Fac. de Psicologa, UBA. Ctedra de Psicofarmacologa, Dra.

Silvia Herlyn

Universidad de Buenos Aires Facultad de Psicologa

Ctedra de Psicofarmacologa Dra. Silvia L. Herlyn

Farmacocintica y Farmacodinamia
Lic. Mara Beln Ascurras Sabatella Lic. Liliana Mabel Ros

Farmacocintica y Farmacodinamia Lic. Mara Beln Ascurras Sabatella, Lic. Liliana Mabel Ros

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FARMACOCINTICA Lic. Mara Beln Ascurras Sabatella

Esta ficha fue elaborada con el propsito de abordar conceptos esenciales de Farmacologa, particularmente referidos a Farmacocintica. ste es un tema de estudio amplio, extenso y por dems rico, por lo tanto esta ficha slo representa un resumen sobre algunas cuestiones que nos interesan para estudiar sobre lo que nos convoca: un acercamiento a la Psicofarmacologa, estudio que nos proveer de una valiossima herramienta para ejercer como profesionales de la Salud Mental. Cmo definimos Farmacocintica? Farmacocintica Conjunto de procesos que determinan la concentracin de los frmacos en la Biofase (Zieher, 2003, pg. 1). Estamos hablando, entonces, del recorrido que realiza el frmaco hasta llegar a la Biofase y tambin de cmo aquel abandona la Biofase: todo lo que tiene lugar desde que el frmaco ingresa al organismo hasta que es eliminado del mismo. En trminos simples: la farmacocintica es todo lo que el organismo le hace al frmaco. Las fases/procesos a contemplar, cuando hablamos de Farmacocintica, son (ADME): -Absorcin -Distribucin -Metabolismo -Excrecin Siempre tendremos en cuenta las variables Concentracin y Tiempo (esto lo abordaremos ms adelante). Conceptos Esenciales Para continuar avanzando, es importante definir algunos conceptos esenciales. Droga Una droga es un principio activo y suele definirse as a toda sustancia que, aplicada a una estructura viva, origina una respuesta; puede ser: -de origen natural -sinttica (producto de la ingeniera qumica) -semisinttica (modificacin artificial de un producto extrado de la naturaleza) Una droga puede tener la capacidad de: -prevenir/curar enfermedades -prevenir el embarazo (los anticonceptivos se consideran drogas) Frmaco Si bien en algunos textos los trminos droga y frmaco se utilizan indistintanmente (como sinnimos), nosotros hablaremos de frmaco como el principio activo/droga que pasa por la industria farmacutica. Cuando hablamos de frmaco, hablamos de: principio activo (droga), excipientes, una forma farmacutica (comprimidos, jarabe, suspensin, cpsulas, parches de liberacin prolongada, etc.). Frmaco no es sinnimo de medicamento pero se relacionan en el acto de medicar. Importante! Las drogas NO van a crear ninguna funcin nueva en el organismo que las recibe. Lo nico que hacen es modular funciones ya existentes de por s. Farmacocintica y Farmacodinamia Lic. Mara Beln Ascurras Sabatella, Lic. Liliana Mabel Ros Pgina 2

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Medicamento Frmaco, indicado por el profesional mdico correspondiente, preparado para ser administrado al paciente en dosis y por va requeridas. El medicamento contiene: -el frmaco que el mdico prescribe (suele llamarse principio activo) -coadyuvante algn otro componente que podran tener actividad farmacolgica y/ producir hipersensibilidad; ej.: un paciente presenta reaccin alrgica al tomar el preparado marca A de un frmaco, reaccin que no tiene lugar con la marca B que posee la misma droga pero otro componente (uno podra tener almidn de trigo y otro almidn de maz). El mdico debe conocer aspectos referidos a sus componentes, su estabilidad (fecha de vencimiento, condicin de almacenamiento), sus caracteres organolpticos, facilidad de administracin, incompatibilidades, biodisponibilidad (Zieher, 2003, pg. 134). Podramos tambin pensar en algn factor psicolgico en relacin al Medicamento: debera considerarse la importancia del papel del profesional que prescribe el medicamento y los sentimientos/expectativas en el paciente suscitados a raz de la prescripcin. En relacin a lo anterior: () medicar () es parte de un proceso teraputico global y constituye una intervencin de enorme complejidad, a veces no contemplada. El acto de medicar se produce a travs de una relacin fundada en la palabra (Ferrali, 2010). En relacin a los conceptos de Medicar y Medicamento en relacin a Psicofarmacologa cules fueron los primeros psicofrmacos? qu objetivo teraputico se persegua entonces? Los primeros psicofrmacos se descubren por serendipia1 alrededor de hace 60 aos aproximadamente. Podemos mencionar a la Clorpromacina a principios de la dcada del 50: mientras esta droga participaba de estudios en sedacin de animales, se descubre su efecto antipsictico. Por otro lado, podemos mencionar tambin las primeras drogas del grupo IMAO: fueron descubiertas tambin por serendipia cuando eran utilizadas para el tratamiento de la tuberculosis. Miscelneas Si pensamos en los psicofrmacos como medicamentos en tanto elementos involucrados en el proceso de influir en las afecciones del nimo desrdenes psicopatolgicos, deberamos tambin pensar en la intencin que el hombre siempre ha tenido de influir tambin en los mismos. Ya Hipcrates, mdico de la Antigua Grecia, en el siglo V mencionaba al vino como un buen recurso de ayuda para ahogar penas pero diluido en agua y siempre moderadamente: "El vino es una cosa maravillosamente apropiada para el hombre si, en tanto en la salud como en la enfermedad, se administra con tino y justa medida. Tempranamente en la historia, detectamos la intencin del hombre de influir en los estados anmicos mediante sustancias, elementos que inciden en el cuerpo (en la psiquis, en la mente, etc). Estamos aqu, entonces, ante el reconocido tema (a veces controvertido, sobre todo por el dualismo cartesiano) de la unidad mente-cuerpo tema por dems interesante de estudiar pero que excede nuestro objetivo puntual. Pero, a propsito de esta unidad mentecuerpo, hay una figura importante en la historia que nos anticipa, aunque ms no sea como expectativa personal, el advenimiento de sustancias particulares: "Por el lado del paciente, actan con eficacia en favor nuestro algunos factores ajustados a la ratio, como la necesidad de curarse motivada en su padecer (...), con fuerzas ms potentes, la transferencia positiva con que nos solicita. Por otra parte, pugnan contra nosotros la transferencia negativa, la resistencia de represin del yo, el sentimiento de culpa oriundo de la relacin con el superyo y la necesidad de estar enfermo anclada en unas profundas alteraciones de la economa pulsional (...). El desenlace final de la lucha que hemos emprendido depende de relaciones cuantitativas (...). Por el momento no contamos con otros medios que los psicolgicos. Quizs el futuro nos ensee a influir en forma directa por medio de sustancias qumicas especficas sobre
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Serendipia alude a un descubrimiento accidental: se encuentra algo diferente a lo que se buscaba. Aqu es esencial el rol que juega la observacin del sujeto, es decir la capacidad/habilidad del sujeto de considerar no slo aquello que est estudiando sino tambin el alrededor. As, por serendipia, puede tener lugar un hallazgo afortunado. En las ciencias, hay muchsimos hallazgos por serendipia.

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los volmenes de energa y sus distribuciones dentro del aparato anmico. Puede que se abran para la terapia otras insospechadas posibilidades (...)" (Sigmund Freud, 1938)2. En sntesis: la intencin de compartir estas ancdotas es remarcar que el intento del ser humano de regular las cuestiones anmicas es desde siempre pero hay algo que se escapa y, a veces, aquello que sucede en la mente debe ser regulado por sustancias. Habiendo progresado, desde la dcada del 80 y a partir de los ISRS, en lo que respecta al diseo molecular de psicofrmacos, el gran desafo actual para los psiquiatras, los psiclogos clnicos, la industria farmacutica, los psicofarmaclogos, cientficos, etc. es, quizs, continuar avanzando en el conocimiento: desde un nivel sindrmico de sofisticacin diagnstica hasta un nivel fisiopatolgico y etiolgico para poder arribar, aunque sea por serendipia, a como dira Sigmund Freud la apertura de nuevas posibilidades en el tratamiento de los desrdenes mentales. No sin mencionar que no tenemos porqu separar/aislar, como si fueran dos entes irreconciliables, la farmacoterapia de la de psicoterapia: se trata de buscar la sinergia de ambos mtodos de tratamiento. La psicoterapia actuar all donde el frmaco no puede: en la posicin subjetiva del paciente-sujeto. En este sentido, considero fundamental tambin la actitud del Psiclogo como profesional de la Salud Mental. Por la elocuencia de sus palabras, cito aqu al Dr. Ferrali: En qu reside la utilidad de la psicofarmacologa para los miembros no mdicos del equipo de salud mental? () corresponde determinar el inters que le cabe al psiclogo, por ejemplo, cuando se aboca a su estudio. Toda la teraputica actual est atravesada por el progreso farmacotcnico (). Podemos negarlo, protestar pero est ah, en la realidad, de un modo incontrastable. A los hechos, mejor conocerlos. Conocer lo bsico en materia de psicofarmacologa es esencial para el accionar interdisciplinario. Pero, adems, se trata de un conocimiento particularmente interesante para develar algunos aspectos de la psicopatologa humana (Ferrali, 2010). Ahora s, retomando puntualmente nuestro objeto puntual de estudio, hay cuatro conceptos fundamentales que debemos abordar para comenzar con el parmetro farmacocintico Absorcin Efecto teraputico Efecto que suele ser posible observar clnicamente. A veces, debemos esperar determinada cantidad de tiempo para que esto suceda (Ej.: minutos, en el caso del alivio de la ansiedad aguda en un paciente que atraviesa un hecho traumtico puntual varias semanas, en el caso de un paciente respecto del cual buscamos aliviar la depresin). Mecanismo de Accin Accin del frmaco a nivel molecular, en Biofase (es inmediato). Es decir: las drogas y las clulas estn compuestas por molculas, por ende las acciones de las drogas resultan de la interaccin entre las molculas de las drogas y parte de las molculas que forman la clula. Es as que, en la actualidad, para estudiar el mecanismo de accin de los frmacos debe considerarse a ste a nivel molecular. Droga Biodisponible Luego del Primer Paso Heptico, droga biodisponible es aquella fraccin de droga que est en el corazn (circula en la sangre que llega a todo el cuerpo) y llega a la Biofase (debiendo previamente atravesar las membranas celulares que hacen de barrera)3. Biofase Lugar (especfico) de accin. Es decir: para que la droga acte, debe ponerse en contacto con la clula, receptor del lugar de accin que se denomina Biofase, o sea aquel material celular donde ocurre la accin (Litter, 1975, pg. 62). Entonces a partir de las definiciones anteriores, se desprende que para llegar a alguna parte especfica del organismo, una droga debe atravesar membranas celulares. O sea: para que un frmaco pueda absorberse, distribuirse,
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El destacado es mio. (Este concepto ser mejor comprendido por el lector conforme avance en la lectura de la ficha).

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metabolizarse y excretarse requiere, inexorablemente, pasar a travs de distintas membranas biolgicas. Por tanto, antes de continuar con los procesos farmacocinticos (ADME), sera oportuno recordar algunas cuestiones sobre la membrana celular. Clula y Membrana Celular ( plasmtica)4 La clula es la unidad fundamental de los organismos vivos. Tiene tamao microscpico, se reproduce y est formada por un citoplasma, organelas y un ncleo rodeados por una membrana. La membrana celular La membrana celular regula el paso de materiales hacia dentro y fuera de la clula: est funcin posibilita que la clula mantenga su integridad estructural y funcional (la cual implica la capacidad de regular intercambios entre las distintas clulas especializadas que constituyen al organismo, mantener condiciones adecuadas de pH y concentraciones inicas q posibilitan el desarrollo de actividades metablicas). La regulacin de materiales depende de interacciones entre la membrana los materiales que pasan a travs de la membrana

La estructura de las membranas depende de los lpidos y tambin de las protenas de la membrana stas ltimas estando tambin involucradas en las funciones de la misma La membrana celular tiene como estructura bsica una red de molculas fosfolipdicas. La formacin de tal bicapa es un proceso espontneo inherente a la naturaleza anfiptica de los lpidos que la constituyen. Las molculas de fosfolpido se disponen, entonces, en una bicapa (colas no polares hidrofbicas hacia el interior y cabezas polares hidroflicas de fosfato hacia el exterior) en las cuales se hallan embutidas: -molculas de colesterol se hallan insertas entre las colas hidrofbicas y aportan rigidez a la membrana. -molculas grandes de protena: a) Protenas perifricas ubicadas sobre la cara citoplasmtica de la membrana, se unen a algunas de las protenas
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integrales. c) Protenas integrales molculas de protena embutidas q suelen atravesar la membrana. Desempean diferentes funciones. Algunas de estas protenas son enzimas, otras son receptores, otras son protenas de transporte. b) Molculas de glucolpidos (lpidos con azcar) La cabeza de carbohidrato de un glucolpido es hidroflica y las colas de cidos grasos son hidrofbicas. Estas molculas se hallan entremezcladas con las molculas de fosfolpidos de la capa externa de la bicapa. Sus cadenas de carbohidratos unidas a las protenas que sobresalen de la cara exterior de la membrana estn implicadas en la adhesin de clulas entre s y en el reconocimiento de molculas en la superficie de la membrana. Entonces: es importante recordar que las protenas de la membrana tienen papel tanto estructural como funcional. Cumplen un importante rol en lo que respecta a la permeabilidad de la membrana, como canales o como transportadores. Entre las protenas de membrana tambin se encuentran gran nmero de enzimas, de receptores para diversas seales, para la adhesin celular, etc. (De Robertis, 2011, pg. 85). Caractersticas importantes de la membrana: -No es una estructura totalmente rgida -Colabora en mantener las condiciones fisiolgicas intracelulares adecuadas que la clula precisa -Est involucrada en la comunicacin entre-clulas y/ el medio externo -Permeabilidad selectiva: control de la composicin de la clula; la membrana acta como barrera selectiva y afecta el proceso de movimiento de soluto entre los medios intra y extracelular Pasaje a travs de membrana El mecanismo de pasaje a travs de membrana puede tratarse de un mecanismo pasivo activo y stos precisan energa. Los mecanismos pasivos utilizan energa proveniente de gradientes electroqumicos de presin hidrosttica y los mecanismos activos utilizan la energa liberada por la hidrlisis del ATP. Mecanismos ms importantes de pasaje de frmacos a travs de membranas biolgicas: -Difusin Simple proceso utilizado por la mayora de los frmacos. Es el pasaje de sustancias desde un lado a otro de la membrana (bicapa lipdica) a favor de un gradiente de concentracin, o sea desde el sitio de mayor concentracin al sitio de menor concentracin). No precisa energa derivada de la hidrlisis del ATP. La velocidad de pasaje en difusin simple est determinada por las propiedades fsico-qumicas de los frmacos: tamao molecular, liposolubilidad, pK, tipo de compuesto, etc. 2) Difusin facilitada proceso que permite la difusin de sustancias prcticamente insolubles en lpidos (ej.: glucosa, algunos frmacos) mediante el empleo de carriers especficos (protenas portadoras, transportadoras) presentes en la membrana. As, el frmaco se une al portador formando un complejo frmaco-portador que difunde a favor de un gradiente de concentracin sin utilizar energa. Este proceso tiene determinadas caractersticas: -Saturable: alcanza mxima velocidad cuando se ocupan la totalidad de los portadores -Selectivo: involucra a molculas de determinadas caractersticas -Pasible de competicin: dos drogas pueden competir por un mismo transportador -Reversible (para la unin droga-portador) -Bidireccional (en el caso particular de frmacos, el transporte es unidireccional) 3) Ultrafiltracin es un principio que se utiliza en la hemofiltracin y en la dilisis peritoneal (dos tcnicas artificiales de eliminacin de sustancias endgenas y de frmacos). La Ultrafiltracin tiene lugar cuando se desplaza agua y solutos en concentracin constante a travs de una membrana porosa, a favor de un gradiente de presin hisdrosttica entre ambos lados de la membrana. Farmacocintica y Farmacodinamia Lic. Mara Beln Ascurras Sabatella, Lic. Liliana Mabel Ros Pgina 6

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4) Difusin a travs de poros A diferencia de la Ultrafiltracin, no hay movimientos de agua. La difusin a travs de poros es el principal fenmeno que ocurre durante la hemodilisis. 5) Transporte de pares inicos proceso involucrado en la absorcin de determinadas sustancias. 6) Transporte Sodio Dependiente ( Transporte Activo Indirecto5) se trata de un transporte contra gradiente de un frmaco mediante un portador. La fuente de energa es el gradiente de Na+ entre ambos lados de la membrana. El sentido del pasaje del Na+ determina el sentido del transporte del frmaco: -Cotransporte (simporte): el frmaco y el Na+ se transportan en el mismo sentido -ContraTransporte (antiporte): el frmaco y el Na+ se transportan en sentido contrario 7) Transporte Activo, Endocitosis, Exocitosis -Transporte activo: se halla directamente relacionado con gasto de ATP. Mecanismo utilizado slo por algunos frmacos (ej.: litio). -Endocitosis: unin del frmaco a un sitio receptor de una membrana celular para formar una vescula que se incorpora al citoplasma (ej.: transporte de toxina tetnica) -Exocitosis: unin del frmaco a un sitio receptor de una membrana celular para formar una vescula que se abre al exterior (ej.: liberacin de neurotransmisores). Estos procesos pueden tener gran importancia como forma de ingreso de un frmaco a una clula y producir un efecto teraputico txico. Una vez mencionados los mecanismos de pasaje de frmacos a travs de las membranas, podemos comenzar a estudiar el primer proceso que determina la concentracin del frmaco en la Biofase:

ABSORCIN Siempre es importante recordar que la membrana celular consta (entre otras sustancias) de una bicapa lipdica una vez hecho este recordatorio, podemos preguntarnos: luego de la administracin de un frmaco de qu depende la absorcin de ste? Hay varios factores que afectan/condicionan la absorcin: a) Liposolubilidad del frmaco: la mayor menor liposolubilidad de un frmaco determina mayor menor velocidad de absorcin (respectivamente). Las drogas poco liposolubles difundirn escasamente a travs de las barreras biolgicas, especialmente si su peso molecular no es pequeo. b) Ionizacin molecular: carga elctrica de las molculas. Las molculas no ionizadas son ms liposolubles. Las molculas ionizadas son ms hidrosolubles c) Otros factores (se explican luego). Entonces por qu es importante conocer los conceptos de liposolubilidad e hidrosolubilidad? Porque la ionizacin de las molculas hace a las drogas ms hidrosolubles, o sea que viajan mejor por plasma (disueltas en la sangre) pero se dificulta el pasaje transmembrana. El pasaje transmembrana es facilitado cuanto mayor sea la fraccin liposoluble de la molcula. Las diversas molculas suelen tener partes liposolubles y partes hidrosolubles, la mayor menor facilidad para atravesar
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Se denomina tambin Transporte Activo Indirecto porque la hidrlisis de ATP mantiene el gradiente de concentracin de Na+.

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membranas depende de lo que predomina6. Cuanto ms liposoluble el frmaco sustancia en cuestin, ms fcilmente atraviesa la gruesa capa de lpidos de la membrana ms dificultoso ser el pasaje para los frmacos sustancias hidrosolubles, las cuales suelen atravesar la membrana gracias a algn mecanismo de transporte especializado en el cual intervienen sistemas enzimticos (protenas) que son parte de la membrana misma. Por lo tanto, para que una droga puede moverse hacia los diversos compartimentos del organismo: -debera poder atravesar la barrera de lpidos por s sola (droga liposoluble) -debera poseer algn sistema/mecanismo de transporte especfico Hablamos de atravesar la barrera de lpidos, de pasaje transmembrana qu membranas? Aquellas que se interponen hasta llegar a las neuronas, lo cual incluye especialmente a la Barrera Hematoenceflica (BHE). Es decir: aqu debemos tener en cuenta la va de administracin puesto que hay vas de administracin que no tienen sitio de absorcin (ej.: va intravenosa); pero si hablamos de va oral (va habitualmente utilizada a propsito de los psicofrmacos), podramos decir que la molcula del frmaco debe atravesar las membranas de todas las clulas que se interponen entre el epitelio gastrointestinal (sitio de absorcin correspondiente a la va oral) y las neuronas. O sea: Va de administracin oral sitio de absorcin (epitelio gastrointestinal) atravesamiento de barreras (especialmente BHE) neuronas Cules son las superficies de absorcin de los frmacos? (orden de mayor a menor) -Intestino: La mucosa gastrointestinal es la principal va de absorcin de frmacos y con todos los frmacos se observa una mayor fraccin absorbida en intestino, independientemente de ciertas caractersticas fsico-qumicas del frmaco (por ej. si es de naturaleza cida bsica). -Pulmn -Piel -Estmago Habamos mencionado que, adems de la Liposolubilidad/Hidrosolubilidad y carga eltrica (ionizacin) de la molcula, existan otros factores que afectaban a la absorcin cules son? -Edad del Paciente el recin nacido y el nio pequeo no deben considerarse adultos en miniatura, ellos poseen organismos an inmaduros en sus funciones hepticas de metabolizacin y en sus funciones renales de excrecin de frmacos (situacin que se complejiza a nivel de los receptores). La absorcin de las drogas en los nios se ve afectada por el pH gstrico (hasta los 3 aos suele ser ms acido), el vaciamiento gstrico (suele ser ms prolongado), la inmadurez de las membranas mucosas gstricas e intestinales: la absorcin es ms irregular y menos predecible en nios que en adultos. As mismo, debe tenerse una especial precaucin en relacin a la absorcin cutnea en los nios puesto que hay mayores riesgos de una absorcin masiva e intoxicacin concomitante.
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Si dos molculas son igualmente liposolubles, el principal determinante de la velocidad de absorcin de un frmaco es la fraccin de molcula no ionizada.

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Para llevar a cabo una teraputica farmacolgica racional en nios, es preciso un minucioso control de la dosificacin y de las respuestas farmacolgicas. Por otro lado, durante la vejez, las drogas pueden ejercer una accin inesperada dada la dificultad del paciente para inactivar la droga excretarla. La actividad de los sistemas enzimticos suelen declinar con la edad (pronto nos referiremos a la cuestin de las enzimas). En los ancianos, la absorcin intestinal puede hacerse ms lenta puesto que el flujo sanguneo intestinal se reduce paulatinamente con la edad7. As, en ocasiones, deben regularse las dosis administradas (espaciamiento/disminucin de dosis) para evitar el fenmeno de la acumulacin. -Superficie del intestino pacientes a quienes se les ha extirpado quirrgicamente una porcin del intestino, absorben mucha menos medicacin. -Otros frmacos puede ocurrir que una determinada sustancia determinado frmaco afecte la absorcin de otra sustancia frmaco (por ej.: los protectores gstricos pueden retardar la absorcin de un frmaco, el hierro inhibe la absorcin de iodo, etc). Vas de administracin y diversas superficies de absorcin Msculo, tejido celular subcutneo: -el flujo sanguneo es el principal condicionante de la velocidad de absorcin intramuscular subcutnea. Ej.: el msculo deltoides recibe mayor flujo que el glteo mayor, si administramos un frmaco por el primero, se producirn picos plasmticos ms elevados. -Liposolubilidad: este es otro condicionante en estas superficies de absorcin ya que la liposolubilidad reduce la velocidad de absorcin. El aparato respiratorio y la piel tambin son rganos de absorcin (acumulacin, biotransformacin y tambin excrecin) de frmacos pero aqu slo mencionaremos algunas breves observaciones: -Aparato respiratorio: el pulmn es un rgano de absorcin, biotransformacin y excrecin de frmacos. Es importante mencionar aqu el papel del pulmn en la anestesia (cuando se trata de frmacos gaseosos y voltiles que se inhalan). Dada la proximidad con la circulacin pulmonar, los frmacos alcancen rpidamente las concentraciones plasmticas teraputicas. Algunos frmacos son administrados por va inhalatoria por sus efectos locales (broncodilatadores, corticoides para tratar el asma bronquial). Aqu es importante tambin mencionar el punto de vista toxicolgico: la via pulmonar de absorcin es lugar de absorcin de txicos ambientales y tambin de ciertas drogas vinculadas al abuso de sustancias (ej.: pegamento). En referencia al alcohol, podemos mencionar aqu los test de alcoholemia mediante el aire espirado, como mtodo para determinar las concentraciones plasmticas del mismo. -Piel: hay diversos factores que pueden afectar la absorcin del frmaco a travs de la piel, como ser las caractersticas del principio activo del medicamento, la raza y el estado de la piel del paciente (la piel es ms permeable si est inflamada bien hidratada). En general, la piel es una va relativamente cmoda y segura para la administracin de medicamentos por tiempo prolongado, como ser parches de liberacin de nicotina, de escopolamina (para la cinetosis), de nitroglicerina (para la angina d epecho), etc. Es esencial tener sumo cuidado en los nios: el masaje corporal con alcohol a los nios utilizar alcohol para picaduras para refrescarlos es muy riesgoso! Puede derivar en una intoxicacin alcohlica y la produccin de Sndrome de Cushing.

En el compartimiento plasmtico (que es el que recibe el frmaco), la sangre est circulando. En el compartimiento gstrico e intestinal, los lquidos tambin estn en movimiento. As, modificaciones del flujo sanguneo pueden variar la velocidad de absorcin: por el mismo hecho de que la sangre circula, siempre habra en el sitio de absorcin un gradiente de concentracin elevado por la llegada permanente de sangre sin frmaco con poca cantidad del mismo.

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Entonces: Absorcin pasaje de un frmaco desde un compartimiento en comunicacin con el exterior al compartimiento presistmico. Compartimiento pre-sistmico se denomina al conjunto de elementos ubicados entre el sitio de absorcin y las venas pulmonares. Una molcula de frmaco llega a la circulacin sistmica cuando llega a las venas pulmonares. DISTRIBUCIN Continuando con la va de administracin oral y la superficie de absorcin gastrointestinal: una vez absorbida a la sangre que pas por el intestino, la droga se distribuir por el organismo. En la sangre, una parte de la droga viaja diluida en el plasma: recordamos que cuanto ms ionizada la droga, ms soluble ser en el medio acuoso del plasma. Esta porcin de droga que ir actuando: fraccin libre en plasma. La droga no disuelta en plasma tambin viaja pero unida a protenas de la sangre (principalmente albmina). Ahora bien, como plantea el Dr. Norberto Saidman: Antes de pasar a la gran autopista de distribucin que es la sangre que sale del corazn, un frmaco debe pasar por primera vez por el hgado (pasar muchas veces mientras est circulando en sangre) (Saidman, 2010). Es momento de definir el Primer Paso Heptico, el cual tiene lugar durante la DIstribucin. Primer Paso Heptico La circulacin portal determina que todo lo absorbido circule a travs del hgado, por eso para ciertas drogas con metabolismo hepato-intestinal se da el fenmeno de Primer Paso Heptico. Un frmaco administrado por va oral se absorber y llegar al hgado antes que a la circulacin sistmica: la droga pasa por primera vez por el hgado. Se destruye una parte de la droga que se absorbi pero que nunca actu dado que no lleg a la Biofase (esta porcin de droga no lleg a Biofase porque fue destruida en este Primer Paso Heptico). Es decir: una parte del frmaco ser metabolizado en el hgado por lo que del total administrado, slo una fraccin (fraccin biodisponible) podr ser til a nivel teraputico. El Primer Paso Heptico contribuye a la eliminacin presistmica, la cual es un factor que condiciona la Biodisponibilidad de la forma farmacutica. La fraccin de droga libre en plasma se ir distribuyendo entonces: Distribucin proceso mediante el cual un frmaco incorporado al organismo alcanza los diversos rganos tejidos corporales a travs de la circulacin sangunea. La distribucin se trata de fenmenos de transferencia (generalmente reversibles) de frmacos de un lugar a otro del organismo. En la distribucin, diversos factores entran en juego y del interjuego de estos factores podramos hablar del perfil de distribucin de un determinado frmaco en una situacin determinada. Tal perfil depende de: 1) Edad, y estado fisiolgico y/ patolgico del paciente En general, el recin nacido demuestra una menor capacidad de unin de los frmacos a las protenas plasmticas, una menor concentracin de albmina, que determina ocasionalmente una interaccin por competencia con el transportador. En los nios se observa tambin una mayor permeabilidad capilar y un incremento de la difusin de drogas a las meninges y al SNC. En la vejez, la distribucin de los frmacos tambin puede alterarse. La concentracin de albmina disminuye con la edad; aunque eso puede no afectar el transporte plasmtico puede tener importancia en lo referente a interacciones entre drogas a ese nivel. Algo similar puede ocurrir en la insuficiencia heptica en pacientes de cualquier edad con bajo peso, es decir: tanto en la vejez como en determinadas condiciones clnicas (insuficiencia heptica, bajo peso, etc) puede presentarse hipoalbuminemia. La hipoalbumineamia es de fundamental consideracin puesto que: Farmacocintica y Farmacodinamia Lic. Mara Beln Ascurras Sabatella, Lic. Liliana Mabel Ros Pgina 10

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-el grado de unin del frmaco a protenas suele tener importancia clnica cuando es alto cuando pequeas modificaciones en las concentraciones de droga libre (o sea, droga no unida a protenas, droga que circula en plasma) puede determinar ineficacia toxicidad (ej.: si una paciente presenta bajo peso por Anorexia Nerviosa, debe considerarse la posibilidad de que presente hipoalbuminemia por lo tanto las dosis de medicacin deben ser ajustadas a su condicin para evitar un exceso de droga libre en plasma que derive en toxicidad). Competicin un frmaco puede competir con otro por su unin provocando un aumento de la fraccin de droga libre del frmaco desplazado. Debe considerarse siempre cul es la ventana/rango teraputico del frmaco desplazado: cuanto ms estrecho sea este rango, el aumento de la concentracin de droga libre puede acompaarse de toxicidad (ej.: un anti-inflamatorio no esteroide (AINE) puede desplazar a la warfarina (anticoagulante), aumentando el efecto de ste ltimo esto sucede porque la cantidad absoluta de droga libre del AINE es muy significativa en relacin a la cantidad absoluta de droga libre de la warfarina). Es importante tener en cuenta que la concentracin existente de protenas determina la cantidad de droga que estar en condiciones de fijarse a dichas protenas (Zieher, 2003, pg. 7). 2) Las propiedades fsico-qumicas del frmaco Estas propiedades son la liposolubilidad del frmaco, pH y composicin electroltica del medio. En relacin con lo anteriormente expuesto, de la liposolubilidad del frmaco depende su unin a protenas (recordamos que cuanto ms ionizada la molcula, ms soluble en plasma). Cuanto ms liposoluble la droga, ms se fija a protenas (los psicofrmacos suelen ser bastante liposolubles ya hablaremos sobre la importancia de este detalle). Distribucin de frmacos en el Sistema Nervioso Central (SNC) El acceso de los frmacos al SNC es un punto importante en la distribucin de frmacos en el organismo. Veamos porqu. Alrededor de la dcada de 1930, se demostr por primera vez que cuando se inyectan cierto tipo de colorantes a animales vivos, todos los tejidos se tien excepto la mayor parte del encfalo y la mdula espinal. Para explicar la falta de tincin del tejido nervioso, se postul la existencia de una Barrera Hematoenceflica. Aparentemente, slo el agua, el dixido de carbono y el oxgeno atraviesan los capilares cerebrales con facilidad y el intercambio de otras sustancias sera ms lento ms complejo/dificultoso (Ganong, 1978, pg. 526). En el SNC, las clulas endoteliales se hallan muy estrechamente unidas entre s formando, entonces, la Barrera Hematoenceflica (t). La poca permeabilidad de esta barrera est en relacin a la forma como las clulas endoteliales de los capilares estn reunidas por las llamadas uniones estrechas las membranas de las clulas vecinas casi se fusionan unas con otras (no tendran hendiduras en forma de poros entre ellas). La BHE se comporta como si fuera una gran membrana biolgica. Separa al plasma del intersticio del SNC y del lquido cefalorraqudeo (LCR): barrera sangre-LCR, sangre-cerebro. Hay una barrera hematoenceflica entre la sangre y los lquidos enceflicos. Se halla en el plexo coroideo y prcticamente en todas las partes del parnquima enceflico excepto en el hipotlamo, donde las sustancias difunden con facilidad hacia los espacios tisulares. Esta facilidad de difusin es importante porque el hipotlamos responde a muchos cambios diversos de liquidos corporales, como la concentracin de glucosa (Guyton, 1977, pg. 418). Esta barrera es, como se mencion, muy permeable al agua, al dixido de carbono y al oxgeno. Ligeramente permeable a electrolitos (sodio, potasio, cloruro) y casi totalmente impermeable a sustancias como azufre, oro, arsnico (aunque stas no tienen importancia fisiolgica, s la tienen a veces por ciertos tipos de tratamiento ya que la existencia de la barrera impide lograr concentraciones eficaces de medicamento en el parnquima cerebral). Por qu es importante que conozcamos la Barrera Hematoenceflica? Cules son las implicaciones clnicas de la funcin de la BHE? Farmacocintica y Farmacodinamia Lic. Mara Beln Ascurras Sabatella, Lic. Liliana Mabel Ros Pgina 11

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La rapidez con la cual penetran las sustancias en el tejido enceflico est inversamente relacionada con el tamao molecular y directamente relacionada con la solubilidad de la molcula en lpidos (o sea, si se trata de una molcula liposoluble). Se dice que: un frmaco no atraviesa la BHE cuando a concentraciones plasmticas teraputicas y con meninges normales no alcanza concentraciones efectivas en el SNC (Zieher, 2003, pg. 9). Entonces: el mdico debe conocer la permeabilidad de la BHE a los medicamentos para tratar lo ms adecuadamente posible al paciente. Es necesario que los psicofrmacos puedan atravesar la BHE ya que actan principalmente sobre el SNC. Entonces, de manera general y en relacin a la DISTRIBUCIN, podramos plantear que los Psicofrmacos son molculas mayormente liposolubles que: -se unen a protenas plasmticas para viajar en medio acuoso (plasma) -atraviesan la BHE Ya que mencionamos a la BHE, debemos mencionar tambin a la Barrera Placentaria. La placenta no sera una verdadera barrera ya que son excepcionales los frmacos que no difunden al feto a travs de la placenta (y viceversa). Podemos preguntarnos, entonces hay algn frmaco cuyo acceso al feto sea dificultoso?. Los frmacos que tienen dificultades para acceder al feto son: -frmacos muy poco liposolubles (frmacos predominantemente hidrosolubles) -frmacos muy ionizados (recordemos que la carga elctrica facilita el desplazamiento por medio acuoso) Ambos tipos de frmacos administrados en dosis nicas! Redistribucin de Frmacos Un psicofrmaco (que, como dijimos, son molculas mayormente liposolubles) administrado por va endovenosa se diluye en sangre y rpidamente alcanza concentraciones elevadas en el espacio intersticial e intracelular de los tejidos con mayor flujo sanguneo (SNC, rin y pulmn) desarrollando rpidamente su accin farmacolgica (anestesia, sedante, etc); mientras tanto, ingresa lentamente a los tejidos con menor flujo (ej.: tejido celular subcutneo). Pero as como ingres rpidamente al SNC tambin egresa rpidamente de ste pasando nuevamente al plasma y del plasma a otros tejidos que ya haban comenzado a recibir el frmaco (aunque ms lentamente, como dijimos). Al respecto, debe tener especial precaucin en pacientes obesos especialmente cuando se han utilizando dosis elevadas del frmaco el frmaco puede almacenarse en el tejido adiposo del paciente representando esto un peligro para ste (depresin del SNC, por ejemplo). La va endovenosa de administracin puede ser considerada en casos de urgencia: mana, cuadros agudos de excitacin psicomotriz, episodio psictico agudo, etc. Ejemplos de psicofrmacos que podran administrarse por va endovenosa son el diazepam y el haloperidol. METABOLISMO El metabolismo es la biotransformacin del frmaco, su transformacin qumica. Es decir, la biotransformacin procura la conversin de las molculas del frmaco original en metabolitos ms polares, hidrosolubles por ende, ms fcilmente excretables. Ahora bien, del metabolismo del frmaco pueden derivar diversos productos: -Metabolitos inactivos (esto sucede generalmente) -Metabolitos txicos -Metabolitos con igual actividad farmacolgica, mayor menor que el frmaco original -Droga activa: se administra una prodroga que se transforma en droga activa

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El rgano principalmente vinculado en el metabolismo es el hgado. El hgado es el rgano metabolizador de sustancias por excelencia (tanto endgenas como exgenas). La mayor parte de las drogas administradas a los seres humanos son metabolizadas por el hgado! Para comprender el metabolismo de los frmacos es importante abordar ciertas cuestiones Bsicamente, las transformaciones mencionadas pueden ser agrupadas en dos tipos: 1) Reacciones de Fase I en una primera modificacin de la molcula, procuran inactivar la droga. Preceden a las Reacciones de Fase II. 2) Reacciones de Fase II continan las transformaciones anteriores (Fase I) para volver hidrosoluble a la molcula. As, queda sta en mejores condiciones para ser eliminada por la orina. En estas biotransformaciones del frmaco intervienen enzimas. Es conveniente, entonces, repasar lo que es una enzima. Enzima son molculas de naturaleza proteica de tamao grande; suelen estar plegadas formando un surco/bolsillo en el que encaja la molcula reactiva (sustrato) y donde tiene lugar la reaccin. Esta regin de la enzima se conoce como sitio activo: el sitio activo reconoce y confirma a la molcula de sustrato. La actividad enzimtica mxima se alcanza cuando se ocupan todas las molculas enzimticas por las molculas de sustrato. Entonces, las dos variables ms importantes que condicionan la velocidad de una reaccin enzimtica son: -la concentracin de sustrato -concentracin de enzima Podramos pensar aqu, por ejemplo, en que si un frmaco es administrado en dosis teraputicas su metabolismo ser el esperado (suponiendo que el paciente no sufre ninguna patologa que afecte el metabolismo, como ser una insuficiencia heptica) y si se produce una sobredosis, podramos hablar de intoxicacin puesto que el sistema enzimtico est saturado de sustrato (hay demasiado sustrato para la cantidad de enzimas disponibles). Muchsimas de las reacciones de biotransformacin del frmaco tienen lugar en el hgado, rgano al cual pertenecen gran cantidad de enzimas intervinientes. El sistema enzimtico se denomina citocromos ( CYP450) y los distintos citocromos se denominan con nmeros y letras. Algunas variedades de citocromos son muy abundantes (ej.: 3A4) y otras no tanto (2D6). Aqu debemos tener especial precaucin: debemos contemplar qu sistema enzimtico interviene en el metabolismo del frmaco en particular puesto que pueden tener lugar algunas interacciones a nivel enzimtico. -Puede ser que la droga A y la droga B utilicen el mismo sistema enzimtico, habr que evaluar la conveniencia de medicar al paciente con ambas a la vez. -Puede suceder que la droga C sea metabolizada por el sistema 2D6 pero la droga D inhiba a dicho sistema con lo cual, la droga C podra acumularse. Esta prolongacin de la acumulacin de la droga C podra llegar a tener importancia clnica. De esto se desprende que una enzima que afecta a una enzima CYP determinada, tambin puede afectar a otras enzimas CYP. Las interacciones a nivel enzimtico son menos frecuentes cuando se trata de un sistema enzimtico abundante (ej.: 3A4, familia de enzimas que tambin se halla en tejidos extrahepticos). Siempre deben tenerse en cuenta las interacciones posibles a nivel del sistema CYP. Siempre que sea posible, es recomendable usar una monoterapia. El sistema CYP se halla principalmente en el hgado. Por tanto, debe tenerse en cuenta que la biotransformacin de frmacos por las enzimas CYP 450 puede afectarse en las enfermedades hepticas (cirrosis, hepatitis, insuficiencia heptica alcohlica, hgadro graso, etc), pudiendo existir la posibilidad de que se intensifiquen las respuestas farmacolgicas a diversos frmacos (aquellos que tienen metabolismo heptico). Es importante tambin el hecho de que en la vejez tiene lugar cierta insuficiencia heptica que afecta el metabolismo de las benzodiacepinas, cuyas concentraciones elevadas podran generarle al paciente de edad sndromes confusionales. Farmacocintica y Farmacodinamia Lic. Mara Beln Ascurras Sabatella, Lic. Liliana Mabel Ros Pgina 13

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Biotransformacin de frmacos por algunas isoformas P450 (Zieher, 2003, pg. 17): CYP1A2 Antidepresivos: -amitripilina -clomiramina -imipramina Miscelneas: -paracetamol -propanolol CYP2C19 Antidepresivos: -Citalopram -Clomipramina -Imipramina BDZ: -Diazepam CYP2D6 Antipsicticos: -Clozapina -Haloperidol -Risperidona -Tioridazina -Zuclopentixol CYP3A3/4 BZD: -alprazolam -midazolam -triazolam

Miscelneas: -cortisol Antidepresivos: -eritromicina -amitriptilina -etilinestradiol -clomipramina -nortriptilina -venlafaxina

Entonces, si un paciente presenta alguna hepatopata, debe considerarse que dosis baja de una droga pueden llegar a ser txicas. Por eso: -Podra reemplazarse una droga de metabolismo heptico por otra droga que no utilice citocromos sino otra metabolizacin como ser la conjugacin con cido glucurnico. Dado que ste ltimo est presente tambin en otros rganos, el riesgo de toxicidad es menor. -Considerar la posibilidad de elegir drogas que sean hidrosolubles, es decir que se eliminen directamente por rin (sin necesitar metabolismo heptico previo). Idealmente, la funcin renal no debera presentar alteraciones clnicas significativas.

EXCRECIN La va principal de excrecin (eliminacin) de un frmaco es la renal pero deben tambin mencionarse tambin otras vas: pulmones, bilis, heces, leche materna, sudor, saliva, lgrimas, piel. Rol farmacocintico del rin Cul es el papel del rin a nivel farmacocintico? - en el rin ocurren algunos procesos de biotransformacin y acumulacin de frmacos (procesos importantes a nivel clnico, teraputico y toxicolgico) -a travs del rin se excreta la mayora de los frmacos y sus metabolitos) Aqu tambin debemos considerar cmo se encuentra la funcin renal dado que si sta se halla afectada deben ajustarse las dosis convenientemente para evitar toxicidad. Si la funcin renal est significativamente afectada, hay frmacos que no pueden prescribirse (ej.: litio).

CINTICA DE DOSIS NICA En la cintica de dosis nica analizamos la curva concentracin-tiempo cuando administramos una nica dosis de frmaco. La dosis nica no suele ser representativa de lo que sucede durante un tratamiento (ya que, en Salud Mental, solemos Farmacocintica y Farmacodinamia Lic. Mara Beln Ascurras Sabatella, Lic. Liliana Mabel Ros Pgina 14

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buscar un efecto sostenido en el tiempo, efecto teraputico que pueda ayudar al paciente). No obstante, la cintica de dosis nica es importante ya que muchas veces suelen administrarse frmacos en dosis nicas en casos de urgencia tambin, para buscar un efecto hipntico adems, el estudio de esta cintica puede ayudarnos a comprender el estudio de la cintica de dosis mltiple. Dosis nica, va oral En este caso, entonces, se administra un frmaco y ste comienza a absorberse en el tubo digestivo. Una vez absorbido, el frmaco llega por la vena porta al hgado, donde puede ser extrado (efecto de primer paso heptico: eliminacin de primer paso presistmica). Recin cuando llega a la aurcula derecha del corazn, el frmaco se encuentra en la misma situacin que si se hubiese administrado por va endovenosa. La concentracin plasmtica del frmaco alcanzar, en algn momento, su pico de mxima accin (pico plasmtico) y luego comenzar a eliminarse. Pico Plasmtico mxima concentracin plasmtica. Se mida su valor y el momento en que se produce. Si comparamos dos frmacos: -el frmaco que tiene absorcin ms rpida, tendr un pico ms precoz y ms alto -el frmaco que tiene menor velocidad de eliminacin, presentar un pico ms alto pero ms tardo (En la vejez, recordemos, pueden estar disminuidas velocidad de absorcin y de eliminacin observndose as un pico ms tardo sin que vare significativamente la concentracin). En este caso, en el eje vertical representaremos la variable Concentracin y en el eje horizontal representaremos la variable Tiempo. Posterior a la administracin, el frmaco comenzar absorberse y por lo tanto a actuar, alcanza lo que llamamos Pico plasmtico. ste representa la concentracin teraputica mxima (por sobre ella, hablamos de toxicidad).

Dosis nica, va endovenosa En el caso de la administracin endovenosa, este tipo de administracin ahorra el paso de absorcin. Por tanto, el frmaco ingresa directamente al medio acuoso del plasma. Tendr su pico plasmtico mximo y luego comenzar a eliminarse. CINTICA DE DOSIS MLTIPLE (Cintica de acumulacin) Como su nombre lo indica, aqu se uitilizan varias dosis para procurar mantener una concentracin constante del frmaco en el organismo del paciente. El quid de la cuestin es hallar la dosis e intervalo interdosis adecuados para evitar valles y picos en la curva y para lograr alcanzar una meseta (una curva tipo meseta reflejara una Farmacocintica y Farmacodinamia Lic. Mara Beln Ascurras Sabatella, Lic. Liliana Mabel Ros Pgina 15

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concentracin de frmaco lo suficientemente estable como para garantizarnos la estabilidad/permanencia del efecto teraputico buscado). Es decir, si administramos una primer dosis y esperamos a que esa cantidad de frmaco se elimine para administrar la segunda dosis (y as con las subsiguientes dosis), el paciente estar sometido a efectos de picos plasmticos discontinuados habr perodos en los que adolezca del efecto teraputico del frmaco prescripto. Para impedir esta molesta e intil montaa rusa (Saidman, 2010) debemos pensar alternativas racionales: -Disminuir intervalo interdosis: repetir la dosis con mayor frecuencia esto determina que los valles de la curva se espacen -Aumentar la dosis del frmaco -Cambiar por otro frmaco similar pero de vida media ms prolongada Estas son las tres maneras de intentar lograr la mencionada meseta para evitar picos y valles en la curva, es decir, para producir Acumulacin:

Ahora que hemos abordado los temas de Cintica de dosis nica y de acumulacin (se sugiere ver los grficos), podemos repasar y agregar algunos ltimos conceptos importantes La duracin de accin de los frmacos resulta de la interaccin de variables: -Absorcin: las drogas que se absorben lentamente suelen tener accin ms prolongada (lo cual se aprovecha en los medicamentos de depsito). Hay factores diversos que tambin afectan la absorcin como ser la edad del paciente, el estado clnico del mismo, la interaccin con otros frmacos. -Depsitos de almacenamiento: cuando existen estos depsitos, las drogas se re-distribuyen y se van liberando lentamente, con lo cual tambin se prolonga la accin (ej.: tejido adiposo) -Eliminacin: procesos de biotransformacin y excrecin, si son lentos prolongan tambin el efecto de la droga

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Vida Media tiempo en el cual la concentracin inicial del frmaco llega (desciende) a la mitad. El valor se determinara por el tiempo requerido para que la concentracin plasmtica de la droga se reduzca a la mitad de la concentracin inicial. Cada droga tiene una determinada vida media. Dentro de la Farmacocintica (nuestro tema de estudio), la Vida Media constituye un parmetro fundamental: permite idear, pensar un esquema de administracin de modo tal de asegurar el mantenimiento de un nivel sanguneo seguro, teraputicamente efectivo y sin peligro de intoxicacin para el paciente. Acumulacin tiene lugar cuando el perodo interdosis es menor a 4 vidas medias. Tiempo de lavado (wash out) tiempo necesario para eliminar los efectos de un frmaco (eliminacin del mismo del organismo). Tambin se utiliza este trmino para referir al tiempo que transcurre entre la finalizacin de administracin de un frmaco y el inicio de la administracin de otro frmaco diferente, al modificarse el tratamiento. El tiempo de lavada es propio de cada frmaco en particular y suele ser de 4 a 5 vidas medias. Bibliografa utilizada Curtis, B. y Barnes, S. (1989): Biologa. 5 edicin. Editorial Mdica Panamericana. Buenos Aires, Madrid. De Robertis (h) - Hib Ponzio (2011): Biologa celular y molecular. Editorial El Ateneo. Buenos Aires. 15 edicin, 8 reimpresin. Ferrali, J.C. (2010): Psicofarmacologa para el Equipo de Salud Mental. Generalidades. En: Psicopatologa y Psicofarmacologa en Atencin Primaria. Material oficial de la Ctedra de Psicofarmacologa, Fac. de Psicologa, UBA. Freud, S. (1938, 1939): Esquema del Psicoanlisis. Obras Completas, Tomo XXIII. Amorrortu Ediciones. Buenos Aires, Madrid. 2007. Ganong, W. (2005): Manual de Fisiologa Mdica. 20 Edicin. Editorial El Manual Moderno. Mxico. Guyton, A; Hall, J. (2005): Tratado de Fisiologa Mdica. 10 Edicin. Nueva Editorial Panamericana. Mxico. Litter, M. (1975): Farmacologa. 5 edicin. Editorial El Ateneo. Buenos Aires Saidman, N. (2010): Fundamentos Psiconeurobiolgicos de la Teraputica: 1 Parte. Farmacocintica y Farmacodinamia. En: Psicopatologa y Psicofarmacologa en Atencin Primaria. Material oficial de la Ctedra de Psicofarmacologa, Fac. de Psicologa, UBA. Zieher, L.M. (2003): Farmacologa General y de la Neurotransmisin. Farmacologa Clnica y Farmacoeconoma. Tercera edicin. Grfica Siltor. Buenos Aires

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En este acercamiento a la Psicofarmacologa, ya tenemos un poco ms claro que sucede con el frmaco desde que ingresa al organismo hasta su eliminacin pero al mismo tiempo ese recorrido que realiza la droga tiene un efecto en el cuerpo, bioqumico y fisiolgico, que se produce a travs de diferentes mecanismos de accin.

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Este ltimo aspecto, es fundamental en investigacin farmacolgica, ya que de su anlisis y comprensin surgirn las bases para el uso teraputico racional de una droga, as como tambin la creacin de nuevos y superiores agentes qumicos. Pero nuestro proyecto tiene otro objetivo, en palabras del Dr. Juan Carlos Ferrali: toda la teraputica actual est atravesada por el progreso frmacotcnico. Nos puede gustar o no, pero ste es el hecho. Podemos negarlo, protestar, pero est ah, en la realidad de un modo incontrastable. A los hechos mejor conocerlos. Conocer lo bsico en materia de psicofarmacologa es esencial para el accionar interdisciplinario. Cmo definimos Farmacodinmica? Farmacodinamia Es el estudio de los efectos bioqumicos y fisiolgicos de los frmacos sobre un organismo. Dicho de otra manera: es el estudio de lo que le sucede al organismo por la accin de un frmaco. ES LO QUE LA DROGA HACE AL CUERPO. Recordemos...lo que esperamos de un frmaco, es que llegue al lugar de accin y produzca un efecto, la farmacodinamia estudia el mecanismo de accin de los frmacos a nivel molecular, buscando entender como la molcula de un frmaco o sus metabolitos interactan con otras molculas originando una respuesta. Esa respuesta, puede ser inhibir o activar alguna funcin ya existente en el organismo, porque no olvidemos que LOS FRMACOS NO CREAN FUNCIONES, NI LOS SITIOS DONDE VAN A ACTUAR, sino que simplemente modifican procesos propios de la clula. Para que sea posible la accin de un frmaco, necesitamos como primera condicin su administracin y distribucin por el organismo, de las que hablamos ampliamente en farmacocintica. Una vez que llega al sitio de accin teraputico, biofase, el frmaco debe asociarse a alguna estructura. Una posibilidad es que se asocien a ENZIMAS, inhibindolas. Una enzima es una molcula que cataliza reacciones qumicas, incrementando la velocidad en que se producen las reacciones. Tambin pueden asociarse a algn SISTEMA DE TRANSPORTE de la membrana celular, la que acta como una barrera entre el interior y el exterior de la clula, bloqueando algn canal inico, como por ejemplo los canales de Sodio, que actan a favor del gradiente de concentracin, pero tambin pueden asociarse a molculas que actan en contra del gradiente de concentracin y por lo tanto requieren un gasto de energa, como por ejemplo la bomba de Sodio. Otros sitios donde se unen, los llamamos RECEPTORES, este componente macromolecular del organismo, que en general (al menos desde el punto de vista numrico) son protenas, pueden encontrarse en la membrana celular, otras en el interior de la clula (en el citoplasma), o tambin en el ncleo celular. Los receptores pueden desencadenar diferentes respuestas funcionales, como por ejemplo, . Cambios en los potenciales bioelctricos de la neurona, necesarios para la transmisin del impulso nervioso, como veremos ms detalladamente en neurotransmisin. . Modificacin de la actividad de diversas enzimas. . Modificar la produccin de alguna protena, en su tipo o cantidad. La unin de un frmaco con su receptor, se produce porque al hallarse la molcula prxima al receptor, es atrada por fuerza electrosttica, unindose a partir de la diferencia de cargas elctricas. Ligando denominamos as, a toda sustancia que acta sobre los receptores, ya sea endgena o exgena, con capacidad para mediar en la comunicacin intercelular. Farmacocintica y Farmacodinamia Lic. Mara Beln Ascurras Sabatella, Lic. Liliana Mabel Ros Pgina 18

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. Como ligandos endgenos, ubicamos a los neurotransmisores, cotransmisores, neuromoduladores y hormonas. Neurotransmisor Biomolcula que transmite informacin de una neurona a otra consecutiva, mediante una sinapsis. Podemos mencionar como excepcin que la acetilcolina (primer neurotransmisor descubierto) si bien es liberada por una neurona, acta tambin en la placa neuromuscular estimulando los msculos, inclusive los gastro-intestinales por lo tanto, en este caso, no es de neurona a neurona. Cotransmisor Transmisor secundario cuya funcin es la de aumentar la funcin del transmisor primario. A veces su efecto es distinto al producido por el transmisor primario. Neuromodulador Biomolcula que modula la sntesis y/o liberacin de un neurotransmisor, en la neurona presinptica; y en la neurona postsinptica modifica los mecanismos de transduccin (cambio de seal) del receptor. Hormona Sustancia qumica producida por clulas o grupo de clulas del organismo para ejercer un efecto en otras clulas, viajando por el torrente sanguneo. . Denominamos ligandos exgenos a un frmaco o un txico. Como ya vimos en farmacocintica, luego de los procesos de absorcin y distribucin, la molcula de la droga (ligando) llega al espacio donde se une al receptor, formando un complejo frmaco-receptor, estas uniones son generalmente lbiles y reversibles. Sin embargo, algunas drogas se unen de manera irreversible al receptor, por lo tanto, la nica manera de abandonar la biofase, es ante la desaparicin del complejo, luego de un proceso biolgico de envejecimiento y degradacin. Otro concepto que sera bueno tener presente en relacin a los receptores es que stos, como toda clula, poseen un ciclo biolgico determinado, con su propio sistema especfico de regulacin en lo que se refiere a densidad (incremento o disminucin de la cantidad de receptores segn la influencia de diversos factores), velocidad de recambio y actividad. Pero es importante aclarar que la modificacin en el nmero de receptores, no es la nica manera de regulacin, ya que tambin puede modificarse la afinidad o la capacidad del receptor para convertir su ocupacin en una respuesta biolgica, desensibilizndose o hipersensibilizndose. Tambin es importante tener en cuenta que algunos procesos patolgicos pueden modificar la densidad o las propiedades de los receptores.

Tipo de receptores Todas las funciones desencadenadas por los neurotransmisores estn mediadas por su unin especfica a distintos tipos de receptores, algunos son ionotrpicos y otros metabotrpicos. Los receptores ionotrpicos: se los llama as porque estn acoplados a un canal inico, es decir que cuando se une el ligando a ellos, se modifica la permeabilidad del canal, ya sea facilitando o impidiendo el pasaje de un in por el mismo, por ejemplo Na+, K+, Cl-. Su efecto es rpido e inmediato, ya que no se necesita ms que abrir o bloquear el canal para producir una accin. Estos cambios pueden producir despolarizaciones, generando potenciales de accin, repuestas excitatorias o bien pueden producir hiperpolarizaciones o repuestas inhibitorias, como veremos ms detalladamente en neurotransmisin. En cambio, los receptores metabotrpicos son estructuras complejas (ligados a la protena G), que unen el medio externo de la neurona con enzimas del interior de la misma que afectan el metabolismo celular, y esto necesita ms tiempo. El ligando se une al receptor, al ligando que inicia el proceso bioqumico lo llamamos primer mensajero. Los receptores metabotrpicos desencadenan cascadas de produccin de molculas, llamadas segundos y terceros mensajeros hasta Farmacocintica y Farmacodinamia Lic. Mara Beln Ascurras Sabatella, Lic. Liliana Mabel Ros Pgina 19

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que el mensaje llega al ncleo de la neurona y se modifica la produccin de las sustancias que fabrica, alterando la expresin gentica, es decir, iniciando un proceso mediante el cual la informacin almacenada en el ADN, es usada para dirigir la sntesis de un producto gentico especfico. Dosis Los psicofrmacos se administran en dosis determinadas; la dosis es la cantidad necesaria de una droga para lograr eficazmente un efecto teraputico. Ej. La melatonina, es un inductor del sueo. La dosis diaria sugerida es de 3 mg. Tolerancia Se refiere a la disminucin de la respuesta farmacolgica debido a la administracin repetida o prolongada de algunos frmacos. La tolerancia ocurre cuando el organismo se adapta a la continua presencia del frmaco. Por lo general, son dos los mecanismos responsables de la tolerancia: 1) el metabolismo del frmaco se acelera (habitualmente porque aumenta la actividad de las enzimas hepticas que metabolizan el frmaco), 2) disminuye la cantidad de receptores o su afinidad hacia el frmaco. Resistencia El trmino resistencia se usa para describir la situacin en que una persona deja de responder a un frmaco. Segn el grado de tolerancia o resistencia desarrollado, el mdico puede aumentar la dosis o seleccionar un frmaco alternativo. Afinidad A la capacidad que tiene un frmaco para unirse a un receptor especfico, se la llama afinidad. La unin entre el frmaco y el receptor depende de la complementariedad que se establece entre ellos esta unin podr ser ms intensa cuanto mayor nmero de enlaces se establezcan. Cuando una droga de baja afinidad se encuentra unida a un receptor y se acerca otra droga de mayor afinidad, lo que sucede es que el ligando de mayor afinidad desplaza al de menor afinidad. Accin Especfica El ligando que tiene afinidad desencadena una accin sobre el receptor. Esa accin se llama accin especfica. Actividad Intrnseca A la capacidad de un ligando de producir una accin de determinada magnitud en el receptor, se la llama actividad intrnseca. Eficacia La mxima actividad intrnseca que se puede obtener con ligandos sobre un receptor, se llama eficacia. Dicho de otra manera, la eficacia se refiere a la respuesta teraputica potencial mxima que un frmaco puede inducir. Potencia La potencia se relaciona con la magnitud de la dosis, es decir, la cantidad de frmaco. Decimos que una droga es ms potente, cuando con una dosis menor se consigue la misma respuesta. Esto tiene que ver con la afinidad del frmaco con su receptor. Tanto la potencia como la eficacia, son dos de los factores que los mdicos consideran al seleccionar el frmaco ms apropiado para un determinado paciente. Si para tratar un paciente, debemos elegir entre una droga ms potente y una mas eficaz, sin duda PREFERIMOS LA EFICACIA. Si para tratar un paciente debemos elegir entre dos droga igual de eficaces, probablemente optemos por la ms potente ya que a dosis menores de frmaco tenemos la ventaja de menores efectos secundarios pero esto depender de diversos factores, como por ejemplo la situacin clnica del paciente. Farmacocintica y Farmacodinamia Lic. Mara Beln Ascurras Sabatella, Lic. Liliana Mabel Ros Pgina 20

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El objetivo de la terapia es alcanzar el efecto teraputico con el mnimo de efectos secundarios, por eso se utiliza la mnima cantidad de frmaco necesaria. Para cada frmaco existe una dosis mnima efectiva, por debajo de la cual no produce efectos. Selectividad En algunos casos, los frmacos se unen a las clulas por medio de receptores, que se encuentran en la superficie de stas. Obviamente, los receptores no fueron creados por la naturaleza para que los medicamentos se les pudieran adherir, sin embargo, los frmacos se aprovechan de esta funcin natural, fisiolgica, que tienen los receptores. La membrana de las clulas, en su mayora, tienen muchos receptores de superficie que permiten que la actividad celular se vea influida por sustancias qumicas como frmacos, hormonas o neurotransmisores que estn localizadas fuera de la clula. Esta unin es posible porque la configuracin de un receptor es tan especfica que slo le permite adherirse a la molcula con la cual encaja perfectamente, es decir, la configuracin del ligando se ajusta perfectamente al receptor como la llave que encaja en su cerradura. Esta idea nos permite explicar el concepto de selectividad de un frmaco ya que algunos de ellos solo tienen capacidad de adherencia a un subtipo especfico de receptor, mientas que otros son como una llave maestra que se adhieren a varios tipos de receptores. Los frmacos no selectivos, tienen la misma afinidad por todos los subtipos de receptores y los frmacos selectivos, se unen slo a un subtipo de receptor. Por ejemplo, si hacemos referencia al neurotransmisor adrenalina, este posee receptores especficos (adrenoreceptores) que se dividen en dos grupos principales, los receptores Alfa con sus subtipos Alfa1 y Alfa2 y los receptores Beta, con sus subtipos Beta1, Beta2 y Beta3. Un frmaco selectivo slo tendra capacidad de unirse exclusivamente a un subtipo, por ejemplo al Beta1 y no tendra afinidad por ninguno de los dems subtipos.

AGONISTAS: Agonistas Definimos como agonista a toda sustancia que tenga la capacidad de unirse a un receptor celular y producir una respuesta. Que un frmaco interacte especficamente y con elevada afinidad con un receptor, no es razn suficiente para que de dicha interaccin surja una accin farmacolgica. Para que ello ocurra es preciso que el frmaco tenga el poder de modificar la molcula receptora en la forma necesaria a fin de que se desencadene un efecto. Los efectos podrn ser de diversas magnitudes. Diferentes droga, (ligandos exgenos) actuando sobre un mismo sistema de receptores, pueden mostrar diferentes grados de actividad intrnseca. Decimos que son agonistas a aquellos frmacos que tienen afinidad y actividad intrnseca. Agonista completo Para la droga que tiene la mxima actividad intrnseca obtenible de ese sistema, es decir, que es la ms eficaz, reservamos el nombre de agonista completo (si los laboratorios encuentran otra droga ms eficaz para esa accin, cambia el estndar, y esa nueva droga ser el agonista completo) Agonista parcial A las drogas que tienen menos actividad intrnseca que el agonista completo, es decir, las que tienen una eficacia menor, se las llama agonista parciales. Agonista inverso A las drogas que producen el efecto opuesto al del agonista, se las llama agonistas inversos. Farmacocintica y Farmacodinamia Lic. Mara Beln Ascurras Sabatella, Lic. Liliana Mabel Ros Pgina 21

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Agonista inverso parcial algunos agonistas inversos tienen una menor eficacia, por eso se los denomina agonistas inversos parciales. Antagonistas Hay otras drogas que actan sobre los sistemas de receptores pero no los activan, los bloquean y sus efectos slo pueden verse en presencia del agonista porque disminuyen o anulan la respuesta del receptor al mismo reciben el nombre de antagonistas o bloqueadores. Agonista y Antagonista, compiten por el mismo lugar de unin al receptor. Importante: La actividad intrnseca de los antagonistas, es igual a CERO, porque en s mismos no producen ningn efecto, solo actan en presencia del agonista. Los antagonistas ms comunes son los competitivos y los irreversibles. Los competitivos se unen al receptor de manera reversible. Si se aumenta la dosis del agonista, la respuesta tisular, es decir, el cambio ocasionado en el tejido celular vivo, puede volver a la normalidad, vuelve a su estado anterior. A diferencia de los irreversibles, que por ms que se incremente la concentracin del agonista, no se vuelve al estado celular anterior. Este tipo de bloqueo slo es til en el tratamiento de algunos tumores. Otros tipos de antagonismos, no tan frecuentes, son: Los no competitivos, que no se unen al mismo sitio receptor pero lo hacen a un sitio ntimamente relacionado con l, de manera que igualmente, logran evitar la respuesta al agonista, pero en pasos posteriores. Los antagonistas qumicos, no tienen relacin con el receptor sino que simplemente se unen al frmaco activo y lo inactivan, impidiendo ejercer su efecto. Los antagonistas fisiolgicos, son pares de agentes que poseen efectos opuestos entre s, por lo cual tienden a cancelarse mutuamente. Los receptores son diferentes, pero ambos pertenecen al mismo sistema efector, por lo que, cada uno de ellos se une a su respectivo receptor, y las respuestas que ocasionan se interfieren mutuamente anulndose. Tambin se lo llama antagonismo funcional. Ahora bien, si unimos ambos conceptos, selectividad con agonistas, podemos entender las siguientes afirmaciones: Las drogas selectivas, son agonistas completos o antagonistas. Las drogas no selectivas son generalmente, agonistas parciales.

Modulacin alostrica Este trmino se utiliza en aquellas situaciones en que la regulacin de la actividad de un receptor se realiza desde un lugar diferente al lugar que es responsable directamente de la respuesta celular. Mediante este mecanismo los neurotransmisores pueden cooperar entre s para funcionar mucho ms intensamente y en un rango de accin mucho mayor del que pueden hacerlo por s solos.

INTERACCIONES FARMACOLGICAS Hablamos de interacciones farmacolgicas cuando 2 frmacos o ms presentes en el organismo del individuo cambian su accin debido a que uno de ellos aumenta o disminuye la accin del otro, es decir que la accin que un frmaco ejerce sobre el otro produce un cambio cualitativo o cuantitativo en sus efectos. La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) indica la conveniencia de administrar solo un medicamente en un mismo tratamiento; por supuesto hay excepciones, una de ellas probablemente conocida por todos es el tratamiento para el SIDA, pero en general las interacciones farmacolgicas con un mismo objetivo no son frecuentes. Las interacciones farmacolgicas pueden ser positivas cuando al asociar frmacos se incrementan sus beneficios Farmacocintica y Farmacodinamia Lic. Mara Beln Ascurras Sabatella, Lic. Liliana Mabel Ros Pgina 22

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teraputicos, negativas cuando las consecuencias de la asociacin resultan perjudiciales para la evolucin clnica del paciente, ya sea por toxicidad o por ineficacia. Las interacciones farmacocinticas tienen que ver con un aumento o disminucin de la concentracin del frmaco en el organismo (en el lugar de accin), a causa de las modificaciones producidas por la interaccin de los frmacos en los procesos de absorcin, distribucin y eliminacin. Las interacciones farmacodinmicas tienen que ver con el aumento o disminucin de la accin farmacolgica y, por lo tanto, de la respuesta y efecto teraputico esperado. Esto implica una modificacin de la relacin del frmaco con su receptor, dando lugar a fenmenos de sinergia, antagonismo y potenciacin. SINERGIA Es un concepto utilizado cuando la presencia conjunta de dos o ms frmacos en el organismo producen un incremento de sus efectos. SINERGIA DE SUMA O ADICIN Hablamos de sinergia de suma o adicin cuando el efecto resultante es la suma de los efectos parciales. Se trata de la situacin en que dando dos drogas diferentes pero a menos dosis de la indicada para cada una de ellas, logramos, por efecto de la combinacin, la misma respuesta. SINERGISMO DE POTENCIACION Hablamos de sinergia de potenciacin en el caso en que al combinar dos drogas diferentes en la dosis habitual, el efecto observable que logramos es mayor que la suma de los efectos parciales. Es decir, logramos una respuesta superior que la que alcanzaramos con la administracin de cada una de ellas.

CURVA DE FARMACODINAMIA Los conceptos explicados anteriormente sern de utilidad para poder entender la siguiente representacin grfica: la curva de farmacodinamia. Bsicamente, necesitamos dos ejes, el horizontal que representa la dosis y el vertical que representa la respuesta al frmaco. Se trata de una manera de esquematizar la relacin entre la dosis administrada y sus efectos. Para poder visualizar ms claramente la amplia cantidad de variaciones que puede producir la dosis administrada en un solo grfico se expresa en forma logartmica. Este recurso matemtico es de suma utilidad en farmacologa ya que facilita las comparaciones visuales entre las curvas de diferentes drogas o de diferentes respuestas a la misma droga. Logramos como resultado una curva sigmoidea, en la que podemos ubicar claramente algunas variables como por ejemplo: Potencia indicada por la posicin lateral de la curva a lo largo del eje de abscisas y tiene relacin con la afinidad del frmaco con su receptor. La relacin es inversamente proporcional: a mayor potencia, menor cantidad de frmaco. Eficacia podemos ubicarla en el punto mximo de la curva, que se relaciona con la capacidad mxima de producir una respuesta para ese complejo. Una pendiente que nos indica el nivel de variacin de dosis para modificar el grado de respuesta. La curva se inicia en el punto cero, y se eleva indicando una relacin proporcional, a mayor dosis-ms respuesta, hasta que la curva forma una meseta, deja de crecer y dibuja una lnea paralela al eje de la dosis: esto indica que todos los receptores han sido ocupados, (aunque se incremente la dosis no se logra aumentar la respuesta) hemos llegado al punto de concentracin efectiva (CE) o dosis eficaz (DE). Si se contina incrementando la dosis, puede alcanzar niveles txicos para el organismo. Farmacocintica y Farmacodinamia Lic. Mara Beln Ascurras Sabatella, Lic. Liliana Mabel Ros Pgina 23

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Tambin podemos marcar el punto en que CE llega a la mitad, es decir, cuando se alcanza el 50 por ciento del efecto mximo, y la dosis necesaria para alcanzarlo. A este punto se lo llama CE50 y se utiliza para medir la potencia de un frmaco: a menor CE50 mayor potencia. El segundo grfico, intenta representar grficamente la relacin entre dos drogas de perfil similar, pero que requieren de diferente dosis para alcanzar su eficacia. Como ya lo explicamos anteriormente, recurrimos al concepto de potencia, cuanto menor sea la dosis para alcanzar los efectos teraputicos buscados, mayor es su potencia. Por ejemplo, si hablamos de antipsicticos, (que veremos ampliamente ms adelante) podemos comparar el Haloperidol con la Clorpromazina, ya que ambos tienen la misma eficacia antipsictica, pero se requieren 300 mg de Clorpromazina para lograr el mismo bloqueo D2 que con 1mg de Haloperidol. El Haloperidol es ms potente, ya que se requiere una dosis menor, pera alcanzar igual eficacia.

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Bibliografa utilizada Saidman, N. (2010): Fundamentos Psiconeurobiolgicos de la Teraputica: 1 Parte. Farmacocintica y Farmacodinamia. En: Psicopatologa y Psicofarmacologa en Atencin Primaria. Material oficial de la Ctedra de Psicofarmacologa, Fac. de Psicologa, UBA. Flores, Jess (2001): Farmacologa Humana. Tercera edicin. Grfica EDIM, S.C.C.L. Barcelona. Espaa Goodman y Gilman (1981): Las bases farmacolgicas de la teraputica. Sexta edicin. Editorial Mdica Panamericana S.A. Quertaro. Mxico Neal, Michael J. (2007): Farmacologa mdica en esquemas. Primera Edicin. Editorial CTM Servicios Bibliogrficos. www.Aleive.net Ferrali, Juan Carlos (2010): Psicofarmacologa para el Equipo de Salud Mental Generalidades Hojas Clnicas de Salud Mental. Material oficial de la Ctedra de Psicofarmacologa- UBA De Robertis(h), Hib, Ponzio (2011). Biologa celular y molecular de De Robertis. Editorial El Ateneo. Buenos Aires. 15 edicin. Ross, Pawlina. (2011) Histologa. Editorial Panamericana. China. 5 reimpresin de la 5edicin. Stahl, Stephen. (2011) Psicofarmacologa esencial de Stahl. Tomo I. Editorial Aula Mdica. Madrid.

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