UNIVERSIDAD SANTO TOMAS

SEDE IQUIQUE

ENFERMEDADES HEREDITARIAS Y CONGENITAS

FISIOPATOLOGA

NELSON CAMPILLAY QUEVEDO

DOCENTE: LUIS ISMAEL CRISTIAN ROJAS MARTNEZ

INDICE
ENFERMEDADES GENETICAS ......................................................................................................... 2 Enfermedades mendelianas ...................................................................................................... 2 ENFERMEDADES AUTOSMICAS DOMINANTES ................................................................... 2 OSTEO-GNESIS IMPERFECTA ............................................................................................ 3 HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR.................................................................................... 4 DISTONIA PRIMARIA .......................................................................................................... 4 ENFERMEDAD POLIQUISTICA DEL RION (EPRAD) ........................................................... 5 AUTOSOMICAS RECESIVAS .................................................................................................... 6 FIBROSIS QUISTICA ............................................................................................................ 6 FENILCETONURIA............................................................................................................... 8 ENFERMEDAD POLIQUISTICA RENAL (EPRAR)................................................................... 9 ENFERMEDADES LIGADAS AL CROMOSOMA X ..................................................................... 9 SINDROME DE CROMOSOMA X FRAGIL O SINDROME DE MARTIN-BELL ......................... 9 ENFERMEDADES QUE ABARCAN LOS TRES TIPOS DE HERENCIA ........................................ 10 RETINITIS PIGMENTARIA.................................................................................................. 10 ENFERMEDADES CITOGENETICAS QUE AFETAN A LOS AUTOSOMAS. .................................... 11 SINDROME DE DOWN O TRISOMIA 21 ............................................................................ 11 SINDROME DE KLINEFELTER ............................................................................................ 13 SINDROME DE TURNER ................................................................................................... 13 ALTERACIONES MITOCONDRIALES .......................................................................................... 14 MIOPATIAS MITOCONDRIALES O ENFERMEDAD DE LA FOSFORILACION OXIDATIVA...... 15 PATOLOGIAS CONGENITAS........................................................................................................... 15 DEFECTO DE TUBO NEURAL ............................................................................................ 16

Los trastornos genticos son muchos ms frecuentes de lo que se suele le considerar. La frecuencia durante la vida de enfermedades genticas se estima en un 670 por 1000. Es por esto que el estudio de la gentica en las ltimas dcadas se ha tornado un campo muy analizado por los especialistas. En este informe revisaremos las patologas ms importantes en la gentica como tambin patologas congnitas. Las enfermedades hereditarias, por definicin, derivan de uno de los padres y se transmiten en la lnea germinal durante generaciones, y por lo tanto, son familiares. El termino congnito supone sencillamente nacido con. Algunas enfermedades congnitas no son genticas; por ejemplo, la sfilis congnita. No todas las enfermedades genticas son congnitas; los pacientes con enfermedad de Huntington, por ejemplo, empiezan a manifestar su trastorno solo a partir de la dcada de los 20 o 30 aos.

ENFERMEDADES GENETICAS
Para poder comprender mejor estas patologas revisaremos unas definiciones de elementos claves en el estudio. Una mutacin se puede definir como un cambio permanente en el DNA. Las mutaciones afectan a las clulas germinales se transmiten a la progenie y pueden dar lugar a enfermedades hereditarias. Segn la importancia del cambio gentico, las mutaciones pueden clasificarse en tres categoras. Las mutaciones del genoma, suponen una prdida o ganancia de cromosomas enteros, dando lugar a monosomias o trisomas. Las mutaciones de un cromosoma derivan del reordenamiento del material gentico y dan lugar a cambios estructurales visibles en el cromosoma. Las mutaciones que implican cambios en el nmero o la estructura de los cromosomas se transmiten con poca frecuencia porque la mayora son incompatibles con la supervivencia.

Es por esto que las enfermedades hereditarias se clasifican en 3 grandes grupos y un cuarto grupo muy raramente visto. Enfermedades relacionadas con genes mutantes de gran efecto o tambin llamada enfermedades mendelianas. Enfermedades con herencia multifactorial. Enfermedades cromosmicas Enfermedades mono-genticas con patrones de herencia no clsicos.

Enfermedades mendelianas
Todas las enfermedades mendelianas son el resultado de mutaciones expresadas en genes nicos de gran efecto. Las mutaciones que afectan a genes nicos siguen uno de los tres patrones de herencia: autosmico dominante, autosmico recesivo y ligado al cromosoma X.

ENFERMEDADES AUTOSMICAS DOMINANTES

Las enfermedades autosmicas dominantes se manifiestan en el estado heterocigoto, de forma que al menos una de los padres de un caso ndice suele estar afectado; afecta por igual a hombres y a mujeres y, ambos pueden transmitir la enfermedad. Cuando una persona afectada 2

se casa con otra no afectada, cada hijo tiene una posibilidad entre dos de presenta la enfermedad. OSTEO-GNESIS IMPERFECTA Esta patologa incluye un grupo de trastornos relacionados fenotpicamente, causados por deficiencia en la sntesis del colgeno de tipo I. aunque la osteogenesis imperfecta, o enfermedad de los huesos frgiles, predominan en las manifestaciones esquelticas, tambin se afectan otras estructuras anatmicas ricas en colgeno de tipo I, como articulaciones, ojos, orejas, piel y dientes. Los defectos genticos de la osteogenesis imperfecta se encuentran en mutaciones de los genes que codifican las cadenas 1 y 2 de la molcula de colgeno. Las mutaciones que producen un colgeno cualitativamente normal, sintetizado en menores cantidades, se asocian a anomalas seas leves. Genotipos ms graves o mortales se debe a defectos genticos que producen cadenas de polipeptidicas anormales que no pueden formar la triple hlice, necesaria en las molculas de colgeno funcionales. Morfolgicamente, la anomala bsica en todas las formas de osteogenesis imperfecta es un hueso demasiado escaso, produciendo un tipo de osteoporosis con gran adelgazamiento cortical y menor densidad trabecular. La expresin clnica de la Osteogenesis imperfecta forma un espectro de trastornos marcados todos por la extraordinaria fragilidad sea. Se evidencian 4 tipos de osteogenesis: Subtipo OI Tipo I Herencia Autosmica dominante Defecto de colgeno Sntesis disminuida de la cadena pro-1 Cadenas anormales de pro 1 o pro 2 Manifestaciones Clnicas COMPATIBLE CON LA VIDA. Estatura normal Fragilidad sea Esclerticas azules Laxitud articular

OI Tipo II

Mayor autosmica recesiva y en menor cantidad autosmica dominante

Cadena pro 1 NO COMPATIBLE anormalmente corta. CON LA VIDA. Triple hlice inestable. COMPATIBLE CON LA VIDA. Retraso del crecimiento. Fracturas mltiples. Deterioro auditivo. Cifoscoliosis progresiva.

OI Tipo III

Autosmica Estructura alterada dominante (75%) de pro-pptidos de Autosmica Recesiva pro 2 (25%) Formacin alterada de la triple hlice

Cadena pro 2 corta. COMPATIBLE CON LA Triple hlice VIDA. inestable. Fragilidad sea moderada. Estatura corta Tipos de Osteogenesis Imperfecta (OI) y su tipo de herencia con su sintomatologa clnica.

OI Tipo IV

Autosmica dominante

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR La hipercolesterolemia familiar es una enfermedad de receptor que se consecuencia de una mutacin en el gen que codifica el receptor de la lipoprotena de baja densidad (LDL), que est implicado en el transporte y metabolismo del colesterol. Como consecuencia de las anomalas den el receptor, existe una prdida del control por retroalimentacin y niveles elevados de colesterol que causan una aterosclerosis prematura, lo que da lugar a un riesgo muy aumentado de infartos al miocardio. La HCF es posiblemente la enfermedad mendeliana ms frecuente. Los heterocigotos con un gen mutante, que corresponde a 1 de cada 500 individuos, tienen desde el nacimiento una cifra de colesterol plasmtico dos o tres veces mayor de lo norma mientras tanto los homocigotos tienen hasta seis veces el nivel de colesterol. Estos individuos desarrollan xantomas cutneos y aterosclerosis vascular coronaria, cerebral y perifrica a una edad temprana. La HCF se debe a mutaciones en el gen que especifica el receptor de LDL. Los heterocigotos con HTC poseen solo un 50% del nmero normal de receptores de LDL de alta afinidad porque solo tienen un gen normal. Como consecuencia de este defecto en el transporte, el catabolismo de LDL por la va dependiente del receptor esta alterado y la cifra plasmtica de LDL aumenta aproximadamente el doble de lo normal. Los homocigotos no tienen prcticamente receptores de LDL normales en sus clulas y poseen cifras mucho ms elevadas de LDL circulantes. Adems del aclaramiento defectuoso del LDL, tanto el homocigoto como los heterocigotos tienen una elevacin de la sntesis de LDL lo que contribuye a los niveles plasmticos de LDL. Sintomatologa Clnica: Xantomas Hipercolesterolemia Xantelasma Ateroesclerosis Aumenta la probabilidad de enfermedades cardiacas a temprana edad.

DISTONIA PRIMARIA Esta patologa en particular es muy rara y la literatura es muy escasa, los investigadores han podido describir ciertas estructuras que rodean a esta enfermedad. Llamamos distona a la manifestacin fsica que consiste en contracciones involuntarias permanentes de los msculos de una o ms partes del cuerpo, debido a una disfuncin del sistema nervioso; frecuentemente se manifiesta por torsiones o deformaciones de esa parte del cuerpo y no hay alteracin de otras funciones del cerebro, como la personalidad, la memoria, las emocione-s, los sentidos, la conciencia y la capacidad intelectual. La DYT-1 es la distona hereditaria ms frecuente, se sabe que el gen se localiza en el cromosoma 9 q34. La protena que codifica se la conoce como Torsina (TOR1A) y su tamao no es muy grande pues se compone de 332 aminocidos. Su funcin es desconocida, aunque se sabe que acta en el cerebro a nivel de las neuronas dopaminrgicas. Hay una mutacin en este gen que aparece en muchos individuos y es una delecin de un triplete GAG en el ADN que provoca ausencia de un aminocido llamado cido glutmico.

Esta mutacin tiene una penetrancia de 30-40% y esto quiere decir que no todos los individuos que la portan a pesar de estar en riesgo padecen la enfermedad, el problema es que muchos desconocen su situacin y la mutacin por tanto puede trasmitirse a su descendencia y por tanto padecer la enfermedad sus hijos y nietos. Tambin existen otros tipos descritos en la literatura como distona asociada a parkinsonismo (trastorno localizado en el cromosoma X), distona sensible a la L Dopa (trastorno gentico localizado en el cromosoma 14). Sintomatologa Clnica: Comienza en una parte del cuerpo, generalmente en un pie o pierna, que gira y la persona camina sobre el lado externo del pie. De comienzo en la niez, suele expandirse a otras partes del cuerpo como la espalda, el cuello o brazo. Es uno de los movimientos ms impactantes desde el punto de vista esttico y funcional. Las posturas y movimientos anormales pueden sugerir, a veces, algn tipo de trastorno de origen psicgeno.

ENFERMEDAD POLIQUISTICA DEL RION (EPRAD) Esta patologa es un trastorno hereditario caracterizado por el desarrollo progresivo de mltiples quistes en ambos riones, que acaba destruyendo el parnquima renal y produciendo insuficiencia renal. Los estudios familiares muestran que la enfermedad est causada por mutaciones en genes localizados en el cromosoma 16 (PKD1) y 4 (PKD2), y las raras familias no relacionadas sugieren la presencia de al menos un gen adicional asociado a la enfermedad. Las mutaciones de PKD1 es mayor relacionadas con las mutaciones que afectan a PKD2. La PKD1 codifica una gran protena de membrana llamada policistina-1 y la PKD2 tiene como producto a la protena policistina-2. Los mecanismos moleculares por los que las mutaciones en PKD1 y PKD2 conducen a los cambios celulares mltiples asociados con el desarrollo qustico permanecen sin aclarar. Una hiptesis de trabajo actual propone que la policistina-1 y policistina-2 son componentes de un complejo policistina, que intervienen en la regulacin intracelular del Ca2+. La regin extracelular de policistina-1 puede ser el sitio de unin para unos o ms ligado que modula la actividad de los canales. La consiguiente alteracin de la actividad normal de la policistina produce cambios en las concentraciones intracelulares de calcio y teniendo en cuenta los efectos de segundo mensaje del calcio, cambios en la proliferacin celular, alteraciones de la matriz extracelular y de la funcin secretora de los epitelios que en conjunto determinan los rasgos caractersticos de la EPRDA. Sintomatologa Clnica: En ocasiones, la enfermedad comienza insidiosamente con hematuria, seguida de otros signos de nefropatas crnicas progresivas. Los pacientes con mutaciones en PKD2 tienden a enfermar a edades ms avanzadas y a padecer ms tardamente las Insuficiencia Renal. Alrededor del 40% de estos pacientes desarrollan malformaciones congnitas extrapenales. La expulsin de cogulos de sangre provoca clicos renales que son manifestaciones que pueden darse en estos pacientes afectados.

Mutaciones de la policistina 1,2

Defectos de las interacciones celula-celula y celula-matriz Alteracion del crecimiento y diferenciacion del epitelio tubular

Matriz extracelular anormal

Proliferacion celular

Secrecion de liquido

Lesin Vascular Inflamacin/Fibrosis Interticial Esquema que denota la hiptesis del mecanismo bioqumico de la EPRAD

AUTOSOMICAS RECESIVAS
La herencia autosmica recesiva es la categora de trastornos mendelianos ms grande. Las enfermedades autosmicas recesivas se producen solo cuando ambos alelos de un determinado locus gnico son mutante, por lo que se caracterizan por los siguientes datos: El rasgo no suele afectar a los padres, pero los hermanos pueden tener la enfermedad (es decir, el riesgo de recurrencia es del 25% para cada nacimiento), y si el gen mutante ocurre con baja frecuencia en la poblacin, existe una fuerte probabilidad de que el sujeto sea producto de un matrimonio consanguneo. Este tipo de herencia tienen las siguientes caractersticas: La expresin del defecto tienen a ser ms uniforme que las enfermedades autosmicas dominantes La penetrancia completa es frecuente. El inicio suele presentarse precozmente en la vida. En muchos casos, las protenas enzimticas estn afectadas por una prdida de la funcin.

FIBROSIS QUISTICA La FQ es fundamentalmente un trastorno difuso en el transporte epitelial que afecta a la secrecin de lquido en las glndulas exocrinas y la capa epitelial de los tractos respiratorios, gastrointestinales y reproductores. La FQ sigue una transmisin autosmica excesiva simple, ya que los portadores heterocigotos son asintomticos. Sin embargo, existe un enorme conjunto de variaciones fenotpicas que derivan de diversas mutaciones del gen de la FQ, de los efectos especficos de tejido de este gen y de la influencia de modificadores de la enfermedad conocida recientemente. En el epitelio normal de los conductos, el cloro es transportado por canales de la membrana plasmtica (canales de cloro). El defecto primario en la fibrosis qustica se debe a una funcin 6

anormal de una protena del canal de cloro epitelial codificada por el gen regulador de la conductancia transmembrana de la FQ (CFTR) en la banda cromosmica 7q31.2. Las funciones del CFTR son especficas de tejido; por lo tanto, el impacto de una mutacin en CFTR tambin es especfico de tejido. Un defecto del canal del cloro en el conducto sudorparo causa aumento de la concentracin de cloro y sodio en el sudor. En la va area, los pacientes con fibrosis qustica tienen una disminucin de la secrecin de cloro y aumento de la reabsorcin de sodio y agua, que dan lugar a la deshidratacin de la capa de moco que cubre las clulas epiteliales, una accin mucociliar defectuosa y la obstruccin con moco de las vas areas. CFTR, regulador de la conductancia transmembrana de la FQ; ENcA, canal de sodio epitelial. Como lo esquematiza la siguiente imagen

La enfermedad de la FQ se puede clasificar en seis distintos tipos segn el efecto sobre la protena CFTR: Clase I: sntesis de protena defectuosa. Clase II: plegamiento, procesamiento y circulacin de protenas anormales. Clase III: regulacin defectuosa. Clase IV: conductancia disminuida. Clase V: abundancia disminuida. Clase VI: alteraciones de la regulacin de canales inicos separados.

Sintomatologa Clnica: Sndrome de mala absorcin GI Dficit de mal nutricin Abdomen en distencin Avitaminosis A, V o K (por no digerir grasas) Infecciones pulmonares persistentes Tos crnica Cor pulmonale

FENILCETONURIA Hay varias variantes de FCU. La forma ms frecuentes, denominada FCU clsica o de tipo I. los homocigotos con esta enfermedad tienen clsicamente una deficiencia grave de fenilalanina hidroxilasa, lo que da lugar a hiperfenilalaninemia y sus consecuencias patolgicas. Los recin nacidos afectados son normales al nacer, pero al cabo de pocas semanas presenta una cifra plasmtica de fenilalanina en aumento, que de alguna forma afecta al desarrollo cerebral. La anomala radica en una incapacidad para convertir la fenilalanina en tirosina. En los nios normales, es necesario para la sntesis proteica menos del 50% de ingesta diettica de fenilalanina. El resto se convierte de forma irreversible en tirosina a travs de un8 complejo sistema fenilalanina hidroxilasa heptica. Con un bloqueo en el metabolismo de la fenilalanina debido a la falta de fenilalanina hidroxilasa, intervienen vas menores de cortocircuito, que originan cido fenilacetico y acido 0-hidroxigenilacetico, que son excretados en grandes concentraciones por la orina. Algunos de estos metabolitos anormales se excretan en el sudor, y el cido fenilacetico en concreto es responsable de un fuerte olor a hmedo o mohoso de los recin nacidos afectados.

Fenilalanina + O2

Fenilalanina Hidroxilasa (PAH)

Tirosina + H2O

La falta de PAH causa una hiperfenilalaninemia la que causa trastornos en el organismo. Sintomatologa Clnica: La fenilalanina juega un papel en la produccin corporal de melanina, el pigmento responsable del color de la piel y del cabello. Por lo tanto, los nios con esta afeccin usualmente tienen un cutis, cabello y ojos ms claros que sus hermanos o hermanas sin la enfermedad. como tambin pueden presentar Retraso de las habilidades mentales y sociales.

ENFERMEDAD POLIQUISTICA RENAL (EPRAR) La EPRAR es una enfermedad que afecta a formas perinatales, neonatales, infantiles y juveniles, segn el momento de presentacin y la coexistencia de lesiones hepticas. Las dos primeras formas son las ms frecuentes; producen manifestaciones graves desde el nacimiento y el lactante pequeo puede morir rpidamente por fallo renal. La enfermedad parece ser genticamente homognea, estando asociada con un gen, PKHD1, que se localiza en el cromosoma 6. El gen PKHD1 codifica una nueva gran protena, la fibrocistina. El gen se expresa altamente en el rin adulto y fetal, as como en el hgado y pncreas. La fibrocistina es una protena integrada de membrana aunque la funcin especfica de esta protena no ha sido esclarecida por su supuesta estructura conformacional indica que puede ser un receptor de la superficie celular con un papel en la diferenciacin de los tbulos colectores y conductos biliares. Sintomatologa Clnica: Los nios mayores predominan las manifestaciones hepticas. Tales pacientes pueden desarrollar hipertensin portal como esplenomegalia, curiosamente, la fibrosis heptica congnita aparece a veces en ausencia de poliquistosis renal.

ENFERMEDADES LIGADAS AL CROMOSOMA X

Todas las enfermedades ligadas al sexo son enfermedades ligadas al cromosoma X, as todas las ligadas al cromosoma X son recesivas. Varios genes estn codificados en la regin especfica masculina del cromosoma U, todos ellos estn relacionados con la espermatognesis. Los varones con mutaciones que afectan a los genes ligados al cromosoma Y suelen ser infrtiles y por lo tanto no existe herencia ligada al cromosoma Y. La herencia recesiva ligada al cromosoma X supone un pequeo nmero de cuadros clnicos bien definidos, el cromosoma Y en su mayor parte, no es homologo al cromosoma X, por lo que los genes mutantes de X no estn emparejados con alelos en Y. por lo tanto se dice que el varn es hemicigoto para los genes mutantes del cromosoma X, por lo que estas enfermedades se expresan en el varn. Unas de las caractersticas de este tipo de herencia son: Que un varn afectado no transmite la enfermedad a sus hijos varones, pero todas sus hijas son portadoras. La mujer heterocigoto no suele expresar el cambio fenotpico completo debido al otro alelo normal.

Solo existen algunas enfermedades dominantes ligadas al cromosoma X. estn causadas por alelos patolgicos dominantes en el cromosoma X. estas enfermedades son transmitidas por una mujer heterocigoto afectada a la mitad de sus hijos varones y a la mitad de sus hijas, y por un varn afectado a todas sus hijas pero a ninguno de su hijos varones, si la madre no est afectada. SINDROME DE CROMOSOMA X FRAGIL O SINDROME DE MARTIN-BELL El sndrome del cromosoma x frgil es el prototipo de enfermedades en las que la mutacin se caracteriza por una larga secuencia de repeticiones de tres nucletidos. Aunque la secuencia nucletida especifica que experimenta amplificacin diferente aproximadamente en 20 enfermedades incluidas en este grupo, en la mayora de los casos las secundarias afectadas comparten los nucletidos Guanina (G) y Citosina (C). Es una enfermedad ligada al cromosoma 9

X caracterizada por una anomala citogentica inducible en el cromosoma X y una mutacin inusual en el gen del retraso mental familiar (FMR-1). Los varones portadores transmiten las repeticiones a su progenie con pequeos cambios en el nmero de las mismas. Sin embargo, cuando la pre-mutacin es transmitida por una mujer portadora, existe una elevada probabilidad de amplificacin espectacular de las repeticiones de CGG, lo que ocasiona un retraso mental en la mayor parte de los descendientes varones y el 50% de los descendientes mujeres. Por lo tanto parece que durante el proceso de ovognesis, pero no de espermatognesis, el pre mutaciones se pueden convertir en mutaciones por amplificacin de la repeticin del triple. La base molecular del retraso mental y otras manifestaciones somticas no ha sido totalmente aclarada, pero est relacionada con la prdida de funcin de la protena del retraso mental familiar (FMRP). Como se ha comentado anteriormente, el gen FMG-1 normal contiene hasta 46 repeticiones de CGG en su regin no traducida 5. Cuando las repeticiones del trinucleotido en el gen FMR-1 superan aproximadamente las 230, el DNA de toda la region5 del gen queda anormalmente metilado.

ENFERMEDADES QUE ABARCAN LOS TRES TIPOS DE HERENCIA

RETINITIS PIGMENTARIA El termino retinitis pigmentaria es una reliquia desafortunada que se emplea para describir una seria de enfermedades retinianas hereditarias de las que se pensaba anteriormente, de forma equivocada, que eran inflamatorias. Estas enfermedades que se agrupan bajo el nombre de retinitis pigmentaria son bastante frecuentes y tiene una incidencia de 1 por 3600. Se puede heredar de forma recesiva ligada al cromosoma X, autosmica recesiva o autosmica dominante (la edad de inicio se correlaciona con el patrn de herencia, y la retinitis pigmentaria autosmica dominante aparece ms tarde en la vida). La retinitis pigmentaria puede formar parte de un sndrome como enfermedad de refsum o puede producirse de forma aislada. Las mutaciones pueden afectar a los genes que regulan las funciones de las clulas fotorreceptoras o el epitelio pigmentario retiniano. Estos incluyen genes que regulan la cascada visual y el ciclo visual, genes estructurales (transpaninas), factores de transcripcin, vas catablicas retinianas y metabolismo mitocondrial. Tpicamente, conos y bastones se pierden por apoptosis, aunque en diversas proporciones. La prdida de bastones puede dar lugar a

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ceguera nocturna y restriccin de los campos visuales, si se pierden los conos, la agudeza visual central tambin puede estar afectada.

Fondo de ojo de un paciente afectado con retinosis pigmentaria. Obsrvese la acumulacin de pigmento en la periferia de la retina. Sintomatologa Clnica: Las primeras manifestaciones suelen tener lugar en la infancia o la adolescencia y tienen carcter bilateral (afectan a los dos ojos). La enfermedad avanza de forma lenta y paulatina con el paso de los aos. Los sntomas principales en las primeras fases consisten en ceguera nocturna, la cual comienza a manifestarse como escasa capacidad de adaptacin a la oscuridad o prdida de visin en lugares poco iluminados. El campo visual se reduce progresivamente dando lugar a lo que se conoce como visin en tnel, el enfermo debe girar continuamente la cabeza para visualizar lo que se encuentra a su alrededor.

ENFERMEDADES CITOGENETICAS QUE AFETAN A LOS AUTOSOMAS.

Las aberraciones existentes en las enfermedades citogenticas (mutaciones cromosmicas) pueden ser un numero anormal de cromosomas o alteraciones en la estructura de uno o ms cromosomas. La dotacin cromosmica normal se expresa como un 46, XX para la hembra y 46, XY para el varn. Cualquier mltiplo exacto del nmero de haploide se denomina euploide. Sin embargo, si se produce un error en la meiosis o la mitosis y la clula adquiere una dotacin cromosmica que no es mltiplo exacto de 23, se denomina aneuploidia. Las causas ms comunes de estas afecciones son la no disyuncin y la latencia en el anafase. SINDROME DE DOWN O TRISOMIA 21 El sndrome de Down es la enfermedad cromosmica ms frecuente y una causa importante de retraso mental. La causa ms frecuente de trisoma y por lo tanto de sndrome de Down es la no disyuncin meiotica. Los padres de estos nios tienen un cariotipo normal y son normales en todo aspecto. La correlacin con la edad materna sugiere que en la mayora de los casos la no disyuncin meiotica del cromosoma 21 se produce en el ovulo. Los estudios en lo que se han empleado

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polimorfismo de DNA para seguir el origen parental del cromosoma 21 han revelado que en el 95% de los casos con trisoma 21 el cromosoma extra es de origen materno. Aproximadamente en el 4% de los casos de sndrome de Down el exceso de material cromosmico deriva de la presencia de una translocacin roberstoniana del brazo largo del cromosoma 21 a otro cromosoma acrocentrico, y un 1% de los pacientes con sndrome de Down son mosaicos, generalmente con una mezcla de clulas 46 y 47 cromosomas. Este mosaicismo se debe a no disyuncin meiotica del cromosoma 21 durante una etapa precoz de la embriognesis.

Cariotipo con bandas G de paciente varn con trisoma 21 Sintomatologa Clnica: Los signos clnicos de este cuadro son el aplanamiento facial, hendiduras palpebrales oblicuas y pliegues epicanticos. Suelen ser muy evidentes, incluso en el nacimiento. Aproximadamente un 40% de los pacientes tienen cardiopatas congnitas, los nios con trisoma 21 tienen un riesgo entre 10 y 20 veces mayor de lo normal de desarrollar leucemia aguda y prcticamente todos los pacientes con trisoma 21 mayores de 40 aos de edad desarrollan cambios neuropatolgicos caractersticos de la enfermedad de Alzheimer.

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SINDROME DE KLINEFELTER El sndrome de Klinefelter se define mejor como un hipogonadismo masculino que ocurre cuando existen dos o ms cromosomas X y uno o ms cromosomas Y. es una de las formas ms frecuentes de enfermedades genticas que afecta a los cromosomas sexuales y una de las causas ms comunes de hipogonadismo en el varn. El patrn clsico del sndrome de Klinefelter se asocia con un cariotipo 47, XXY (85% de los casos). Esta dotacin gentica deriva de una no disyuncin durante las divisiones meioticas en uno de los padres. La no disyuncin materna en la primera divisin meiotica da lugar a algo ms de la mitad de los casos. La mayora de los casos restante se debe a la no disyuncin meiotica de lnea paterna. No existe una diferencia fenotpica entre los que reciben el cromosoma X de su padre o de su madre. Adems de este cariotipo clsico, se han encontrado que aproximadamente el 15% de los pacientes con sndrome de Klinefelter tienen una seria de patrones mosaico y la mayora de ellos son 46, XY / 47, XXY. Otros patrones son 47, XXY/48XXXY y variaciones de este. Tambin se han encontrado individuos raros con cariotipos 48, XXXY o 49, XXXXY. Estos individuos polisomicos para el cromosoma X tienen anomalas fsicas, como criptorquidia, hipospadias, hipoplasia ms grave de los testculos cambios esquelticos, como prognatismo y sinostosis radio cubital Sintomatologa Clnica: Talla elevada en la edad adulta. Suelen tener mayor estatura que sus padres y hermanos, y mayor altura en comparacin con la altura media de un hombre. Se caracterizan por tener las extremidades muy largas en relacin al tamao del cuerpo. Mayor propensin a padecer enfermedades autoinmunes, cncer de pecho, alteraciones venarias, osteoporosis y algunas alteraciones dentarias. Mayor acumulacin de grasa subcutnea y mayor tendencia al sobrepeso. Los varones XXY poseen un cuerpo ms redondeado, en forma de pera, caracterstico de la mujer. Esto se debe a que desarrollan caracteres femeninos, siendo uno de ellos el poseer caderas ms anchas o acumular grasa en zonas caractersticas de la mujer. Dismorfia facial discreta. En ocasiones, criptorquidia, micropene, escroto hipoplsico o malformaciones en los genitales. Esterilidad por azoospermia. Ginecomastia un o bilateral. Se caracteriza por el desarrollo de pechos en el hombre (tejido mamario agrandado).

SINDROME DE TURNER El sndrome de Turner se debe a la monosomias completa o parcial del cromosoma X y se caracteriza principalmente por hipogonadismo en mujeres fenotpicas. En la anomalas ms frecuente de los cromosomas sexuales en mujeres y afecta aproximadamente al 1 de cada 2000 recin nacidos mujeres. Con los mtodos citogenticas de rutina se han observado tres tipos de anomalas cariotipicas en las pacientes con sndrome de Turner: El 57% de los pacientes han perdido todo un cromosoma X (45,X) El 14% de los pacientes tienen anomalas estructurales de los cromosomas X. El 29% de los pacientes son mosaicos.

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La ausencia de cromosoma Y determina el sexo femenino de todos los individuos afectados, y la ausencia del segundo cromosoma X determina la falta de desarrollo de los caracteres sexuales primarios y secundarios. Esto confiere a las mujeres que padecen el sndrome de Turner un aspecto infantil e infertilidad de por vida. Sintomatologa Clnica: Los posibles sntomas en los bebs pequeos abarcan: Manos y pies hinchados Cuello ancho y unido por membranas

En las nias mayores, se puede observar una combinacin de los siguientes sntomas: Desarrollo retrasado o incompleto en la pubertad, que incluye mamas pequeas y vello pbico disperso Trax plano y ancho en forma de escudo Prpados cados Ojos resecos Infertilidad Ausencia de perodos (ausencia de la menstruacin) Resequedad vaginal, que puede llevar a relaciones sexuales dolorosas

Signos Clnicos y cariotipos del Sndrome de Turner.

ALTERACIONES MITOCONDRIALES
En las alteraciones mitocondriales, la relacin entre su curso clnico y sus alteraciones genticas no estn completamente aclaradas, aunque se han definidos tres categoras generales. Un grupo de mutaciones son las mutaciones puntuales en el DNAmt. Estas alteraciones suelen 14

mostrar un patrn de herencia materna, y algunos ejemplos incluyen la MERRF, LHON y MELAS. Un segundo grupo se producen por mutaciones en los genes codificados por el DNA nuclear y muestran un patrn de herencia autosmico dominante o autosmico recesivo. Algunos casos de encefalopatas necrotizante subaguda (Sndrome de Leigh), mioglobinuria de esfuerzo y miopatas cardioesqueleticas infantil ligada al cromosoma X (sndrome de Barth) se deben a mutaciones en el DNA nuclear. Un ltimo grupo de miopatas mitocondriales es producido por deleciones o duplicaciones del DNAmt. Algunos ejemplos incluyen la oftalmologa externa progresiva crnica, caracterizada por una miopata con importante debilidad en los movimientos oculares externos. MIOPATIAS MITOCONDRIALES O ENFERMEDAD DE LA FOSFORILACION OXIDATIVA Aproximadamente una quinta parte de las protenas involucradas en la foforilacion oxidativa mitocondrial se codifican en el genoma mitocondrial (DNAmt.); adems este genoma circular codifica 22 RNAt y 2 especies de RNAr especficos de la mitocondria. El resto de los complejos enzimticos mitocondriales se codifican en el genoma nuclear. Las miopatas mitocondriales se producen por mutaciones de genes nucleares o mitocondriales. La enfermedad que relacionan con el DNAmt muestra una herencia materna, ya que solo el oocito aporta las mitocondrias al embrin. La frecuencia de mutaciones es mucho ms alta para el DNAmt que para el DNA nuclear. Sintomatologa Clnica: La enfermedad mitocondrial se manifiesta en adultos jvenes con debilidad muscular proximal, en ocasiones con un gran compromiso de los msculos responsable de la motilidad ocular (oftalmoplejia externa). La debilidad puede acompaarse de otros sntomas neurolgicos, acidosis lctica o miocardiopata, por lo que este grupo de alteraciones se clasifica en ocasiones como encefalopatas mitocondriales.

PATOLOGIAS CONGENITAS
Las anomalas congnitas son defectos morfolgicos que existen en el nacimiento, aunque algunos, como defectos cardiacos y anomalas renales, pueden no ser clnicamente aparentes hasta el cabo de aos. El trmino congnito no implica o excluye una base gentica del defecto del nacimiento. Se estima que aproximadamente el 3% de los recin nacidos tienen una anomala mayor, definida como una anomala que tiene importancia cosmtica o funcional. Tenemos que tener en claro algunos trminos que se emplean en diversos tipos de errores de la morfognesis. Malformaciones: corresponden a los errores primarios de la morfognesis y en otras palabras existe un proceso de desarrollo intrnsecamente anormal. Disrupciones: se debe a destruccin secundaria de un rgano o una regin corporal que previamente tena un desarrollo normal. Deformaciones: como las disrupciones, representa tambin un trastorno extrnseco del desarrollo y no un error intrnseco de la morfognesis. Es fundamental en la patogenia de las deformaciones la existencia de compresin localizada o generalizada del feto en crecimiento por fuerzas biomecnicas anormales. Secuencia: es un patrn de anomalas en cascada. Aproximadamente la mitad de las veces, las anomalas congnitas se producen de forma aislada, en el resto de los casos se identifican mltiples anomalas congnitas. 15

Sndrome: es una constelacin de anomalas congnitas, que se cree que estn patolgicamente relacionadas, que al contrario de la secuencia, no pueden explicar por un defecto inicial nico y localizado.

DEFECTO DE TUBO NEURAL Un fallo del cierre de una parte del tubo neural, o la reapertura de una regin del mismo tras un cierre con xito, puede llevar a una de varias malformaciones. Todas se caracterizan por alteraciones que afectan a combinaciones de tejido neural, meninges, y hueso o tejido blandos que se encuentran sobre ellos. Colectivamente, los defectos del tubo neural representa el mayor grupo de malformaciones del SNC. La anencefalia es una malformacin del extremo anterior del tubo neural con ausencia de cerebro y de la bveda craneal. El desarrollo del cerebro anterior se ve interrumpido y queda en lugar el rea cerebro vasculosa, un resto aplanado del tejido cerebral desorganizado con una mezcla de tejido ependimario, plexo coroideo y clulas meningoteliales. Las estructuras de la fosa posterior pueden estar respetadas, dependiendo de la extensin del dficit del crneo; los tractos descendentes asociados con la estructura afectada estn, como era previsible, ausentes. Un encefalocele es un divertculo de tejido del SNC malformado que se extiende a travs de un defecto en el crneo. Se produce con ms frecuencia en la regin occipital o en la fosa posterior. Disrafismo espinal o la espina bfida puede ser un defecto sea asintomtico (espina bfida oculta) una malformacin grave con un segmento plano y desorganizado de medula espinal, asociado con un saco menngeo sobre l. El mielomeningocele se refiere a la extensin del tejido del SNC a travs de un defecto en la columna vertebral; el termino meningocele se aplica cuando hay solo una extrusin menngea. La etiologa de los defectos del tubo neural no se conoce; su frecuencia vara muchos en los distintos grupos poblacionales. En conclusin podemos diferencian dos tipos de patologas que son re relevancia en la poblacin en general, las hereditarias por un lado las cuales su prevencin es casi nula ya que depende de un gen el cual est afectado o no lo cual llevara a una patologa dominante o recesiva. En el otro lado tenemos las patologas congnitas donde podemos hablar de una prevencin a ciertas patologas. Aunque muchas de las etiologas de estas enfermedades son desconocidas el campo es muy amplio y actualmente en un estudio continuo sobre todo en enfermedades genticas.

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