Acmulos intracelulares.

Una de las manifestaciones de los trastornos metablicos en las clulas es la acumulacin intracelular de cantidades anormales de diversas sustancias. Las sustancias acumuladas se dividen en tres categoras: 1. Un constituyente celular normal acumulado en exceso, como agua, lpidos, protenas e hidratos de carbono; 2. Una sustancia anormal, ya sea exgena, como mineral o productos de agentes infecciosos, o endgena, como un producto de sntesis o metabolismo anormal, y 3. Un pigmento. Estas sustancias pueden acumularse transitoria o permanentemente, y pueden ser inocuas para las clulas pero, en ocasiones, son altamente txicas. La sustancia puede localizarse en el citoplasma (frecuentemente dentro de los fagolisosomas) o en el ncleo. En algunos casos, la clula puede estar produciendo la sustancia anormal, y en otros puede ser meramente un almacn de productos de procesos patolgicos que ocurren en otro sitio del cuerpo. Muchos procesos dan lugar a acmulos intracelulares anormales, pero la mayora de ellos son atribuibles a tres tipos de anomalas. Una sustancia endgena normal se produce a un ritmo normal o aumentado pero el del metabolismo es inadecuado para eliminarla. Un ejemplo de este tipo de proceso es el cambio graso en el hgado por la acumulacin intracelular de triglicridos. Otro es la aparicin de gotitas de protena reabsorbida en los tbulos Una sustancia endgena normal o anormal se acumula por defectos genticos o adquiridos en el metabolismo, empaquetamiento, transporte o secrecin de estas sustancias. Un ejemplo es el grupo de trastornos producidos por defectos genticos de enzimas especficas implicadas en el metabolismo de lpidos e hidratos de carbono dando lugar al depsito intracelular de estas sustancias, en gran parte en los lisosomas. Una sustancia exgena anormal se deposita y se acumula por que la clula no tiene ni la maquinaria enzimtica para degradar la sustancia ni la capacidad de transportarla a otros sitios. Los acmulos de partculas de carbn y productos qumicos no metabolizables, como las partculas de slice, son ejemplos de este tipo de alteracin. Sea cual sea la naturaleza u origen del acmulo intracelular, implica el almacenamiento de algn producto por las clulas individuales. Si la sobrecarga se debe a un trastorno sistmico y puede controlarse, la acumulacin es reversible. En las enfermedades genticas de almacenamiento la acumulacin es progresiva, y las clulas pueden llegar a estar tan sobrecargadas que llega a producirse una lesin secundaria, dando lugar, en algunos casos, a la muerte del tejido y del paciente. LIPIDOS. Todas las clases principales de lpidos pueden acumularse en las clulas: triglicridos, colesterol/steres de colesterol y fosfolpidos. Los fosfolpidos son componentes de las figuras de mielina que se encuentran en las clulas necrticas. Adems, complejos anormales de lpidos e hidratos de carbono se acumulan en las enfermedades lisosmicas de almacenamiento. Aqu nos centramos en las acumulaciones de triglicridos y colesterol. Esteatosis (cambio graso). Los trminos esteatosis y cambio graso describen los acmulos anormales de triglicridos dentro de las clulas parenquimatosas. A menudo, el cambio graso se ve en el hgado porque es el rgano ms importante implicado en el metabolismo de las grasas, pero tambin ocurre en el corazn, msculo y rin. Las causas de esteatosis incluyen toxinas, malnutricin proteica, diabetes mellitus, obesidad y anoxia. En los pases industrializados, la causa ms frecuente, con diferencia, de generacin grasa significativa del hgado (hgado graso) es el abuso de alcohol. Diferentes mecanismos son responsables de la acumulacin de triglicridos en el hgado. Los cidos grasos libres del tejido adiposo o del alimento ingerido se transportan normalmente a los hepatocitos. En el hgado se esterifican a triglicridos, se convierten en colesterol o fosfolpidos, o se oxidan a cuerpos cetnicos. Algunos cidos grasos tambin se sintetizan a partir de acetato. La liberacin de triglicridos por los hepatocitos requiere la asociacin con apoprotenas para formar lipoprotenas, que entonces pueden viajar por la circulacin. El exceso de acumulacin de triglicridos en el hgado puede ser el resultado de defectos en cualquiera de los acontecimientos de la secuencia, desde la entrada de cido graso a la salida de lipoprotena. Varios de

estos defectos estn inducidos por el alcohol, una hepatotoxina que altera las funciones mitocondriales y microsomales. El CCL4, y la malnutricin proteica actan disminuyendo la sntesis de apoprotenas. La anoxia inhibe la oxi dacin de cidos grasos. La inanicin aumenta la movilizacin de cidos grasos desde los almacenes perifricos. El significado de las degeneracin grasa depende de la causa y la intensidad de la acumulacin. Cuando es leve, puede no tener efectos sobre la funcin celular. El cambio graso ms grave puede empeorar la funcin celular, tpicamente cuando algunos procesos intracelulares vitales tambin estn obstaculizados (p. ej., en la intoxicacin por CCI4). En una forma grave de lesin, la degeneracin grasa puede ser un precursor de la muerte celular. En aos recientes se han reconocido la esteatohepatitis no alcohlica y la hepatopata grasa no alcohlica como entidades bastantes comunes que pueden dar lugar a cirrosis e incluso cncer hepatocelular. Morfologa. La degeneracin grasa se ve ms a menudo en el hgado y en el corazn. En todos los rganos, el cambio graso aparece como vacuolas claras dentro de las clulas del parnquina. Las acumulaciones intracelulares de agua o polisacridos (p.ej., glucgeno) tambin puede producir vacuolas claras, y es necesario recurrir a tcnicas especiales para distinguir estos tres tipos de vacuolas claras. La identificacin de lpidos requiere evitar los disolventes de grasas comnmente utilizados para la inclusin en parafina para las tinciones rutinarias de hematoxilina y eosina. Para identificar la grasa es necesario preparar los cortes congelados de tejido a partir de tejidos frescos o fijados con formol acuoso. Las secciones pueden teirse a continuacin con Sudn IV u Oil Red-0, y ambos darn un color naranja-rojo los lpidos contenidos, finalmente, se emplea la reaccin de cido perydico-Schiff (PAS) para identificar el glucgeno. Cuando no pueden demostrarse ni grasa ni polisacridos en una vacuola clara, se presume que contiene agua o lquido con un contenido bajo en protenas. Hgado. En el hgado la degeneracin grasa leve puede no afectar a la apariencia macroscpica. Con la acumulacin progresiva, el rgano se agranda y se hace cada vez ms amarillo hasta que, en circunstancias extremas, el hgado puede llegar a pesar de 3 a 6 Kg y transformarse en un rgano amarillo, blando y grasiento. La degeneracin grasa empieza con el desarrollo de inclusiones diminutas, ligadas a la membrana (liposomas), pegadas estrechamente al articulo endoplsmico. La degenracin grasa se ve primeramente con el microscopio ptico como pequeas vacuolas en el citoplasma alrededor del ncleo. Al progresar el proceso, las vacuolas se funden, creando espacios claros que desplazan al ncleo hasta la periferia de la clula. Ocasionalmente, las clulas contiguas se rompen, y los glbulos de grasa incluidos se funden produciendo los denominados quistes de grasa. Corazn. Los lpidos se encuentran en el msculo cardaco en forma de pequeas gotitas, que ocurren con dos patrones. En uno, la hipoxia prolongada moderada, tal como la producida por una anemia profunda, produce depsitos intracelulares de grasa, que crean una apariencia macroscpica de bandas de miocardio amarillento alternando con bandas de miocardio ms oscuro, rojo-marrn, no afectado (efecto atigrado). El otro patrn de hipoxia est producido por una hipoxia ms profunda o por alguna forma de miocarditis (p. ej., difteria) y muestra miocitos ms uniformemente afectados. Colesterol y steres de colesterol. El metabolismo celular del colesterol est estrechamente regulado, de tal manera que la mayora de las clulas utilizan el colesterol para la sntesis de membranas celulares sin acumulacin intracelular de colesterol o de sus steres. Sin embargo, las acumulaciones, manifestadas histolgicamente como vacuolas intracelulares, se ven en varios procesos patolgicos: Aterosclerosis. En las placas ateroclerticas, las clulas musculares lisas y los macrfagos dentro de la capa ntima de la aorta y de las grandes arterias estn rellenas de vacuolas lipdicas, la mayora de las cuales estn formadas por colesterol y sus steres. Tales clulas tienen una apariencia espumosa (clulas espumosas), y su acmulo en la ntima produce los ateromas amarillos cargados de colesterol, caractersticos de este serio trastorno. Algunas de estas clulas cargadas de grasa se rompen, liberando lpidos en el espacio extracelular. Los steres de colesterol extracelular pueden cristalizar en forma de agujas largas, produciendo hendiduras muy caractersticas en las secciones tisulares. Xantomas. La acumulacin intracelular de colesterol dentro de los macrfagos tambin es caracterstica de los estados hiperlipidmicos adquiridos y hereditarios. Se encuentran

agrupaciones de clulas espumosas en el tejido conectivo subepitelial de la piel y tendones, produciendo masas tumorales conocidas como xantomas. Inflamacin y necrosis. Los macrfagos espumosos se encuentran frecuentemente en sitios de lesin celular e inflamacin, debido a la fagocitosis de colesterol de las membranas de las clulas lesionadas, incluyendo clulas parenquimatosas, leucocitos y eritrocitos. En los focos inflamatorios tambin se encuentran fosfolpidos y figuras de mielina. Cuando son abundantes, los macrfagos cargados de colesterol proporcionan una coloracin amarillenta en estos focos inflamatorios. Colesterolosis. Este trmino se refiere al acmulo focal de macrfago cargados de colesterol en la lmina propia de la vescula biliar. Se desconoce el mecanismo de acumulacin. Enfermedad de Niemann-Pick tipo C. En esta enfermedad lisosmica de almacenamiento est mutada una enzima implicada en el trfico de colesterol y, por ello, el colesterol se acumula en mltiples rganos. PROTEINAS. Por lo general, la acumulacin intracelular de protenas se manifiesta como gotitas eosinoflicas redondeadas, vacuolas o agregados en el citoplasma. Al microscopio electrnico pueden tener una apariencia amorfa, fibrilar o cristalina. En algunos proceso, tales como ciertas formas de amiloidosis, las protenas anormales se depositan primariamente en el espacio extracelular. El exceso de protena dentro de las clulas en cantidades suficientes para producir acumulacin visible morfolgicamente tiene diversas causas: * Gotitas de reabsorcin en los tbulos renales proximales que se ven en con las enfermedades renales asociadas con prdida de protenas en la orina (proteinuria). En el rin, pequeas cantidades de protenas filtradas a travs de los glomrulos se reabsorben normalmente por pinocitosis en el tbulo proximal. En trastornos con un gran escape proteico a travs del filtro glomerular, hay una reabsorcin aumentada de protenas en vesculas. Estas vesculas se funden con los lisosomas para producir fagolisosomas, que aparecen como gotitas hialinas rosadas dentro del citoplasma de la clula de tbulo. El proceso es reversible; si la proteinuria disminuye, la gotitas de protena se metabolizan y desaparecen. * Un segundo caso es la sntesis de cantidades excesivas de protena secretora normal, como ocurre en ciertas clulas plasmticas comprometidas en la sntesis activa de inmunoglobulinas. El RE se distiende enormemente produciendo grandes inclusiones homogneas, eosinofilicas, denominadas cuerpos de Russell. * Defectuoso transporte intracelular y secrecin de protenas crticas. Mutaciones genticas, envejecimiento o factores ambientales desconocidos, actualmente se reconoce como una caracterstica de un nmero de enfermedades neurodegenerativas, incluyendo las enfermedades de Alzheimer, Huntington y Parkinson y posiblemente la diabetes tipo II. La deprivacin de glucosa y oxgeno y el estrs como el calor tambin dan lugar a un mal plegamiento de las protenas y desencadenan la respuesta de protena no plegada, culminando en lesin celular y muerte. * Agregacin de protenas anormales. Las protenas anormales o mal plegadas pueden depositarse en tejidos e interfieren con las funciones normales. Los depsitos pueden ser intracelulares, extracelulares o ambos, y existe una evidencia acumulada de que los agregados pueden producir cambios patolgicos directa o indirectamente. Ciertas formas de amiloidosis entran en la categora de estas enfermedades. A esos trastornos se les denomina, a veces, proteinopatas o enfermedades por agregacin de protenas. CAMBIO HIALINO El trmino hialino se refiere, habitualmente a una alteracin dentro de las protenas o en el espacio extracelular que confiere una apariencia homognea cristalina rosada en los cortes histolgicos de rutina teidos con hematoxilina y eosina. Se utiliza ampliamente como un trmino histolgico descriptivo ms que un marcador especfico de lesin celular. Este cambio tintorial est producido por diversas alteraciones y no representa un patrn especfico de acumulacin. Las acumulaciones intracelulares de protena descritas antes (gotitas de reabsorcin, cuerpos de Russell, hialina alcohlica de Mallory) son ejemplos de depsitos hialinos intracelulares. La hialina extracelular ha sido algo ms difcil de analizar. El tejido fibroso colgeno en las antiguas cicatrices puede aparecer hialinizado, pero el mecanismo fisioquimico subyacente en que se basa este cambio no est claro. En la hipertensin prolongada y en la diabetes mellitas, las paredes de las arteriolas, especialmente en el

rin, se tornan hialinizadas debido a la protena plasmtica extravasada y al depsito del material de la membrana basal. GLUCOGENO. El glucgeno es un almacn de energa fcilmente disponible presente en el citoplasma. El exceso de depsitos intracelulares de glucgeno se ve en pacientes con anomalas en el metabolismo de la glucosa o del glucgeno. Cualquiera que sea el grupo clnico, las masas de glucgeno aparecen como vacuolas claras dentro del citoplasma. El glucgeno se conserva mejor con fijadores no acuoso para su localizacin, los tejidos se fijan mejor con alcohol absoluto. La tincin con carmn Besto el cido perydico de Schiff (PAS) imparte un color entre rosa y violeta al glucgeno, y la digestin con diastasa de una seccin paralela antes de la tincin sirve como un control ulterior al hidrolizar el glucgeno. La diabetes mellitas es el principal ejemplo de un trastorno del metabolismo de la glucosa. En esta enfermedad, el glucogno se encuentra en las clulas epiteliales, en las porciones distales de los tubos contorneados proximales y, a veces en el asa descendente de Henle as como en los hepatocitos, clula B de los islotes de Langerhans y en las clulas del msculo cardaco. El glucgeno tambin se acumula dentro de las clulas en un gruido de trastornos estrechamente relacionados, todos ellos genticos, referidos colectivamente como enfermedades de almacenamiento de glucgeno o glucogenosis. En estas enfermedades, los defectos enzimticos de la sntesis o fragmentacin del glucgeno dan lugar a una acumulacin masiva, con lesin secundaria y muerte celular. PIGMENTOS. Los pigmentos son sustancias coloreadas, algunas de las cuales son constituyentes normales de las clulas (p.ej., melinina), mientras que otra son anormales y se coleccionan en las clulas solamente en circunstancias especiales. Los pigmentos pueden ser exgenos, provenientes del exterior del cuerpo, o endgeno, sintetizados dentro del propio cuerpo. Pigmentos exgenos. El ms frecuente de los pigmentos exgenos es el carbn, o polvo de carbn, que es un contaminante areo ubicuo en la vida urbana. Cuando se inhala, es captado por los macrfagos dentro de los alvolos y, despus, transportado por los canales linfticos hasta los ganglios linfticos regionales en la regin traqueobronquial. Las acumulaciones de este pigmento ennegrecen los tejidos pulmonares (antracosis) y los ganglios linfticos afectados. En los mineros de carbn, los agregados de polvo de carbn pueden intuir una reaccin fibroblstica o incluso enfisema y producir, as, una neuropata grave conocida como neumoconiosis del trabajador del carbn. El tatuaje es una forma de pigmentacin exgena localizada en la piel. Los pigmentos inoculados son fagocitados por l os macrfagos drmicos, en los que residen por el resto de la vida de la persona embellecida (a veces con consecuencia embarazosas para el portador del tatuaje). Por lo general, los pigmentos no desencadenan una respuesta inflamatoria. Pigmentos endgeno. La lipofuscina es un pigmento insoluble, conocido tambin como lipocromo, o pigmento de usar y tirar o pigmento de la vejez. La lipofuscina est compuesta de polmeros de lpidos y fosfolpidos unidos en complejos con protenas, sugiriendo que se deriva de la peroxidacin lipdica de los lpidos poliinsaturados de las membranas subcelulares. La lipofuscina no es lesiva para la clula o sus funciones. Su importancia radica en que es un signo delator de lesin por radicales libres y peroxidacin lipdas. El trmino deriva del latn (fucus = marrn), por tanto, lpido marrn. En las secciones tisulares aparece como un pigmento finamente granular amarillomarrn intracitoplsmico, a menudo perinuclear. Se ve en las clulas sometidas a cambios regresivos lentos y es particularmente prominente en el hgado y en el corazn de los pacientes ancianos o en los pacientes con malnutricin grave o caquexia cancerosa. En el microscopio electrnico, los grnulos son muy electrondensos, a menudo tienen estructuras membranosas en su medio y, habitualmente, son de localizacin perinuclear. La melanina, deriva del griego (melas = negro), es un pigmento endgeno no derivado de la hemoglobina, marrn-negro, formado cuando la enzima tirosinasa cataliza la oxidacin de la tirosina a dihidroxifenilalanina en los melanocitos. Desde un punto de vista prctico la melanina es el nico pigmento marrn-negro endogeno. nicamente el otro que puede considerarse en esta categora es el cido homogentsico, un pigmento negro que ocurre en

pacientes con alcaptonuria, una enfermedad metablica rara. Aqu, el pigmento se deposita en la piel, tejido conectivo y cartlago, y la pigmentacin se conoce como ocronosis. La hemosiderina es un pigmento derivado de la hemoglobina, de color amarillo dorado a marrn, granular o cristalino, en cuya forma el hierro se almacena en las clulas. El metabolismo del hierro y la sntesis de ferritina y hemosiderina se consideran. Normalmente, el hierro est transportado por protenas de transporte especficas, las transferrinas. En las clulas se almacena asociado a una protena, la apoferritina, para formar micelas de ferritina. La ferritina es un elemento constituyente de muchos tipos celulares. Cuando hay un exceso local o sistmico de hierro, la ferritina forma grnulos de hemosiderina, que se ven fcilmente con el microscopio ptico. As pues, el pigmento hemosidernico representa agregados de micelas de ferritina. En condiciones normales se pueden ver pequeas cantidades de hemosiderina en los fagotitos mononucleares de la mdula sea, bazo e hgado, todos ellos comprometidos activamente en la degradacin de los hemates. El exceso de hierro hace que la hemosiderina se acumule en las clulas, bien como un proceso localizado o como un trastorno sistmico. Los excesos locales de hierro y hemosiderina son el resultado de grandes hemorragias o de la mirada de hemorragias diminutas que acompaan a la congestin vascular intensa. El mejor ejemplo de hemosiderosis localizada es el cardenal comn. Tras la hemorragia local, al principio el rea est de color rojo-azul. Con la lisis de los eritrocitos, la hemoglobina se transforma finalmente en hemosiderina. Los macrfagos toman parte en este proceso fagocitando los residuos de los hemates y, finalmente, las enzimas lisosomales convierten la hemoglobina. Los sucesivos colores por los que atraviesa el cardenal reflejan estas transformaciones. El color original rojo-azul de la hemoglobina se transforma en varios tonos de verde azul, que reflejan la formacin local de biliverdina (bilis verde), despus bilirrubina (bilis roja) y, a partir de aqu, el componente de hierro de la hemoglobina se deposita en hemosiderina de color amarillodorado. Siempre que haya causas de sobrecarga sistmica de hierro la hemosiderina se depositar en muchos rganos y tejidos, una situacin denominada hemosiderosis. Se ve con: 1. absorcin aumentada de hierro de la dieta; 2) uso alterado del hierro; 3) anema hemolticas, y 4) transfusiones, ya que los hemates transfundidos constituyen una carga exgena de hierro. convierte por el hierro en ferrocianuro frrico, azl oscuro. En la mayora de los casos de hemosiderosis sistmica, el pigmento no daa a las clulas parenquimatosas ni deteriora la funcin del rgano. Sin embargo, la acumulacin ms extremada del hierro, en una enfermedad denominada hemocromatosis, se asocia con dao en el hgado, corazn y pncreas, dando lugar a fibrosis del hgado, insuficiencia cardiaca y diabetes mellitas. La bilirrubina es el pigmento normal ms importante que se encuentra en la bilis. Deriva de la hemoglobina pero no contiene hierro. Su formacin normal y excrecin son vitales para la salud, y la ictericia es un trastorno clnico frecuente producido por el exceso de este pigmento en clulas y tejidos. Calcificacin patolgica. La calcificacin patolgica es el depsito anormal en los tejidos de sales de calcio junto con cantidades menores de hierro, magnesio y otras sales minerales. Es un proceso frecuente que ocurre en diversas situaciones patolgicas. Existen dos formas de calcificacin patolgica. Cuando el depsito ocurre localmente en tejidos que estn muriendo, se denomina calcificacin distrfica ocurre a pesar de niveles sricos normales de calcio y en ausencia de trastornos en el metabolismo del calcio. En contraste, el depsito de sales de calcio en tejidos por otra parte normales se conoce como calcificacin metastsica, y casi siempre es el resultado del hipercalcemia secundaria a algn trastorno en el metabolismo del calcio. CALCIFICACION DISTRFICA. La calcificacin distrfica se encuentra en zonas de necrosis, ya sea de tipo por coagulacin, caseosa o por licuefaccin, y en focos de necrosis enzimtica de la grasa. La calcificacin casi siempre es inevitable en los ateromas de la aterosclerosis avanzada. Tambin se desarrolla en las vlvulas cardiacas envejecidas o daadas, obstaculizando an ms su funcin. Cualquiera que sea el sitio de depsito, las sales de calcio aparecen macroscpicamente como finos grnulos blanco o grumos, a menudo como depsitos granulares al tacto. A veces un ganglio linftico tuberculoso adquiere una consistencia ptrea. Morfologa. Histolgicamente, con la tincin habitual de hematoxilina y eosina las sales de calcio tienen una apariencia basofilica granular amorfa, a veces

agrupada. Pueden ser intracelulares, extracelulares, o con ambas localizaciones. Con el transcurso del tiempo puede formarse hueso heterotpico en los focos de calcificacin. A veces, las clulas necrticas aisladas pueden constituir el inicio para el depsito de minerales. La adquisicin progresiva de capas extremas puede crear configuraciones laminares, denominadas cuerpos de psaqmoma por su semejanza con grnulos de arena. Algunos tipos de cncer papilar (p. ej., de tiroides) tienen propensin a desarrollar cuerpos de psamoma. Cuando las sales de calcio y hierro se juntan alrededor de largas especulas delgadas de asbestos en el pulmn, emergen concreciones extraas que crean formas exticas, arrosariadas, en aspectos de pesa. Patogenia. En la patognesis de la calcificacin distrfica, la va final comn es la formacin de mineral de fosfato clcico cristalino en forma de apatita, similar a la hidroxiapatita del hueso. El proceso tiene dos fases principales: iniciacin (o nucleacin) y propagacin; ambas ocurren intracelular y extracelularmente. La iniciacin de la calcificacin intracelular ocurre en las mitocondrias de las clulas muertas o moribundas que acumulan calcio. Entre los iniciadores de la calcificacin distrfica extracelular se incluyen los fosfolpidos, que se encuentran en vesculas ligadas a la membraqna, con un dimetro de aproximadamente 200 nm; en el cartlago y en el hueso se conocen como vesculas matriciales y, en la calcificacin patolgica, derivan de clulas degeneradas o envejecidas. Se piensa que el calcio se concentra en estas vesculas por un proceso de calcificacin facilitado por la membrana de varias etapas: CALCIfICACION METASTSICA. La calcificacin metastsica puede ocurrir en tejidos normales siempre que haya hiprcalcemia. La hipercalcemia tambin acenta la calcificacin distrfica. Hay cuatro causas principales de hipercalcemia: (1) secrecin aumentada de hormona paratifoidea (PTH) con resorcin sea subsiguiente, como en el hiperparatiroidismo debido a tumores paratifoideos y la secrecin ectpica de protena relacionada con la PTH por tumores malignos; (2) destruccin del tejido seo, que ocurre en los tumores primarios de mdula sea (p.ej., mieloma mltiple, leucemia) o metstasis esqueltica difusa (p.ej., cncer de mama), recambio seo acelerado (p.ej., enfermedad de Paget), o inmovilizacin; (3) trastornos relacionados con la vitamina D, incluyendo intoxicacin por vitamina D, sarcoidosis (en la cual los macrfagos activan un precursor de la vitamina D), e hipercalcemia idioptica de la infancia (sndrome de Williams), caracterizado por sensibilidad anormal a la vitamina D y (4) insuficiencia renal, que produce retencin de fosfato, dando lugar a hiperparatiroidismo secundario. Las causas menos comunes incluyen intoxicacin por aluminio, que ocurre en pacientes en dilisis renal crnica, y en el sndrome de leche-alcalinos, que se debe a una ingestin excesiva de calcio y anticidos absorbibles como la leche o el carbonato clcico. La calcificacin metastsica puede ocurrir ampliamente en todo el cuerpo pero afecta, principalmente, a los tejidos interticiales de la mucosa gstrica, riones, pulmones, arterias sistmicas y venas pulmonares. Aunque completamente diferentes en su localizacin, todos estos tejidos pierden cido y, por lo tanto, tienen un compartimento alcalino interno que los predispone a la calcificacin.