe medir tanto la PBG-desaminasa eritrocitaria como el PBG urinario, porque ninguna de las dos pruebas puede detectar por s sola de un modo fiable a todos los portadores del rasgo gentico. Los estudios del ADN son los medios ms sensibles y especficos para detectar a los familiares que han heredado una mutacin asociada con la PIA, pero esos estudios slo son posibles si se ha identificado previamente la mutacin exacta en el caso ndice. El diagnstico in utero es posible, pero est indicado rara vez debido a la favorable perspectiva de la mayora de los individuos con deficiencia de PBG-desaminasa. Tratamiento, prevencin y pronstico El tratamiento de todas las porfirias agudas es en esencia idntico. Los ataques agudos suelen exigir hospitalizacin para el tratamiento de los sntomas (v. ms adelante). Se observa a los Pacientes en busca de complicaciones neurolgicas. Los ataques graves se tratan con hemo, que slo puede administrarse por va intravenosa. La pauta estndar es de 3 mg/kg de peso corporal diariamente durante 4 d. El hemo es captado en el hgado, donde suprime la sntesis de la enzima ALA-sintasa limitante de la velocidad y reduce inmediatamente los niveles sanguneos y urinarios de ALA y PBG. Los sntomas remiten generalmente en varios das. Si se retrasa el tratamiento con hemo, el dao nervioso es ms avanzado y la recuperacin es ms lenta y puede ser incompleta. En Estados Unidos se dispone de hemo para administracin i.v. en forma de hematina liofilizada (hidrxido de hemo) para ser reconstituida con agua estril. La hematina es inestable cuando se reconstituye de ese modo, y se forman con rapidez productos de degradacin, que causan con frecuencia flebitis en el lugar de la infusin y un efecto anticoagulante transitorio. En consecuencia, se recomienda generalmente que la hematina sea estabilizada reconstituyndola con albmina humana (para formar albuminato de hemo). El arginato de hemo es un producto del hemo que es estable en forma de solucin concentrada y se diluye con solucin salina estril

para uso i.v.; se comercializa en algunos otros pases, pero no en Estados Unidos. Rara vez el albuminato y el arginato de hemo estn asociados con la flebitis, y tampoco causan efectos coagulantes. El tratamiento con hemo debe iniciarse pronto, pero slo despus de haber confirmado el ataque de porfiria con un intenso aumento del PBG urinario. Despus de al menos varios das de tratamiento con hemo, el diagnstico es ms difcil, debido a la reduccin inmediata de los niveles de PBG. Es importante el tratamiento de los sntomas. El dolor se controla con analgsicos narcticos. Las nuseas, los vmitos, la ansiedad y la intranquilidad se tratan con dosis pequeas a moderadas de una fenotiazina. (Tras la recuperacin, raras veces est indicado el tratamiento continuado con fenotiazina.) Para el insomnio se puede utilizar el hidrato de cloral. Probablemente las benzodiacepinas de accin corta en dosis bajas son seguras para una sedacin suave. (Sin embargo, los barbituratos y muchos otros frmacos no lo son.) La distensin vesical puede necesitar un sondaje. Deben suspenderse los frmacos nocivos (v. tabla 14-4), y se deben identificar y corregir si es posible otros factores que contribuyen al ataque. La ingesta oral se tolera mal, o incluso est contraindicada, a causa de la distensin y el leo; puede ser necesaria la glucosa i.v. (300 g/d) o una nutricin parenteral ms completa. La hospitalizacin puede no ser imprescindible en Pacientes con ataques recurrentes constantemente leves. Algunos Pacientes con porfirias agudas desarrollan dolor crnico y otros sntomas continuos. En esos Pacientes, el tratamiento con hemo y la carga de hidratos de carbono no son eficaces. El tratamiento de las crisis convulsivas crea problemas porque prcticamente todos los frmacos anticonvulsivos (excepto los bromuros y tal vez la gabapentina) pueden exacerbar las porfirias agudas. Las convulsiones durante los ataques pueden ser una consecuencia directa de la porfiria, o pueden ser secundarias a la hiponatremia. En algunos Pacientes coexisten la porfiria y las convulsiones idiopticas. Si se piensa que las convulsiones estn relacionadas con un ataque agudo, los frmacos anticonvulsivos pueden interrumpirse cuando se produzca la recuperacin. Los b-bloqueantes pueden controlar la taquicardia y la hipertensin en los ataques de porfiria aguda, pero pueden ser peligrosos en Pacientes hipovolmicos, en quienes el aumento de la secrecin de catecolaminas puede ser un importante mecanismo compensador. La prevencin de los ataques porfricos es importante, tiene que ser individualizada e incluye lo siguiente: 1) Debe investigarse sistemticamente a los miembros de la familia para detectar los rasgos latentes y adoptar medidas preventivas. 2) Deben evitarse los frmacos nocivos (v. tabla 14-4). 3) Deben evitarse las dietas estrictas e incluso los perodos de inanicin cortos (p. ej., en un postoperatorio o durante enfermedades intercurrentes). Los regmenes dietticos para la obesidad deben procurar una prdida de peso gradual durante los perodos de remisin clnica

de la porfiria. 4) El tratamiento con hemo puede prevenir muchas veces los ataques recurrentes, pero no existe una pauta estndar. Los estudios actuales indican que puede ser efectiva una sola infusin de hemo una o dos veces por semana. 5) Los frecuentes ataques premenstruales se pueden prevenir con un anlogo de la hormona liberadora de gonadotropina y reposicin de estrgenos a dosis bajas, pero este uso est todava en fase de investigacin. Los anticonceptivos orales se usan a veces con xito, pero existe el riesgo de que la progestina llegue a exacerbar la porfiria. Dado que la ovariectoma es irreversible, no debe entrar en consideracin para la prevencin de los ataques cclicos salvo que exista otra indicacin clnica. El pronstico de los Pacientes con deficiencia de PBG-desaminasa es excelente. La gran mayora nunca desarrolla sntomas, especialmente si tienen concentraciones urinarias normales de precursores de las porfirinas. Aunque estos individuos son menos sensibles a los frmacos inductores que los Pacientes con sntomas porfricos previos y ALA y PBG persistentemente elevados, deben adoptar las mismas precauciones que los que han tenido ataques porfricos. La PIA latente no debe considerarse como un riesgo para la salud que limite el acceso de la persona a los seguros sanitarios y de vida. El pronstico de los Pacientes que padecen ataques ha mejorado en los ltimos 20 aos. Los ataques de porfiria son actualmente pocas veces mortales debido al diagnstico ms temprano, a un mejor tratamiento y a la identificacin y supresin de los factores incitantes. Aunque en algunos Pacientes se producen ataques de porfiria recurrentes e invalidantes, estos ataques no ocurren durante toda la vida adulta, y la evolucin de la enfermedad pocas veces es progresiva. PORFIRIA CUTNEA TARDA (Porfiria sintomtica; porfiria cutnea sintomtica; porfiria idiosincrsica) La ms frecuente de todas las porfirias, debida a una deficiencia de uroporfiringeno descarboxilasa. La marca especfica de la porfiria cutnea tarda (PCT) es la fotosensibilidad, con formacin crnica de ampollas en la piel expuesta a la luz solar. La mayora de los Pacientes con PCT no parecen tener mutaciones en el gen de la uroporfiringeno descarboxilasa (v. fig. 14-1, enzima 5). La enzima est considerablemente disminuida, pero slo en el hgado, en estos Pacientes, a los que a veces se asigna una PCT tipo I. Probablemente la deficiencia de la enzima heptica es adquirida, aunque no se ha establecido el mecanismo y todava se considera posible que tenga una base gentica. Una minora de Pacientes (hasta un 20%) tienen una deficiencia hereditaria de uroporfiringeno descarboxilasa tal que la enzima est en una proporcin aproximadamente la mitad de la normal en todos los tejidos desde el nacimiento. Aunque se dice que estas personas tienen PCT tipo II, no difieren clnicamente de las personas con el tipo I, salvo en que la aparicin de los sntomas puede ser ms temprana y otros familiares pueden haber estado afectados por el mismo trastorno. En los tipos I y II son importantes los mismos factores desencadenantes y el

tratamiento es idntico. Antes de que los tipos I y II de PCT se manifiesten clnicamente, la actividad de la uroporfiringeno descarboxilasa tiene que ser mucho menor de la normal en el hgado. Adems de la deficiencia de la enzima, la oxidacin de sus sustratos (uro-, hepta-, hexay pentacarboxilporfiringeno) a sus correspondientes uroporfirinas puede ser un mecanismo coadyuvante en la PCT.

Epidemiologa Aunque probablemente la PCT es la ms frecuente de todas las porfirias, su prevalencia no se ha calculado de manera fiable. La enfermedad se ha identificado en todo el mundo y en todas las razas. Es ms frecuente en los varones, pero su frecuencia en las mujeres ha aumentado por el consumo creciente de anticonceptivos orales, estrgenos en la posmenopausia y alcohol. En algunas reas, proporciones tan grandes como un 80% de los casos se asocian con infeccin crnica por hepatitis C. Factores desencadenantes Los factores que contribuyen a la PCT son en su mayor parte diferentes de los que exacerban la porfiria intermitente aguda. Son entre otros el hierro (en cantidades normales o aumentadas), el alcohol, el virus de la hepatitis C, los estrgenos y a veces los hidrocarburos clorados (p. ej., hexaclorobenceno). Tal vez est asociado el tabaco. Una asociacin menos comn es la del VIH. Estos factores, en especial unidos al hierro, pueden originar formas del oxgeno lesivas para el hgado que inactivan la uroporfiringeno descarboxilasa u oxidan su substrato. Se acumulan cantidades masivas de porfirinas en el hgado y son transportadas en el plasma sanguneo hacia la piel. Sntomas y signos Aparecen vesculas y ampollas en las reas expuestas a la luz solar, como la cara, los brazos y el dorso de las manos. La piel, especialmente la de las manos, es tambin friable y vulnerable al menor traumatismo. Sigue la formacin de costras y cicatrices. La cicatrizacin es lenta y va seguida a menudo de hiperpigmentacin e hipopigmentacin, hipertricosis (especialmente facial)

y alteraciones seudoesclerodrmicas. Suele producirse lesin heptica y puede deberse en parte a las porfirinas, a infeccin crnica por el virus de la hepatitis C o al exceso de alcohol. La histopatologa del hgado presenta frecuentemente siderosis, transformacin adiposa, necrosis y cambios inflamatorios crnicos. Con el tiempo aparecen cirrosis y carcinoma hepatocelular. En la PCT los depsitos de hierro son normales o estn aumentados. Las personas heterocigotas u homocigotas para la PCT pueden estar predispuestas al desarrollo de la enfermedad. Diagnstico Las lesiones crnicas ampollosas y costrceas sobre las reas expuestas al sol son caractersticas de la PCT. La biopsia cutnea apoya el diagnstico de la PCT, pero no es especfica. Otras porfirias (en especial la porfiria variegata) pueden causar lesiones idnticas. Ciertos frmacos y agentes fotosensibilizantes desconocidos pueden causar una seudoporfiria en la cual las lesiones se parecen a las de la PCT, pero con un aumento de las porfirinas. El anlisis de las porfirinas es esencial para el diagnstico: todas las porfirias que causan lesiones cutneas tendrn unas porfirinas plasmticas elevadas. En la PCT, las porfirinas aumentan tambin en la orina y en menor medida en las heces con un patrn caracterstico. Las porfirinas en la orina son en su mayor parte uroporfirinas y porfirinas heptacarboxlicas, con aumentos menores de la coproporfirina y de las porfirinas con 5 y 6 carboxilos. En el suero o en la orina pueden detectarse pequeas cantidades de isocoproporfirinas, pero en las heces stas suelen ser las porfirinas dominantes en la excrecin; el aumento de la isocoproporfirina fecal (o un aumento del cociente isocoproporfirina/coproporfirina) es virtualmente diagnstico de PCT. Esas infrecuentes porfirinas tetracarboxlicas se originan cuando se acumula porfiringeno pentacarboxlico a causa de la deficiencia de la uroporfiringeno descarboxilasa y despus es metabolizado parcialmente por la coproporfiringeno oxidasa para producir isocoproporfiringeno. La PCT tipo II se detecta mediante el hallazgo de uroporfiringeno descarboxilasa disminuida en los eritrocitos junto con el patrn de exceso de porfirinas caracterstico de la PCT. Esta enzima debe determinarse antes de practicar una flebotoma, porque el aumento de la eritropoyesis puede aumentar la enzima en los eritrocitos y hacer ms difcil la deteccin de una deficiencia. El hallazgo de una cantidad reducida de la enzima no modifica el tratamiento. Se han descrito familias con herencia aparente de una PCT con una uroporfiringeno descarboxilasa normal; esto se denomina a veces PCT tipo III, pero se desconoce la naturaleza del defecto gentico. Tratamiento La PCT es la porfiria ms fcil de tratar. El tratamiento inicial consiste en identificar los factores desencadenantes y evitarlos en la medida de lo posible, aunque el beneficio clnico obtenido es muy variable. La flebotoma suele ser eficaz en la induccin de remisiones clnicas, y es el tratamiento ms ampliamente recomendado. Se extraen aproximadamente 400 ml de sangre

cada 1 a 2 sem, y generalmente slo se necesitan cinco o seis flebotomas. Esta medida depleciona el hgado de hierro haciendo al Paciente ligeramente deficiente en hierro. La flebotoma se interrumpe cuando el nivel de ferritina srica (una medida de los depsitos de hierro corporal) desciende un poco por debajo de la normalidad. Una flebotoma excesiva puede causar anemia. Existen pruebas fehacientes de que los beneficios de la flebotoma son consecuencia de la disminucin de los depsitos de hierro en el organismo. Las porfirinas urinarias y plasmticas disminuyen gradualmente con el tratamiento, retrasndose, pero en forma paralela respecto al descenso de la ferritina. La piel mejora y con el tiempo se normaliza. Tras la remisin es innecesario continuar el tratamiento o mantener un nivel de ferritina bajo. Slo es necesaria una nueva flebotoma si hay una recurrencia. La abstinencia de alcohol ayuda a mantener la remisin. Un tratamiento con estrgenos puede reanudarse tras la flebotoma cuando puede beneficiar la salud, como en las mujeres posmenopusicas, y no suele causar una recurrencia. Cuando la flebotoma no es factible, una opcin til es la cloroquina o la hidroxicloroquina en dosis de la mitad de una tableta estndar correspondiente a 125 o 100 mg v.o., respectivamente, dos veces a la semana. Estos frmacos eliminan el exceso de porfirinas del hgado. Las dosis ms altas eliminan las porfirinas con demasiada rapidez, causando un empeoramiento transitorio de la porfiria y lesin del hgado. La pauta de dosis bajas puede interrumpirse despus de lograrse la remisin. Es probable que la eficacia del tratamiento con cloroquina y con flebotoma sea parecida. Tanto la PCT familiar como la no familiar responden a la flebotoma y a la cloroquina a dosis bajas, pero no otros tipos de porfiria. Por consiguiente, es importante un diagnstico exacto antes de iniciar el tratamiento. El diagnstico y el tratamiento de la PCT son difciles en Pacientes con una nefropata terminal concurrente. Los niveles plasmticos de porfirinas suelen ser mucho ms elevados porque es escasa o no existe la excrecin renal de las porfirinas, y stas dializan mal. Dada la gran elevacin de los niveles de porfirinas, las lesiones cutneas pueden ser mucho ms graves. El diagnstico se establece principalmente midiendo las porfirinas plasmticas y fecales. La flebotoma suele estar contraindicada a causa de la anemia (debida generalmente a deficiencia de eritropoyetina), y la cloroquina y la hidroxicloroquina no son eficaces. El tratamiento de reposicin con eritropoyetina puede estimular la eritropoyesis, movilizar el exceso de hierro, apoyar la flebotoma y provocar la remisin de la PCT en estos Pacientes. PROTOPORFIRIA ERITROPOYTICA (Protoporfiria; protoporfiria eritroheptica)

Trastorno dominante autosmico, la forma ms frecuente de porfiria eritropoytica y probablemente la tercera forma ms frecuente de porfiria, debida a una deficiencia de ferroquelatasa. En la protoporfiria eritropoytica (PPE), una deficiencia de ferroquelatasa (v. fig. 14-1, enzima 8) origina un agregado de porfirinas en la mdula sea y los eritrocitos. Este agregado pasa al plasma y es excretado por el hgado hacia la bilis y las heces. La enfermedad se caracteriza por la aparicin de fotosensibilidad cutnea en la infancia, que se manifiesta principalmente por dolor, enrojecimiento y tumefaccin inmediatamente despus de la exposicin a la luz solar. La prevalencia de la PPE no ha sido calculada de un modo fiable. No existe predileccin racial o sexual. Una forma bovina de PPE es autosmica recesiva. Se han encontrado muchas mutaciones diferentes en el gen de la ferroquelatasa en diferentes familias con PPE. La gravedad de la PPE vara considerablemente de unos Pacientes a otros; esta variacin se produce incluso dentro de una misma familia en la cual muchas personas heredan la misma mutacin, pero tienen poco o ningn aumento de la protoporfirina en los eritrocitos. Por consiguiente, la variacin en la gravedad de la PPE no se explica del todo por la naturaleza de las diferentes mutaciones. En lugar de ello, puede deberse a un rasgo gentico que conduce a una expresin del gen de la ferroquelatasa normal heredado a partir del otro progenitor. En consecuencia, los Pacientes con manifestaciones clnicas de PPE pueden tener actividades de ferroquelatasa inferiores a la mitad de la actividad normal que sera de esperar simplemente por la herencia autosmica dominante. Sntomas y signos Los sntomas suelen iniciarse al principio de la vida. Las sensaciones de quemazn dolorosa, el prurito, el eritema y la tumefaccin que pueden parecerse al angioedema aparecen en seguida tras la exposicin a la luz solar (a veces en el curso de minutos). Estos sntomas no son caractersticos de otras porfirias. La piel correosa y engrosada en el dorso de las manos, la leve cicatrizacin y los cambios en las uas pueden producirse con la frecuente exposicin al sol, pero las ampollas y las cicatrices graves son infrecuentes. Dado que son mayores las molestias que el dao objetivo de la piel, la enfermedad puede pasar sin ser reconocida incluso en Pacientes con sntomas intensos. Los Pacientes pueden desarrollar clculos biliares que contienen protoporfirina, lo que refleja la alta concentracin de la protoporfirina en la bilis. La enfermedad puede presentarse tambin con anomalas leves, sin explicacin, detectadas en las pruebas de la funcin heptica. Una hepatopata crnica, aunque infrecuente, puede ser grave. La insuficiencia heptica se produce pocas veces, pero puede progresar con rapidez. La disfuncin heptica progresiva en la PPE se asocia con concentraciones crecientes de protoporfirina en hgado, plasma y eritrocitos, y un empeoramiento de la fotosensibilidad. El dao heptico se debe en parte a los efectos txicos y colestsicos de las grandes cantidades de protoporfirina sobre el hgado. Si se presenta tambin una afeccin heptica simultnea, la

insuficiencia heptica puede ser reversible. De lo contrario, el tratamiento suele ser ineficaz y puede ser imprescindible un trasplante de hgado. Las graves lesiones por fotosensibilidad se parecen a quemaduras (especialmente tras la exposicin a las luces del quirfano) e incluso puede producirse la neuropata en la hepatopata protoporfrica avanzada. Diagnstico Debe sospecharse una PPE en los Pacientes que se quejan de fotosensibilidad cutnea de aparicin temprana en la vida, pero que no tienen ampollas ni formacin de cicatrices. Es frecuente una historia familiar negativa. Las concentraciones de protoporfirinas en eritrocitos y plasma estn notablemente aumentadas, pero no las porfirinas urinarias. El aumento de las protoporfirinas eritrocitarias es inespecfico; puede producirse en la deficiencia de hierro, en la intoxicacin saturnina, en muchos trastornos eritrocitarios, en todas las porfirias recesivas autosmicas y a veces en las porfirias agudas dominantes autosmicas. Por lo dems, el aumento de los niveles plasmticos de porfirinas slo ocurre rara vez en patologas distintas de las porfirias que causan sensibilidad cutnea. En todos los trastornos distintos de la PPE en los cuales las protoporfirinas eritrocitarias estn aumentadas, incluidas algunas otras porfirias, el exceso de protoporfirina en las clulas rojas est formando un complejo con el cinc, mientras que en la PPE la protoporfirina est exenta de cinc. Las protoporfirinas-cinc y las protoporfirinas exentas de cinc no se miden por separado en la mayora de los laboratorios. Dado que se dice a veces (incorrectamente) que la intoxicacin por plomo est asociada con aumentos de la protoporfirina eritrocitaria libre, puede no estar claro si un informe de la concentracin de protoporfirina eritrocitaria libre se refiere a una protoporfirina exenta de metal o a protoporfirina que forma parte de un complejo con el cinc. En la PPE pueden producirse aumentos notables de las protoporfirinas en las heces. Determinar las protoporfirinas en los eritrocitos, el plasma y las heces puede ser de utilidad en la deteccin selectiva de la enfermedad en los familiares de los Pacientes. La deteccin de una mutacin hereditaria de la ferroquelatasa en los familiares puede ser factible si se ha identificado la mutacin exacta en un caso ndice. Tratamiento y pronstico La fotosensibilidad se trata evitando la luz solar. El -caroteno, cuando se toma en cantidades suficientes para causar un tono ligeramente amarillento de la piel, es especialmente eficaz para tratar esta porfiria; 120 a 180 mg/d v.o. mejoran la tolerancia a la luz solar en muchos Pacientes. El nivel srico recomendado de -caroteno es de 600 a 800 mg/dl; los efectos beneficiosos aparecen normalmente 1 a 3 meses despus de comenzar el tratamiento. La protoporfirina excretada en la bilis puede ser reabsorbida en parte por el intestino y ser devuelta, a travs de la sangre, hacia el hgado. Se han administrado con cierto xito resinas y otros agentes fijadores para interrumpir esta circulacin enteroheptica. Los frmacos nocivos en las porfirias hepticas

no parecen empeorar las porfirias eritropoyticas, pero se evitan por precaucin. La deficiencia de hierro podra contribuir a un deterioro de la actividad de la ferroquelatasa y debe ser tratada. A diferencia de las porfirias hepticas, la evolucin de la PPE es estable a lo largo del tiempo, y existen pocos cambios en los niveles de protoporfirina en el plasma y los eritrocitos, salvo si se presentan complicaciones hepticas. El tratamiento de la insuficiencia heptica protoporfrica es complicado y puede requerir un trasplante de hgado. PORFIRIAS MENOS FRECUENTES DEFICIENCIA DE CIDO DELTA-AMINOLEVULNICO DESHIDRATASA (Porfiria deficiente en ALA-deshidratasa) Trastorno recesivo autosmico, la porfiria ms rara, que aparece por una deficiencia de ALAdeshidratasa. Se han descrito varias mutaciones diferentes en el gen de la ALA-deshidratasa (v. fig. 14-1, enzima 2) en Pacientes no emparentados. La enfermedad fue descrita por primera vez en Alemania, pero probablemente se produce en todos los pases. Causa sntomas neurolgicos y a veces anemia. Los sntomas y signos se parecen a los de las porfirias agudas, pero tambin incluyen hemlisis y anemia. Los sntomas pueden iniciarse en la lactancia o en la edad adulta. El ALA y la coproporfirina III urinarios y la protoporfirina-cinc eritrocitaria estn notablemente aumentados. En ste y otros trastornos en los que se acumula ALA, su exceso puede metabolizarse a coproporfirina III en tejidos distintos del tejido de origen del exceso de ALA. La excrecin fecal de porfirinas est normal o escasamente elevada. Los Pacientes con porfiria por deficiencia de ALAdeshidratasa (PAD) muestran poca actividad de ALA-deshidratasa en los eritrocitos o en clulas no eritroides, mientras que sus padres presentan alrededor de un 50% de la actividad enzimtica. El diagnstico se hace con el hallazgo de un exceso de ALA y coproporfirinas en la orina y una deficiencia de ALA-deshidratasa en los eritrocitos. Hay que descartar otras causas de esta deficiencia enzimtica, como la intoxicacin por el plomo y la tirosinemia. Estos trastornos tambin pueden presentar sntomas (dolor abdominal, leo y neuropata motora) que son sorprendentemente similares a los de las porfirias agudas. En la intoxicacin por plomo, la deficiencia de ALA-deshidratasa puede restaurarse a la normalidad in vitro con el ditiotreitol, un reactivo de grupos sulfhidrilos, mientras que una deficiencia gentica de esta enzima no se restaura. En la tirosinemia hereditaria, una deficiencia congnita de la fumarilacetoacetasa conduce a la acumulacin de succinilacetona (cido 2,3-dioxoheptanoico). Este anlogo estructural del ALA es un potente inhibidor de la deshidratasa. Otros metales pesados o la exposicin al estireno tambin pueden inhibir la ALA-deshidratasa.

La experiencia con el tratamiento de la PAD es escasa, pero el tratamiento puede abordarse como el de una porfiria intermitente aguda. PORFIRIA ERITROPOYTICA CONGNITA (Enfermedad de Gnther; porfiria eritropoytica; porfiria congnita; hematoporfiria congnita; uroporfiria eritropoytica) Enfermedad autosmica recesiva, rara y generalmente grave, producida por una deficiencia de la uroporfiringeno III cosintetasa. Se han comunicado menos de 200 casos de porfiria eritropoytica congnita (PEC). No hay un claro predominio racial o sexual. Esta porfiria se produce raras veces en animales (ganado vacuno). Curiosamente, todas las ardillas zorrunas tienen esta enfermedad, la cual no parece afectarles desfavorablemente, aun cuando las porfirinas estn notablemente aumentadas. Patogenia Se han identificado muchas mutaciones diferentes del gen de la uroporfiringeno III cosintetasa humana (v. fig. 14-1, enzima 4). La mayora de los Pacientes tienen padres no emparentados y han heredado una mutacin diferente de cada uno de ellos. La actividad de la cosintetasa residual persiste incluso en los casos ms graves. De hecho la produccin de hemo aumenta en respuesta a una anemia hemoltica, pero esto tiene lugar a expensas de una considerable acumulacin de hidroximetilbilano (HMB), el substrato de la enzima deficiente. El exceso de HMB es convertido (ciclado) no enzimticamente a uroporfiringeno I y despus enzimticamente a coproporfiringeno I. Los porfiringenos de tipo I no son precursores del hemo, y cuando se acumulan se oxidan espontneamente a las correspondientes porfirinas. El exceso de porfirinas se acumula en la mdula sea, sobre todo en la etapa de maduracin de la clula eritroide, cuando la sntesis de hemoglobina es ms activa. Las porfirinas causan hemlisis intramedular y tambin acortan la supervivencia de los eritrocitos circulantes. Sntomas y signos La formacin de ampollas cutneas suele ser intensa, empieza pronto despus del nacimiento y se acompaa de anemia y orina de color rojo. Algunos casos relativamente leves comienzan en la vida adulta. La gravedad depende de las mutaciones halladas en cada Paciente y del grado de deficiencia de la enzima. Muchos casos graves que se han presentado en forma de hidropesa no inmunolgica in utero requieren transfusiones intravenosas y (si la enfermedad no fue identificada en seguida tras el nacimiento) apareci una intensa fotosensibilidad cuando se inici la fototerapia para la ictericia neonatal. Este tipo de casos pueden beneficiarse del diagnstico in utero. El lquido amnitico puede ser de color rojizo por el alto contenido de porfirinas.

Los cambios cutneos son similares a los de la PCT, pero en general son ms graves. Las lesiones ampollosas de la piel expuesta al sol suelen conducir a la formacin de cicatrices, a infeccin y a prdida de rasgos faciales y de dedos. Son comunes las alteraciones de la pigmentacin y la hipertricosis. La formacin de cicatrices en la crnea puede ser grave. Las porfirinas se depositan en los dientes (produciendo una coloracin pardo-rojiza denominada eritrodoncia) y en los huesos. La desmineralizacin sea puede ser considerable. Casi siempre se presenta anemia hemoltica y esplenomegalia. Esta ltima puede contribuir a la anemia y causar leucopenia y trombocitopenia (hiperesplenismo). La anemia estimula a la mdula sea a generar ms clulas eritroides cargadas de porfirinas, y con ello a una produccin de porfirinas creciente y a la perpetuacin de la hemlisis y la fotosensibilidad. Los frmacos, las hormonas (distintas de la eritropoyetina endgena) y la nutricin (distinta de las deficiencias vitamnicas que pueden deteriorar la mdula sea) tienen poca influencia sobre la enfermedad. No hay manifestaciones neurolgicas. Diagnstico El diagnstico de la PEC lo sugiere la presencia de orina de color rosado a pardo oscuro o la aparicin de una intensa fotosensibilidad en la lactancia (o, pocas veces, en los adultos). Tambin puede presentarse in utero en forma de hdrops de origen no inmunolgico. Las porfirinas estn aumentadas en la mdula sea, los eritrocitos, en el plasma y la orina con un patrn caracterstico, generalmente con niveles mucho ms altos que los de otras porfirinas. La uroporfirina I y la coproporfirina I son las porfirinas predominantes en orina, plasma y eritrocitos, y la coproporfirina I es la porfirina predominante en las heces. Los eritrocitos contienen a veces grandes cantidades de protoporfirinas, como en otras porfirias homocigotas. La demostracin de una deficiencia de actividad de la uroporfiringeno cosintetasa confirma el diagnstico. El ALA y el PBG no estn aumentados. La porfiria hematoeritropoytica es clnicamente similar, pero los patrones de porfirinas son diferentes. Las manifestaciones cutneas y los patrones de porfirinas en la protoporfiria eritropoytica son distintos de los de la PEC y otras porfirias. Tratamiento y prevencin El tratamiento no es muy eficaz. Por tanto, es importante evitar la luz solar y llevar ropa protectora. (Varios fabricantes se especializan en telas y vestidos protectores para personas sensibles al sol.) Evitar los traumatismos cutneos menores y tratar inmediatamente las infecciones bacterianas secundarias ayuda a prevenir la cicatrizacin y el desfiguramiento. La esplenectoma puede mejorar la anemia hemoltica. Las transfusiones de eritrocitos para corregir la anemia pueden reducir la produccin de porfirinas. El trasplante de mdula sea y, en el futuro, el tratamiento gentico son otras opciones. En las familias afectadas se pueden detectar los individuos heterocigotos, y el diagnstico in utero es posible. Por consiguiente, existen opciones para la prevencin de la transmisin gentica. PORFIRIA HEPATOERITROPOYTICA

Enfermedad autosmica recesiva muy rara, generalmente grave, producida por una deficiencia de uroporfiringeno descarboxilasa. La deficiencia de uroporfiringeno descarboxilasa (v. fig. 14-1, enzima 5) est presente en todos los tejidos y se determina de manera ms prctica en los eritrocitos. Aunque el grado de la deficiencia es intenso, persiste alguna actividad enzimtica residual. El trastorno es menos grave en los casos con ms actividad enzimtica residual. Se han comunicado en todo el mundo menos de 20 casos de porfiria hepatoeritropoytica (PHE). La formacin de ampollas en la piel, la orina roja y la anemia son frecuentes. Aunque la PHE es clnicamente muy similar a la porfiria eritropoytica congnita, estas enfermedades difieren en sus patrones de acumulacin de porfirinas. El patrn de acumulacin de porfirinas de la PHE se parece al de la porfiria cutnea tarda, excepto en que la protoporfirina-cinc eritrocitaria tambin est aumentada. Los rasgos diagnsticos son isocoproporfirina fecal o urinaria y protoporfirina-cinc eritrocitaria elevadas. La flebotoma puede ser beneficiosa en los casos de PHE ms leves. El tratamiento de los casos ms graves es similar al de la porfiria eritropoytica congnita. COPROPORFIRIA HEREDITARIA Enfermedad autosmica dominante producida por una deficiencia de coproporfiringeno oxidasa. La coproporfiria hereditaria (CPH) es similar a la porfiria intermitente aguda, aunque es menos frecuente, y a menudo ms leve, y a veces se asocia con fotosensibilidad. Se han descrito unos pocos casos homocigotos. Como otras porfirias, la CPH es genticamente heterognea en el nivel del gen de la coproporfiringeno oxidasa (v. fig. 14-1, enzima 6). Esta enzima cataliza la descarboxilacin en dos pasos del coproporfiringeno III a protoporfiringeno IX. Un producto intermedio es un porfiringeno tricarboxlico denominado harderoporfiringeno. En una variante bioqumica de la CPH, llamada harderoporfiria, una mutacin causa una alteracin estructural en la enzima que reduce la afinidad para el substrato, y se acumula harderoporfirina y tambin coproporfirina. Sntomas y signos Los ataques agudos de sntomas abdominales y neurolgicos son desencadenados por los mismos factores que son importantes en la porfiria intermitente aguda, como ciertos frmacos (p. ej., barbituratos, sulfonamidas) y esteroides (especialmente progesterona). A veces se produce fotosensibilidad, pero con menos frecuencia que en la porfiria variegata. Diagnstico y tratamiento El diagnstico se funda en el hallazgo de cantidades aumentadas de ALA, PBG y coproporfirinas en orina y exceso de coproporfirinas en heces. Una presencia predominante o exclusiva de coproporfirina fecal es ms sugerente de CPH que de porfiria variegata (v. ms adelante), en la

cual las concentraciones fecales de coproporfirinas y protoporfirinas suelen ser aproximadamente iguales. La excrecin urinaria de ALA, PBG y uroporfirinas puede estar aumentada durante los ataques agudos. La excrecin se normaliza entre los ataques con ms frecuencia que en la porfiria intermitente aguda. La deficiencia de coproporfiringeno oxidasa puede demostrarse en clulas distintas de los eritrocitos, pero no est recomendada para el diagnstico de rutina. El tratamiento de los ataques agudos es el de la porfiria intermitente aguda. PORFIRIA VARIEGATA (Porfiria variegata; protocoproporfiria; porfiria gentica sudafricana) Enfermedad autosmica dominante producida por una deficiencia de protoporfiringeno oxidasa. La porfiria variegata (PV) es prevalente en Sudfrica, donde la mayora de los casos se han rastreado hasta una pareja que inmigr desde Holanda en los ltimos aos del siglo xvii, uno de cuyos miembros era portador del rasgo. La mayora de los Pacientes de PV en Sudfrica son descendientes de esa persona, y por tanto tienen la misma mutacin especfica. La PV tambin existe en muchas otras razas. Los heterocigotos tienen aproximadamente un 50% de deficiencia de protoporfiringeno oxidasa (v. fig. 14-1, enzima 7), y la mayora nunca desarrollan sntomas. Se han descrito unos pocos casos con deficiencias homocigotas en la protoporfiringeno oxidasa. Esta enzima es la ltima de las de la va del hemo que ha sido clonada y secuenciada, y se han identificado recientemente muchas mutaciones diferentes en familias no emparentadas. Como era de esperar, en Sudfrica es especialmente frecuente una sola mutacin. Sntomas y signos Los sntomas y signos de la PV son los mismos que los de la porfiria intermitente aguda, a excepcin de que algunos Pacientes presentan fotosensibilidad. Las lesiones cutneas son indistinguibles de las de la porfiria cutnea tarda. Los mismos factores que son perjudiciales en otras porfirias agudas pueden provocar ataques de PV. Adems de los sntomas neuroviscerales, suelen producirse manifestaciones cutneas, y se presentan con menor frecuencia en los climas fros que en los clidos, donde la luz solar es ms intensa. Los niveles de ALA y PBG estn aumentados, especialmente durante los ataques agudos. Este aumento refleja la induccin de la ALA-sintasa heptica por factores como esteroides endgenos, frmacos y alteraciones nutricionales. Cuando ocurre esto, la PBG-desaminasa, cuya actividad en el hgado es normalmente tan baja como la de la ALA-sintasa, puede convertirse en el paso limitante de la velocidad de la va en tal forma que el PBG se acumula. En este trastorno, el exceso de protoporfiringeno en el hgado puede inhibir a la PBG-desaminasa. La acumulacin de coproporfiringeno es comprensible por la asociacin funcional que existe entre la coproporfiringeno oxidasa y la protoporfiringeno oxidasa en las mitocondrias. Adems, el

coproporfiringeno desaparece de las clulas hepticas ms fcilmente que otros porfiringenos, y sus prdidas aumentan cuando la va del hemo est estimulada. Diagnstico La PV debe tenerse en cuenta en el diagnstico diferencial de las porfirias agudas, especialmente si la actividad de la PBG-desaminasa es normal. Como en el caso de la coproporfiria hereditaria, los precursores de las porfirinas urinarias y las uroporfirinas estn aumentados durante los ataques agudos. Cuando un ataque remite, aqullos se normalizan ms fcilmente que en la porfiria intermitente aguda. En la PV, las coproporfirinas urinarias estn notablemente aumentadas y por lo general de modo persistente. Mientras que un aumento aislado intenso de la coproporfirina fecal es un rasgo distintivo de la coproporfiria hereditaria, en la PV las coproporfirinas y las protoporfirinas estn aumentadas aproximadamente en la misma medida. El espectro de fluorescencia de las porfirinas plasmticas (tras la dilucin del plasma a pH neutro) es caracterstico y muy til para distinguir rpidamente la PV de las dems porfirias. (El mximo de emisin refleja probablemente los conjugados porfirina-pptido caractersticos.) En los adultos, incluso en los casos latentes, esta prueba es el mtodo ms sensible para detectar esta enfermedad. Tratamiento El tratamiento de los ataques agudos es el mismo que para los de la porfiria intermitente aguda. Son tiles las medidas que protegen la piel de la luz solar. A veces la colestiramina puede reducir la fotosensibilidad. Las flebotomas y la cloroquina no son eficaces. PORFIRIA DUAL Enfermedades producidas por deficiencias de ms de una enzima de la va biosinttica del hemo. Aunque las mutaciones de las enzimas de la va biosinttica del hemo son infrecuentes, a veces una nica persona puede heredar una deficiencia en ms de una de esas enzimas. Por ejemplo, se ha descrito el caso de Pacientes con deficiencias de uroporfiringeno descarboxilasa y tambin de protoporfiringeno oxidasa. Las personas que tienen deficiencias hereditarias de PBG-desaminasa y de uroporfiringeno descarboxilasa pueden tener sntomas de porfiria aguda, porfiria cutnea, o de ambas. Tambin se han descrito porfirias duales debidas a deficiencias de coproporfiringeno oxidasa y de uroporfiringeno III cosintetasa, as como de PBG-desaminasa y de coproporfiringeno desaminasa.

La porfiria eritropoytica congnita es una enfermedad rara, que pertenece al grupo de las llamadas porfirias, siendo la ms rara de todas ellas. Este grupo lo forman 7 enfermedades, en las que se altera el metabolismo de las porfirinas. Las porfirias son sustancias que se derivan de la biosntesis del hem. El hem forma parte de la hemoglobina (pigmento rojo de la sangre que transporta el oxgeno), y de otras enzimas, mioglobina (pigmento rojo de los msculos) y fermentos respiratorios, el 80% del hem se destina a la

formacin de hemoglobina. La mdula sea y el hgado son los rganos en que la sntesis del hem es especialmente activa, aunque se realiza en casi todas las clulas del organismo. Las porfirias, se reconocen como enfermedad desde finales del siglo XIX. Posteriormente Gnther, en 1911, describi un tipo de porfiria congnita con lesiones cutneas y afectacin heptica, en la que varias familias presentaban una clara predisposicin a padecer el defecto bioqumico responsable de la enfermedad. Cuarenta aos ms tarde, en 1952, Dean y Barnes en Ciudad del Cabo, descubrieron una forma de porfiria llamada sudafricana o variegata, en la que demostraron la implicacin de factores genticos. Qu lo causa? Etiologa Las porfirias pueden ser heredadas bien sea como una caracterstica autosmica dominante (causada por la herencia de una copia anormal de un gen) o autosmica recesiva (que requiere la herencia de dos genes anormales), dependiendo del tipo de porfiria involucrado. Algunos tipos se inician en los primeros aos de la niez, algunos en la pubertad y otros durante la edad adulta. La porfiria eritropoytica congnita se hereda con un rasgo autosmico recesivo. La sntesis de porfirinas, se realiza a travs de una compleja serie de pasos metablicos perfectamente conocidos. Entre las enzimas necesarias destaca la ALA-sintetasa o ALA-S, que pone en marcha el ciclo y limita el ritmo de la reaccin. En esta enfermedad existe un dficit uroporfiringeno III cosintasa lo que produce el aumento de ALA sintetasa Datos relevantes Clasificacin Las porfirias se pueden clasificar de acuerdo a tres caractersticas: 1- El sitio principal de produccin anormal de porfirinas, en hepticas o eritropoyticas (eritropoyesis es el mecanismo por el que se forma la sangre) 2- La presentacin: aguda (que tiene un curso breve y relativamente grave) o crnica (que tiene un curso prolongado por mucho tiempo). 3- El patrn de dficit enzimtico en la produccin del hem. Qu sntomas produce? Las manifestaciones de la enfermedad se producen por el aumento de la actividad de la ALA sintetasa, que conduce a la acumulacin de porfirinas en los tejidos, o la disminucin de la produccin del grupo hem, desde la poca fetal. La acumulacin de porfirinas en la capa epidrmica de la piel provoca la caracterstica fotosensibilidad cutnea. Se caracteriza por fotosensibilizacin crnica (que tiene un curso prolongado por mucho tiempo), que da lugar a lesiones graves de la piel (ampollas y edema (hinchazn)) y mutilaciones, que afectan generalmente a dedos, nariz y orejas. Se acompaa de orina roja que ya se puede observar desde el nacimiento, el resto de los sntomas aparece posteriormente: hemlisis (destruccin prematura de los glbulos rojos) intermitente, esplenomegalia (bazo anormalmente grande), hipertricosis (crecimiento excesivo del pelo), y coloracin roja de dientes (eritodoncia) y huesos. Prevencin y pronstico Los futuros padres con antecedentes familiares de cualquier tipo de porfiria deben solicitar asesora gentica. Los nios mueren en la infancia y en caso contrario quedan cicatrices y mutilaciones. Diagnstico

 Anlisis de orina: para determinar las enzimas. Pruebas sanguneas de protoporfirina que miden las porfirinas en la sangre Prueba de enzimas para: - uroporfiringeno decarboxilasa - protoporfiringeno oxidasa - profobilingeno PBG desaminasa - coproporfiringeno oxidasa - alanina deshidratasa - uroporfiringeno III cosintasa - ferroquelatasa Tratamiento - Reducir al mnimo la exposicin solar y usar filtros solares (en caso de no existir ninguna contraindicacin), evitar los traumatismos cutneos. - No consumir alcohol - Evitar medicamentos que pueden precipitar los ataques - Seguir una dieta alta en carbohidratos - Suministrar betacarotenos - Considerar la posibilidad de una esplenectoma Especialidad mdica que la trata Como afecta diferentes rganos sern varios los encargados, los internistas tienen una visin global, a igual que los pediatras. Otros mdicos que tratan la enfermedad son los dermatlogos y hematlogos.