Paracetamol e ibuprofeno combinado para alvio da dor aps a administrao oral cirurgia em adultos: um estudo randomizado controlado Fundo.

O paracetamol usado frequentemente com um medicamento anti-inflamatrio steriodal para a dor aguda. At agora, estas drogas tiveram de ser administrados separadamente, tipicamente a intervalos de tempo diferentes. Os comprimidos Maxigesicw combinar acetaminofeno e ibuprofeno, em doses clinicamente adequadas para simplificar a administrao e regime de dosagem. Comparou-se esta combinao com cada um dos frmacos constituintes para o alvio da dor aps extraco de terceiros molares. Mtodos. Adultos (mais de 16 anos) tendo um ou mais dentes do siso removido sob anestesia geral ou local foram instrudos a tomar dois comprimidos antes da operao, em seguida, dois comprimidos a cada 6 h at 48 h de: (i) uma combinao de paracetamol 500 mg e ibuprofeno de 150 mg por comprimido (Maxigesicw), (ii) acetaminofeno 500 mg por comprimido por si s, ou (iii) o ibuprofeno de 150 mg por comprimido por si s. A medida do resultado primrio foi a rea sob a curva (AUC) dos 100 mm visuais anlogos medies tomadas escala de dor para at 48 h aps a cirurgia, dividido pelo tempo, em repouso e sobre a actividade. Os dados farmacocinticos foram coletados em um subgrupo de pacientes. Resultados. A mdia (SEM) em tempo corrigido AUC em repouso e atividade, respectivamente, foram: grupo de combinao de 22.3 (3.2) e 28,4 (3,4), grupo acetaminofeno 33,0 (3,1) e 40,4 (3,3) e grupo ibuprofeno 34,8 (3.2) e 40,2 (3,4); P, 0,01 para cada um dos quatro comparaes de combinao vs droga constituinte. No houve interao farmacocintica entre ibuprofeno e acetaminofeno administrados em conjunto. Concluses. Comprimidos Maxigesicw proporcionar alvio da dor superior aps cirurgia oral para acetaminofeno ou ibuprofeno sozinho. O alvio da dor tem sido descrito como um direito humano universal, mas nem sempre facilmente achieved.1 Os analgsicos opiides so eficazes, mas tm incmodos e potencialmente perigosos efeitos colaterais, e seu potencial para o abuso pode levar a dificuldades regulatrias e logsticas. No-esterides anti-inflamatrios no esterides (AINEs) possuem menos restries regulatrias, mas eles tambm tm importantes efeitos adversos que so mais propensos a dose mais elevada ou com mais Acetaminophen courses.2 amplamente utilizado e muito seguro na dose recomendada de 4 g por dia , 3, mas nem sempre proporcionar alvio adequado da dor por conta prpria. Combinando analgsicos oferece a possibilidade de aumentar a eficcia sem o aumento da dose (e, portanto, de risco) .4 5 NSAIDs so muitas vezes combinados com acetaminofeno, particularmente para o tratamento da dor ps-operatria Prescrever paracetamol e ibuprofeno em conjunto comum na prtica clnica. 6 8 9 Ibuprofeno 11-13 tem a vantagem de um historial de segurana bem estabelecida (particularmente em doses inferiores a 1,5 g por dia em adultos), 14 e em muitos pases (incluindo o Reino Unido), est disponvel sem prescrio. Tipicamente, o acetaminofeno dada em um regime de dosagem de 1 g de 6 por hora enquanto que o ibuprofeno dado

numa dose de 400 mg 8 hourly.3 A conformidade com o regime de dosagem prescrita importante para se alcanar o resultado desejado com qualquer droga e muitas vezes pobre com assncrono dosing.15 formulao A nica com um regime simplificado, provavelmente, ser apreciada pelos pacientes e pode melhorar a adeso. Maxigesicw uma nova formulao de paracetamol 500 mg e 150 mg de ibuprofeno. Tomar dois comprimidos de 6 por hora fornece a dose diria adequada de ambos os frmacos de forma relativamente simples. Os autores investigaram a hiptese de que, em pacientes adultos submetidos a um procedimento cirrgico comum (extraco de terceiros molares), esta formulao proporciona analgesia superior a qualquer dos seus componentes por si s mtodos Com a aprovao do comit de tica, que recrutou e acompanhou pacientes entre Maro de 2005 e fevereiro de 2008. Julgamento de registro: ANZCTR.ORG.AU (identificador: ACTRN12606000291583). fixao Este estudo foi realizado em um hospital de ensino com financiamento pblico e uma clnica do dia-cirrgico privado na regio metropolitana de Nova Zelndia. participantes Foram includos adultos submetidos a extraco de, pelo menos, um dente inferior sabedoria com ou sem um ou mais dentes siso superiores por uma de trs cirurgies participantes. Foram excludos os pacientes se eles fossem menos 16 anos de idade; pesados, 50 kg; tinha tomado qualquer AINE (que no seja aspirina na dose de 150 mg por dia ou menos) no prazo de 24 h da operao; tinha tomado paracetamol ou acetaminofeno contendo medicamentos no prazo de 12 h da operao; estavam a tomar uma conversora de angiotensina inibidor de enzima, a varfarina, esteride (excepto dexametasona interoperative), ou qualquer droga imunossupressora; foram intolerantes a qualquer NSAID ou acetaminofeno; foram sofrendo de uma infeco grave local; tinha uma histria de pptica asma, ulcerao, ou grave doena, haemopoetic renal ou heptica; estavam participando na investigao de um outro agente experimental, ou se o mdico acreditava que por qualquer outra razo que a participao no estudo no pode estar em seus melhores interesses. Randomizao e cegueira Comprimidos de aparncia idntica, a embalagem, e de dosagem instrues foram fornecidos em cada uma das seguintes formulaes: (i) acetaminofeno 500 mg ibuprofen 150 mg por comprimido (Maxigesicw; Sigma Laboratories, Nashik, ndia, que foi aprovado para produtos farmacuticos MHRA de fabrico em BPF); (ii) acetaminofeno 500 mg por comprimido, ou (iii) o ibuprofeno de 150 mg por comprimido Os pacientes foram inicialmente abordado pelo cirurgio e pelo enfermeiro estudo. Eles receberam informaes escritas e verbais sobre o estudo e convidados a participar. Se eles consentiram, os pacientes foram randomizados em um dos trs grupos de estudo em uma ordem seqencial para receber uma dessas formulaes, em embalagens cegos. A seqncia de randomizao foi gerada por computador pelo estatstico estudo como um ndice de alocao 1:01:01 para os trs tratamentos em uma seqncia de blocos permutados com estratificao de anestsico tipo (local ou geral) e centro de estudos. A estratificao por tipo de anestsico assegurada um equilbrio entre tratamentos em termos do nmero de dentes extrados, como a maioria dos pacientes com mais de dois dentes extrados tm um anestsico

geral. Somente o estatstico teve acesso ao cronograma do nmero de pacientes por alocao de drogas. Os participantes e pesquisadores eram cegos eo cdigo de randomizao no foi quebrada at que o banco de dados final tinha sido controlado e bloqueado. interveno Os participantes foram solicitados para tomar dois comprimidos de a medicao do estudo antes da operao (to prximo quanto possvel, para o incio da cirurgia) e, em seguida, 4 vezes por dia (to prximo quanto possvel a 6 por hora) para at 48 h aps a cirurgia. Todos os participantes receberam bupivacana blocos anestsicos locais pelos cirurgies. Para os participantes submetidos a anestesia geral, esta foi induzida com propofol e mantida com xido nitroso e isoflurano em oxignio. O acompanhamento era de acordo com as diretrizes da Austrlia e Nova Zelndia College of Anaesthetists.16 todas as extraes foram realizadas por um dos trs cirurgies, cada um usando sua tcnica normal. Se os participantes necessrio o alvio da dor ps-operatria adicional, enquanto no hospital, uma dose de resgate de fentanilo de 10 mg foi dado iv, como requerido. Aps a alta para casa, codena foi fornecida (de novo, como medicao de resgate) em comprimidos de 30 mg, uma a duas para ser tomado como necessrio, at 4 por hora. resultados Os participantes foram solicitados a classificar sua dor em 100 mm escala visual analgica (EVA), impressas por uma pgina dupla em um livreto que levou para casa. Pontuaes foram solicitados na linha de base (imediatamente antes da administrao da primeira dose da medicao do estudo); aps a operao (uma vez que os participantes foram suficientemente acordado para responder); e 1-2 por hora depois, durante a viglia, durante 48 h. A enfermeira estudo manteve contato com os participantes por telefone para facilitar o cumprimento de coleta de dados eo retorno dos dirios. A medida do resultado primrio foi a rea sob a curva (AUC) destas avaliaes VAS dividido pelo tempo, em repouso e sobre a actividade. A AUC foi dividido pelo perodo de concludas as avaliaes para ajustar para o fato de que alguns pacientes registraram a dor por perodos mais curtos do que outros. Este clculo em vigor produz uma medida de intensidade de dor mdia, durante o perodo de estudo. Desfechos secundrios de eficcia foram: a classificao da dor categrica mundial pelos participantes, tomadas no final do perodo de estudo, consumo de resgate analgesia durante o perodo de estudo; uma classificao categrica global de nusea pelos participantes, tomadas no final do perodo de estudo; o nmero de episdios de vmito durante o perodo de estudo e uma avaliao de distrbios do sono em um VAS 100 mm avaliados aps cada noite, durante o perodo do estudo. Alm disso, os participantes foram solicitados a classificar as suas experincias de participao no estudo. Estimativa do tamanho da amostra Foram obtidas amostras de sangue dos 38 participantes submetidos a anestesia geral, a fim de ter dados farmacocinticos avaliados por pelo menos 30 pacientes. A primeira amostra foi obtido 30 minutos aps a primeira dose da medicao do estudo, a segunda amostra, no final da anestesia, e adicionais uma ou duas amostras aps a operao no hospital. A concentrao plasmtica de acetaminofeno e ibuprofeno foram medidos pelo promotor e usado para formar individuais tempo-concentrao perfis. O mtodo analtico utilizado um HPLC-DAD ensaio (detector de dodos) para a determinao simultnea de acetaminofeno e ibuprofeno no plasma. Preciso e exatido para paracetamol e ibuprofeno ensaio foram validados no intervalo de concentrao 0,5-50 mg ML21 para ambas as drogas. A preciso intra e inter-lote dos ensaios, em concentraes baixas, mdias e altas de paracetamol e ibuprofeno variou de valores tericos por, 15%. O limite inferior de quantificao para cada frmaco foi de 0,5 mg ml 21. O patrocinador monitorados todos os dados coletados durante o estudo e consultas e correes foram feitas quando eventuais imprecises ou incoerncias foram identificados. Estimativa do tamanho da amostra Ns estimamos que 120 participantes (40 por grupo) na inteno de tratar da populao (ITT)

daria 80% de poder para detectar diferenas entre os grupos de 9 (SD 14) mm de nosso objetivo primrio para as avaliaes de descanso e 13 (SD 21) para as medidas durante a atividade, 10 17, com um tipo de um lado eu taxa de erro de 5%. Estas diferenas equivale a? 25%. Diferenas dessa magnitude foram considerados clinicamente importantes e comparveis com as diferenas tpicas de anteriores estudos publicados.

Os mtodos estatsticos Os dados foram analisados utilizando o programa SPSS verso 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). As anlises de eficcia foram conduzidas em uma base ITT com o fornecimento adicional que havia pelo menos trs medies VAS durante pelo menos 12 h para calcular o endpoint primrio. Todos os participantes que foram randomizados para o estudo foram includas nas avaliaes de segurana. medida que a primeira dose de medicao de estudo foi levado antes da operao, enquanto sob a superviso do cirurgio, todos os doentes randomizados levou pelo menos uma nica dose da medicao do estudo. Uma ltima observao realizada abordagem foi utilizada para os indivduos que abandonaram o estudo prematuramente por no AUC baseados em variveis. Ns comparamos o endpoint primrio entre a combinao grupo e cada um dos acetaminofeno e ibuprofeno braos, em repouso e em atividade, usando um modelo linear geral (GLM), que incluiu os termos para o tratamento, o centro, e anestsico estrato. Alm disso, para confirmar a consistncia dos efeitos do tratamento entre os estratos, o estrato termos de interaco de tratamento foram testados e includos na o modelo final. A anlise tambm foi verificado com nmero de dentes extrados como um fator adicional. Contnuas endpoints de eficcia secundrios foram testados para significncia utilizando os mesmos modelos como usado para o endpoint primrio. A cauda de um p 0,05 foi pr-especificado para indicar estatstica significncia. Ns necessria uma estatisticamente significativa resultar favorecendo a combinao de cada um dos dois comparaes planejadas com os componentes para definir a superioridade tanto para repouso ou em medidas de atividade. Usamos onetailed testes como parecia no haver terica ou emprica base para esperar que a combinao desses analgsicos pode resultar em uma reduo na eficcia, e porque o requisito para cada um de duas comparaes para ser significativo no P? 0,05 rigoroso. Secundrias categricas endpoints de eficcia foram comparados entre os grupos usando testes x2 e Mann-Whitney U-testes, conforme apropriado. Foram utilizados modelos no-lineares de efeito misto (NONMEM VI, Globomax LLC, Hanover, MD, EUA) para estimar farmacocintica da populao, com Compaq Digital Verso compilador Fortran 6.6A em um Intel Celeron 333 MHz CPU (Intel Corp, Santa Clara, CA, EUA) em MS Windows XP (Microsoft Corp, Seattle, WA, EUA). este modelo permite a avaliao da variabilidade inter-individual, covarincia entre os parmetros farmacocinticos e

erro residual. Julgamos a qualidade do ajuste da farmacocintica modelo de dados usando o objetivo NONMEM exame da funo de parcelas de vs observada previsto concentraes e visuais cheques preditivos
resultados Aps a triagem inicial, 189 pacientes foram abordados; 135 concordaram em participar. Um a quatro dentes foram extrados com anestsico local sozinho em 69 pacientes e com as autoridades locais anestsico em combinao com anestesia geral em 66. Treze pacientes no retornaram seus dirios de doentes, assim 122 pacientes foram includos na populao ITT avaliveis para a anlise dos pontos finais primrios (Fig. 1). Os grupos de tratamento foram devidamente combinados na linha de base as caractersticas do paciente e clnicos (Tabela 1). Destes no grupo combinao, 60,0% tinham trs ou quatro dentes extrado em comparao com 43,6% para o ibuprofeno e 53,5% de paracetamol. eficcia As AUC tempo ajustados foram substancialmente e de forma significativa inferior em repouso e em atividade na combinao grupo do que em qualquer um dos outros dois grupos de tratamento (Tabela 2, as Figs 2 e 3), com todos os quatro P, 0,01. a consistncia dos efeitos do tratamento entre os estratos foi confirmada da GLM com P-valores para o estrato tratamento interao de 0,955 e 0,984 para o tempo ajustado em AUCs descansar e em atividade, respectivamente. O tipo de anestsico (local vs geral) e do nmero de dentes extrados no mudar o resultado de qualquer anlise. Embora todos os quatro pontos finais secundrios favorecer a combinao tratamento (Tabela 3), apenas a classificao de dor global alcanou significncia estatstica. Participantes mais experientes dor "nulo" ou "suave" com a combinao (68,4%) do que com qualquer outro grupo, esta diferena foi significativa para acetaminofeno (37,5%; P = 0,008), mas no para o ibuprofeno (54,3%; P 0,263). O uso de qualquer medicao de resgate favoreceu o tratamento de combinao (Tabela 4), mas este no alcanaram significncia estatstica. farmacocintica No houve diferenas significativas entre o grupo de combinao e um ou outro grupo constituinte em qualquer um dos parmetros estimados farmacocinticos (Tabela 5). o visuais parcelas preditivos de concentrao individual mostrou que? 90% das observaes estavam dentro dos intervalos de predio de 90%. Doze participantes receberam tanto paracetamol e ibuprofeno. Para o clculo das variveis farmacocinticas, um factor de escala foi aplicada a depurao eo volume de distribuio, por sua vez para os participantes que receberam a combinao de acetaminofeno e ibuprofeno. Este fator de escala no teve impacto sobre ou acetaminofeno ou ibuprofeno parmetros farmacocinticos, indicando que no houve interao farmacocintica entre o paracetamol e ibuprofeno, quando administrado em conjunto (P.0.05). Liquidao (CL / F) e volume de distribuio (V / F) parmetros observados no estudo so consistentes com aqueles relatados anteriormente (acetaminofeno: CL / F 12,6-21,0 litros

H21 70 kg21, V / F 48,3-71,0 70 litros kg21; ibuprofeno: CL / F litro 2,9-5,9 H21 70 kg21, V / F 6,4-23,5 70 litros kg21),18-20 Os efeitos adversos A freqncia de efeitos adversos foi consistente com os efeitos conhecidos das drogas constituintes, e no havia indcios definitivos de que o perfil de eventos adversos alterado quando as duas drogas so combinadas (Tabela 6), no entanto, os nmeros eram pequenos demais para fazer sentido comparaes entre os grupos. Dois participantes experimentaram sangramento ps-operatrio (atribuda a causas cirrgicas), que se resolveu sem readmisso ao hospital. Ausncia de sangramento gastrointestinal foi relatado durante o estudo. A maioria dos eventos adversos foram avaliados como leves (57,4%) ou moderada (35,2%) e na reviso foram consideradas no relacionadas (17,5%) ou improvvel de ser relacionado (66,7%) a medicao em estudo. Geral A maioria dos participantes avaliaram a experincia de fazer parte no estudo como muito positivo (31%) ou positivo (47%) e 19% avaliado na experincia como neutro. Quatro participantes (3%) encontrada a experincia negativa, e nenhum classificado como muito negativa. As classificaes no foram significativamente diferentes entre os grupos de estudo. Discusso Descobrimos que os pacientes que utilizam a combinao de paracetamol ibuprofeno e sentiram menos dor durante o primeiras 48 h aps a cirurgia oral do que aqueles que utilizam o mesmo dose diria de cada agente sozinho e ns pensamos que a diferena foi clinicamente relevante. No houve evidncia de qualquer interaco farmacocintica entre o paracetamol e ibuprofeno. Os pacientes que recebem o ibuprofeno sozinho relataram o menor freqncia de eventos adversos, mas os nmeros so pequeno demais para comparaes significativas entre os grupos, e no vimos motivo de preocupao em qualquer grupo. Nossos dados so consistentes com a evidncia anterior mostrando que uma combinao de ibuprofeno e acetaminofeno fornece melhor analgesia do que o paracetamol alone.8 9 13 21 Note, no entanto, que dois destes estudos foram em crianas, 9 13 para que os dados em adultos so relativamente limitadas. Por outro lado, existem vrios estudos que apoiam o ponto mais geral que a adio de vrios NSAIDs melhora a dor alvio obtenvel a partir de acetaminofeno sozinho. Mais importante ainda, adicionar nossos dados de forma convincente a evidncia escassa apoiar a proposta mais controversa que esta combinao superior ao ibuprofeno alone.12 Em menor estudar em um modelo de dor ortopdica (que foi positivo para a combinao, em comparao com o acetaminofeno), Dahl e colleagues8 no mostrou nenhum benefcio enquanto tal Viitanen e colleagues13 (em uma amigdalectomia peditrica estudo) mostrou uma vantagem para a combinao apenas em o perodo aps a alta hospitalar. A semelhana na eficcia entre ibuprofeno e acetaminofeno na sua possuir visto em nosso estudo contrasta com os achados de alvio da dor superior do ibuprofeno aps cirurgia dentria por

Cooper e colaboradores, 22 deles, mas era uma dose nica estudo. Limitaes e pontos fortes do estudo Os nossos resultados so limitados aos adultos e s doses e modelo de dor estudados. Achamos que nossas concluses so provavelmente se aplicam a outros grupos etrios e outros tipos de dor, mas isso exigir confirmao. No exploraram a dosagem ptima da droga combinao, mas a dosagem utilizada consistente com a prtica clnica corrente. A incluso de pacientes que foram submetidos tanto anestesia geral e local implica que nossas descobertas so propensos a aplicar em qualquer caso. No possvel tirar concluses definitivas sobre a segurana de qualquer medicamento a partir de um estudo de apenas 40 participantes por grupo, mas o paracetamol eo ibuprofeno so bem estabelecidos, amplamente utilizado, e considerado muito seguro em adequado doses.3 23 No h razo terica , e nenhuma sugesto emprica dos nossos dados, que sugerem que a combinao seria menos seguro do que o constituinte medicamentos por conta prpria. Nossos dados de segurana so observacionais em vez de com base em investigaes laboratoriais em perspectiva, mas seguimos participantes de eventos adversos para 3 semanas, e parece improvvel que clinicamente importante dano teria sido perdida. A dor aps a cirurgia oral pode persistir por vrios dias, mas 10 considerou-se 48 h para ser um perodo clinicamente relevante, e um longo perodo de estudo provvel que resultaram em mais pobre conformidade com a coleta de dados. Pode-se perguntar se um tpico (embora complexo) regime para o ibuprofeno sozinho pode ter fornecido melhor analgesia do que o observado com o horrio 4 abordagem utilizada aqui, mas isso parece improvvel, especialmente uma vez que nossos dados de eficcia clnica foram apoiados por estimativas farmacocintica da populao. Ns tnhamos planejado correlacionar concentrao plasmtica da droga com os escores de dor, mas os resultados de concentrao plasmtica da droga eram muito escassos e havia muitas variveis de confuso (como etnia, comparadores e analgesia de resgate) para que este seja empreendido. Fizemos demonstrar uma falta de interao entre as drogas constituintes, quando utilizados em combinao e forneceu provas de que o sangue equivalente e previu As concentraes foram alcanados (as observaes de tempo perfil de concentrao diminuiu no prazo de 90% de predio limites para ambos acetaminofeno e ibuprofeno). Alm disso, farmacocinticos estimativas dos parmetros observados na corrente estudar so muito semelhantes aos anteriormente reported.18 -20 As avaliaes utilizadas na anlise de eficcia tm estabeleceu a validade de construto e so adequadas para paramtrico analysis.24 25 Em estudos analgsicas, uma vantagem para minimizar a exposio dos participantes a inadequada analgesia, enquanto o controle de vrias fontes de vis. Alguns modelos de incorporar um grupo de placebo, mas a eficcia de ambos ibuprofen26 e acetaminophen27 em comparao com placebo esto bem estabelecidos em pesquisas anteriores,

e ns argumentam que o uso de um placebo, nesta situao desnecessrio e talvez at unethical.28 No seria pouco valor em outro analgsico "eu tambm" a menos tinha vantagens claras sobre os agentes estabelecidos. Portanto, a questo de interesse reside nas comparaes entre o novo agente (Maxigesicw) eo padro de referncia de cuidado, e neste caso, temos realmente mostrado superioridade para ambos de dois possveis acetaminofeno padres de referncia sozinho e ibuprofeno sozinho. Uma abordagem clssica para analgsico estudos envolve o tratamento de dor aguda estabelecida. Isto tem o vantagem alegado que o alvio da dor pode ser avaliada (por exemplo, por usando AUC para estimar o alvio da dor total, ou TOTPAR, 29 30 ou calculando um ndice de reduo da dor por comprimido) .31 O nosso desenho, em contraste, segue a prtica clnica amplamente aceite de antecipar e tratar a dor antes que ela ocorra, o que, em nossa unidade, pelo menos, tem sido considerada a melhor prtica. Alm disso, a medicao de resgate foi prontamente disponvel e aqueles que requerem que foram distribudas uniformemente entre os grupos. notvel que a maioria dos pacientes que necessitam de resgate medicao, sugerindo que a dor aps a cirurgia oral pode, por vezes, ser suficientemente grave que mesmo a combinao de ibuprofeno e paracetamol exige suplementao (e pode-se perguntar se seria uma boa idia para codena, por exemplo, para ser adicionado formulao combinada). No entanto, pensamos que importante que a grande maioria dos os participantes em todos os grupos apresentaram escores de dor que estavam razoavelmente baixa, e que todos os regimes recebidos analgsicas aceito na prtica contempornea. O predominantemente positiva avaliao pelos participantes de sua experincia na tomada Participaram do estudo oferece uma certeza emprica sobre este ponto (E tambm outros aspectos da conduo do estudo). O tratamento da dor central para a prtica mdica em hospitais e nos cuidados primrios. Se esses resultados forem confirmados em outros, a combinao j amplamente utilizado de acetaminofeno e ibuprofeno pode tornar-se o padro de cuidados para o tratamento inicial de moderada dor aguda, pelo menos, para os pacientes que no tm contra-indicaes aos AINEs. Mesmo usando as drogas individualmente, o regime de dosagem aqui estudado mais simples que que atualmente recomendado, e pode muito bem melhorar a adeso com sucesso e, portanto, com esta combinao. Fornecimento de ambos os medicamentos em um comprimido simplifica este regime ainda mais, e nossos dados confirmam que a formulao especfica estudado aqui eficaz, e que no existe qualquer interaco entre as suas drogas constituintes.

concluses Os mdicos o tratamento da dor aps a cirurgia oral, no hospital e em casa, e, provavelmente, a dor em muitas outras situaes, deve considerar o uso de paracetamol e ibuprofeno juntos quatro vezes por dia, desde que no haja contra-indicaes para cada droga, e tendo em conta os riscos conhecidos de AINEs. A formulao de

combinao estudados simplifica este regime. financiamento Este trabalho foi suportado pelo AFT Pharmaceuticals Ltd, assistido pela Nova Zelndia Comrcio e subsdios para o desenvolvimento da empresa.