Penicilinas y Cefalosporinas

Tema 19. Frmacos semisintticos. Utilizacin como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentacin. Antibiticos -lactmicos.
Otros ejemplos.
Tema 19. Frmacos semisintticos. Utilizacin como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentacin. Antibiticos lactmicos. Otros ejemplos.
Curso de Qumica Farmacutica. Curso de Qumica Farmacutica. Facultad de Qumica. UdelaR. 1
Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
Tema 19. Frmacos semisintticos. Utilizacin como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentacin. Antibiticos -lactmicos. Otros ejemplos.
Antibiticos. Conceptos bsicos.

Introduccin: Cuando una bacteria invade al organismo de un husped, se produce lo que se conoce como Infeccin bacteriana. A menudo las bacterias son destruidas por nuestro propio sistema inmune, antes de que algn signo obvio de la enfermedad sea reconocido. Pero si las bacterias se multiplican a una velocidad mayor de la que las puede destruir nuestro sistema inmune, se desarrolla una enfermedad
infecciosa
Una enfermedad infecciosa es tratada con drogas que son capaces de daar de alguna manera a las bacterias, ya sea matndola evitando que se multipliquen, pero al mismo tiempo sin daar al husped.
antibiticos Antimicrobiano quimioterpicos
-Lactamicos Glicopeptidos Aminoglicsidos Polipeptdicos Sulfamidas: Sulfadiazina Quinolonas: Ofloxacin Nitrofuranos
Un antimicrobiano es una droga que mata ( inhibe la multiplicacin de) microorganismos. (entendemos por microorganismos bacterias hongos, virus y protozoarios). Un antibitico es una clase de antimicrobiano, el cual es producido por microorganismos y que es capaz de matar inhibir el crecimiento de otros microorganismos. Los antimicrobianos que no son antibiticos se los define como agentes quimioterpicos, y se producen por sntesis qumica. Un agente quimioterpico es definido como una droga (chemical) utilizada para tratar enfermedades causadas por la invasin de bacterias, virus, Curso de Qumica Farmacutica. Curso de Qumica Farmacutica. Facultad de Qumica. UdelaR. 3 protozoarios metazoarios. responsable: Dr. Eduardo Manta Docente
Esta distincin, en funcin de su origen (biosinttico sinttico) muchas veces no es clara, porque muchos antimicrobianos resultan ser, como veremos, semi-sintticos ( obtenidos por modificaciones qumicas de antibiticos), y por lo tanto no entraran en ninguna categora. Un agente bactericida, tal como las penicilinas, es un agente que mata al microorganismo. Un agente bacteriosttico, tal como las tetraciclinas la eritromicina, inhiben el crecimiento bacteriano y por lo tanto evitan su multiplicacin. De esta manera, en un individuo saludable, y con buenas defensas, su sistema inmune termina matando a las bacterias.
Fuentes principales de agentes antimicrobianos: 1) Hongos. Penicillium sp. y Streptomyces sp. son los mayores productores de antibiticos de uso teraputico. 2) Bacterias. Bacillus sp. son el mas notable grupo de bacterias a partir de las cuales se han obtenido una serie de antibiticos utilizados. 3) Sntesis semi-sntesis
Cultivo original de Penicillium

Nosotros utilizaremos una clasificacin qumica, de esta manera los agruparemos en: 1. Antibiticos -lactmicos: a) Penicilinas (derivados del c. 6-aminopenicilnico): Penicilina G, Amoxicilina, Ampicilina. b) Cefalosporinas Cefalexina Macrlidos Azitromicina y y (derivados del c. 7-aminocefalos-pornico):
2.
Lincosamidas
(glicopeptidos):
Eritromicina,
Lincomicina
3. Aminoglicsidos: Gentamicina 4. Tetraciclinas: Tetraciclina 5. Polipeptdicos: Vancomicina 6.Curso de Qumica Farmacutica. Curso de Qumica Farmacutica. Facultad de Qumica. UdelaR. Otros: Cloranfenicol
6
Antibitico
-Lactmicos
Mecanismo de accin
Inactivacin de las transpeptidasas (PBPs) involucradas en la sntesis de peptidoglicanos Se unen a un precursor de los peptidoglicanos Inhiben la sntesis de protenas (se unen a la subunidad 30S del ribosoma) Inhiben la sntesis de protenas (se unen a la subunidad 60S del ribosoma)
Principal mecanismo de resistencia

-lactamases disminucin de la afinidad por PBPs bomba de aflujo Modificacin del precursor Modificacin de las enzimas Metilacin del rARN bombas de aflujo
Glicopptidos
Aminoglicsidos
Macrlidos
Inhiben la sntesis de Modificacin de las protenas (se unen a la sub- enzimas Tetraciclinas Curso de Qumica Farmacutica. Curso de Qumica Farmacutica. Facultad de Qumica. UdelaR. unidad 30S del ribosoma) bombas de aflujo
Antibiticos -lactmicos 1) Principales miembros de la familia era: a) Penicilinas. Son los prototipos que marcaron el comienzo de la
O H H R RCONH NH H H S
N OO
S
O
6 7
5 4 4 5H S R S 3
H N
1 N 1 2
N
CO 2H H CO2
Penicilinas (1940) Ac. 6-acilamino-3,3-dimetil-7-oxo-4-tiaazabiciclo[3.2.0]heptan-2-carboxlico
Penamo 7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano
b) Cefalosporinas: aisladas en 1950

H H H R RCONH H H N SS O
O O
H 7
OAc R2
O O
H 5 H S S
R
44 33
NN CO HO 2C 2H
N N
Cefalosporinas (1950)
Cefam / Cefem
c) Cefamicinas. Aisladas en 1970. Estables a las -lactamasas

H3CO H OMe H RCONH H S R
R2 OAc
HO2C
CO2H
d) Nocardicinas (-lactama monocclica), y c. Clavulnico. Aisladas en 1976.
N RCONH O O
HH H
O
OH OH
N
N CO2 H CO2H Nocardicinas O O
H
N N
O O
OH OH
CO 2H CO
2H
Ac. Clavulnico c. Clavulrico
e) Penemos y Carbapenemos. Ej. la Tienamicina aislada en 1977
H R1 H H R1 H N N
X X
OH Me OH H HH H R2R2
NH2 SS
NH2
O O
CO 2HH CO
2
OO
N N
CO 2H CO2H Tienamicina
Penemos (X= S) Carbapenemos (X= CH2)
e) Lactamas monocclicas, como la Monobactama, aislada de bacterias en 1981, y posteriormente las Formadicidinas en 1985.
HX R N X R CONH
1
H NHCHO N NHCHO R CONH
R
1
OH
OH
2H
O
O O
N N
O
SO3H
N O O
HO 2C CO H Formadicinas
SO3H
X = H, OMe; Monobactamas
Un poco de historia. - El descubrimiento histrico de Sir Alexander Fleming de un poderoso agente antibacteriano producido por un hongo, posteriormente identificado como una cepa de Penicillium notatum, ha sido descrita muy a menudo por numerosos autores y no requiere otras explicaciones. - En su trabajo original (Fleming, A.; Brit. J. Exp. Path., 10,226(1929).), le da el nombre Penicilina a esta sustancia activa, pero con los recursos y las tcnicas limitadas en la poca, fue incapaz de realizar su aislamiento. - La naturaleza cida de las penicilinas fue indicada por Raistrick y sus colaboradores en 1932 (Cluteruck et al., Biochem. J.; 26, 1907(1932)), quien pudo extraer pequeas cantidades con ter de una solucin neutra , mientras que la extraccin a pH 2 fue casi completa.
En el curso de los trabajos iniciales de investigacin se observ que la penicilina era moderadamente estable a pH 5 o6 y temperatura normal, pero muy lbiles hacia los cidos, bases, oxidantes y calor. El rpido desarrollo de los procesos de fermentacin para la produccin de penicilinas, permiti pasar de la escala de laboratorio a la industrial. Para esto se reemplazaron las superficies de cultivo por los caldos de fermentacin, y en segundo lugar se seleccion cepas de alta productividad. La cepa de Penicillium chrysogenum, utilizada actualmente en la industria, da ttulos de penicilina mucho mayores que la original de P. notatum.
Cultivos estandar de Penicillium

Frascos de porcelana para cultivo

Produccin de penicilina en 1940

Esquema de extraccin de penicilina

Estructura de las penicilinas: - La molcula de penicilina, consiste un un anillo de azetidona ( lactama) fusionados a una tiazolidina. tiazolidina
R O
H N
6
H 1 5 S
2 N O 7 4 3 CO2H
lactama
- La determinacin estructural de las penicilinas, fue un trabajo muy duro para los investigadores de la poca, en funcin de los mtodos disponibles. - Los primeros intentos aplicaron mtodos degradativos y existen descritas en la literatura muchas propuestas estructurales diferentes. - La estructura correcta fue finalmente elucidada qumicamente y confirmada por difraccin de rayos-X a mediados de los aos 40, en trabajos de investigacin conjuntos entre Gran Bretaa y EEUU durante la segunda guerra mundial.
10
"The Crystal and Molecular Structure of Benzylpenicillin 1'-Diethyl Carbonate Ester," I. Csoregh and T.-B. Palm, Acta Crystallographica, (1977), B33, pp2169-74.
H3C S N H H
CH3
COOH O
R O
11
O N
..
O HN H O N
O N
R S CH3
..
CH3 CO2H
Degradacin qumica de penicilinas

Condiciones alcalinas:
O Ph N O CO2H O NH H S OH
-
NH H O HN O-
O S CO2 CO2H Ph
NH H HN
Ph
CO2H
Penicilina
Acido peniciloico
cido peniloico
Condiciones cidas: rearreglo acidico

Ph H N O O H H S N CO2H H3O+ N Ph O
H2O
H S N H O CO2H
HO2C S N Ph N CO2H
Acido penilico
12
ESTABILIDAD EN SOLUCION ACIDA DE ALGUNAS PENICILINAS

O H N H H N O CO 2H
O OH R
R = H R = OMe R = Cl R = NH3+
Vida media (min) de la penicilina en solucin EtOH: H2O (50:50) a pH 1.3 y 35 oC pKa del cido de la cadena lateral en EtOH:H2O (50:50). 3.5 77 300 660
5.6
4.6
4.0
3.2
Mecanismo de accin de penicilinas Estructura del peptidoglicano

Citoplasma
Membrana celular
NAG-NAM-NAG-NAM
Reaccin de entrecruzamiento de pptidos
| NAG-NAM-NAG-NAM L-Ala | | L-Ala D-Glu | | L-diA -(AA)n-NH2 D-Glu | | L-diA-(AA)nD-Ala | NH2 | D-Ala D-Ala | D-Ala
13
Penicillin-binding proteins (PBPs), son transpeptidasas, PenicillinPBPs), enzimas unidas a la membrana que catalizan el paso terminal en la sntesis de peptidoglicanos. Las -lactamas actuan sobre las PBPs, inhibiendo la actuan transpeptidacion por ananlogia con el sustrato D-Ala-D-Ala, Alaacilando irreversiblemente un residuo de Ser-OH de la enzima. SerPrincipales Mecanismos de resistencia de -lactmicos:
Reduccin de porinas Bomba de aflujo
Enzimas -lactamasas
PBPs insensibles a las -lactamasas
Penicilinas naturales. En la siguiente tabla presentamos aquellas penicilinas que han sido identificadas como productos naturales de fermentacin en los caldos de cultivo.
Las penicilinas naturales Nombre comn Penicilina F Dihidro penicilina F Penicilina K Penicilina G Penicilina X Penicilina N Nombre Qumico Pentenilpenicilina Pentilpenicilina Heptilpenicilina Bencilpenicilina R CH3CH2CH=CHCH2 CH3(CH2)4 CH3(CH2)6 PhCH2 HO-C2H4-CH2 H2N-CH(CO2H)-(CH2)
p-Hidroxibencilpenicilina
(D-4-Amino-4-carboxibutil)penicilina
14
Las primeras cinco se conocen desde 1942, y todas han sido aisladas en forma pura y sus estructuras establecidas en su momento por mtodos degradativos. Otras penicilinas minoritarias, han sido identificadas como naturales, a medida que los mtodos de aislamiento y determinacin estructural han ido evolucionando.
Biosntesis y penicilinas biosintticas. Los procesos biosintticos de las penicilinas tienen lugar en el interior de las clulas del hongo, y el producto final es luego excretado al medio de cultivo. Menos de un 1% de penicilina queda dentro del micelio. Estos procesos biosintticos ocurren cuando el hongo est en etapa de crecimiento en un medio sinttico que contiene los nutrientes. El proceso biosinttico parte de molculas simples e involucran muchas etapas. Las etapas iniciales estn estrechamente relacionadas con el metabolismo general, pero en las ltimas se incorporan precursores ms complejos a la molcula de penicilina.
15
La produccin de bencilpenicilina, pudo ser incrementada en los procesos de fermentacin, por incorporacin al medio de fermentacin de sustancias bencenoides, tales como fenilalanina y -feniletilamina, las cuales son finalmente incorporadas a la cadena lateral de las penicilinas. La adicin de fenilactico al medio de cultivo y varios de sus derivados, estimula la produccin de bencilpenicilina. Experimentos con precursores marcados con deuterio demostraron que la porcin de fenilacetil se incorpora directamente a la penicilina. Cuando los derivados del c. fenilactico son utilizados en las cantidades adecuadas como precursores de las cadena lateral, la bencilpenicilina se produce con muy buenos rendimientos, disminuyendo en el mismo cultivo otras penicilinas naturales. La formacin de una sola penicilina, junto a un mayor rendimiento, simplifica mucho los procesos de aislamiento.
Penicilinas biosintticas
NH H N O
CO2H
Nombre genrico
Nombre Qumico
Grupo R
Penicilina G
bencilpenicilina
O
Pontente contra G+
Penicilina V
Fenoximetilpenicilina
O MeO
OMe O
menos potente,mas estable a los cidos
Resistentes a las penicilinasas
Meticilina
dimetoxifenilpenicilina
Nafcilina
Curso de Qumica Farmacutica. Curso de Qumica Farmacutica. Facultad de Qumica. UdelaR. 32 las penicilinasas
Resistentes a
Docente responsable: Dr. Eduardo Manta 2-etoxi-1-naptil-penicilina
16
ANHIDROPENICILINAS 1 El anillo de tiazolidina del ncleo de las penicilinas, puede ser reagrupado de acuerdo con la secuencia de reacciones que se presenta en el siguiente esquema. La conversin de la penicilina (1) al correspondiente cloruro de cido a un anhidro mixto (2), seguido por tratamiento con base, conduce al compuesto 3, el cual formalmente deriva de la penicilina padre por prdida de una molcula de agua. De acuerdo a esto al compuesto 3 se le denomin anhidropenicilina. El mecanismo propuesto es el que se muestra en la Figura 1.
RNH
H S N
SOCl2 COOH Py / CH2Cl2 o - 30 C
RNH
H S N
O 1
O 2 O
C X
X = -Cl -OCOOR1 -OSO2R
B (TEA) RNH H S N O 3 Anhidropenicilina O RNH H S N O O O RNH H S N C X
COX
1- Anhydropenicillins: a novel rearrangement of the thiazolidine ring; Wolfe, S. ; et al.; J.Am.Chem.Soc., 643(1963). Curso de Qumica Farmacutica. Curso de Qumica Farmacutica. Facultad de Qumica. UdelaR. 34
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Esquema de obtencin de penicilinas semisintticas por mtodos enzimticos.

H N O O H S N CH3 CH3 COOH H2N Amidasas (Penicilamidasa) N O H S CH3 CH3 COOH
Penicilina G (natural)
cido 6-aminopenicilnico (6-APA)
R O
H N
H S N
CH3 CH3 COOH Semisntesis
Penicilinas semisintticas
Esquema de obtencin de penicilinas semisintticas por mtodos qumicos.

O O HN H S N CO2H BuO S N CO2Si(CH3)3
nBuOH
Ph
Ph
(CH3)3SiCl
HN
H S N CO2Si(Me)3
PCl5
O Cl
Penicilina G
H 2N N O H S N CO2H O
H2O/HCO2H
H S N CO2H
Ph
N O
Ph
18
19
PROCESO DE PRODUCCIN DE AMPICILINA ( Kaufmann, W. and Bauer, K.; U.S. Patent 3.079.30 Feb. 26, 1963; assigned to Farben-fabriken Bayer AG, Alemania)
CO 2H NH2 -aminofenilactico Cl O NaOH O H2 O CO 2H NH O O
bencilclorocarbonato
c. -Carbobenciloxiaminofenilactico
CO 2H NH O (0.1 mol) Cl O OEt O Acetona seca -5 oC
ACTIVACION
O O NH O
O OEt O
Se adiciona solucin de etilclorocarbonato (0.1 mol)
PROTECCION
1) se deja llegar a R.T 2) se agita por 30 min 3) se extrae con Et2O Fase Acuosa 1) pH 2 con HCl 2) se extrae con BuOH H2O
0 oC
6-APA (0.1 mol) NaHCO3 3% Acetona
Fase etrea se descarta 1) se extrae con sol. acuosa de NaHCO3 varias Solucin butanlica de veces -carbobenciloxiamino- 2) se concentra a vacio bencilpenicilina y baja temperatura
Sal sdica de -carbobenciloxiaminobencilpenicilina. Slido amarillo, 65%
NH2
NH H H N O
CH3 CH3
1) Pd / BaCO3 / H2 / Pr. / R.T 2) Filtra / ajusta pH 7 con HCl 3) Conc. vaco T< 20 oC
CO 2H Ac. 6-[D-amino-(2-fenilacetamido)]3,3-dimetil-7-oxo 4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxlico. (D--aminobencilpenicilina, AMPICILINA) Rend. 74%. Pureza 48%
20
ALGUNOS EJEMPLOS DE PENICILINAS DE USO COMN:
Nombre genrico. Amoxicilina

HO
Absorcin / Espectro Excelente absorcin oral; penicilina de amplio espectro
CH CO NH2
Ampicilina
CH CO NH2
Buena absorcin oral; penicilina de amplio espectro
Bencilpenicilina (Penicilina G)
CH2 CO
Nombre genrico. Carbenicilina
Absorcin / Espectro Pobre absorcin oral; penicilina de amplio espectro
CH CO COOH
Cloxacilina
Cl CO N
Oral; estable a penicilinasa
CH3
Oral; estable a penicilinasa
Epicilina
CH CO NH2
OCH3
Meticilina
CO OCH3
Mala absorcin oral Estable a penicilinasa
21
Temocilina
S O NH OCH3 S N O COONa
NaO2C
Sntesis de Temocilina
H2N N O
O S HCOOH DCC COOCH2 C6H5 N O COOCH2 C6H5 H NH S
1) CH2Cl2 , O
CN N
CH3S-S-COOCH3 K2CO3 / DMF COOCH2 C6H5
2) COCl2, -50 C
22
CN
SCH3 N
H2N S CHCl3 / p-TosOH
SCH3 N
O COOCH2 C6H5
COOCH2 C6H5 S
DMF / Py / CH3OH / HgCl2 DMF / CH3OH / AgNO3
H2N
OCH3 S N
1) C6H5 O2 C COOCH2 C6H5
O Cl
2) H2O / HCl ; 3) NaHCO
O NH OCH3 S N O COOCH2 C6H5 H2 / Pd-C EtOH / H2O / NaHCO3
O NH OCH3 S N O COOH
C6H5 O2 C
C6H5 O2 C
S H2O / Na2B4O7. 10 H2O 20 o C NaO 2C
O NH OCH3 S N O COONa
Temocilina
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Algunas modificaciones recientes de las penicilinas

O O N O HO HO O O BRL-36650
Et N
NH H NH
CHO NH H N
Me Me
CO 2H
Algunas modificaciones recientes de las penicilinas
SO 3H H NH HO F O O 2-Carboxypenamos H H N S
O N
R N R= N O NH2 R= N NH2 CO 2H NH NH2
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Cefalosporinas Las cefalosporinas resulta ser la familia de antibiticos -lactmicos ms y mejor conocida luego de las penicilinas. Presentan tambin un esqueleto bsico bicclico conteniendo un sistema -lactmico fusionado a un anillo de seis miembros de dihidrotiazina.
RCONH - lactama O
H H N
Dihidrotiazina H 5 S R2 O
R 4 3 2
HO 2C Cefalosporinas
N
1
Cefam / Cefem
La Cefalosporina C el primer miembro de la familia fue aislado en 1956 a partir de especies de Cephalosporium (Abraham, E.P., et al.; Biochem J., 62, 651(1956), ibid., 79, 377(1961)).La confirmacin de su estructura fue establecida por difraccin de rayos-X en 1961 ( Hodgking,D.C et. al.; Biochem J., 79, 393(1961)). La Cefalosporina C presenta una mayor estabilidad frente a los cidos y a las penicilinasas que las penicilinas, pero una mucho menor actividad antimicrobiana.
CO 2 H O NH O H3N
H H
7
N
5
CH2OAc
Cefalosporina C
NaO2C
25
Cefalosporinas naturales con un resto de c. -aminoadpico en C-7

CO2 R1HN H O NH O NaO2C H H
7
S R
Cefalosporina Cefalosporina C Deacetilcefalosporina C Deacetoxycefalosporina C
R OCOMe OH H H OCONH2
R1 H H H COMe N
N-Acetildeacetoxycefalosporina C O-Carbamoildeacetilcefalosporina C
La estructura de los miembros naturales de esta familia tienen una cadena lateral de cido -aminoadpico en posicin 7. Algunos compuestos han sido aislados con cadenas laterales derivadas de c. glutrico de cido 5- hidroxi-5-carboxivalrico. Ver Tabla. El producto natural presenta un bajo nivel de actividad antibacteriana. La ruptura del enlace amida de la cadena lateral de c. aminoadpico de la Cefalosporina C conduce al c- 7-aminocefalospornico (7-ACA). A partir del 7-ACA puede sintetizarse una gran variedad de cefalosporinas semisintticas a travs de una reaccin de acilacin del grupo amino en posicin 7. Un primer mtodo reportado en 1962 para la obtencin de 7-ACA a partir de Cefalosporina C, involucraba el tratamiento con exceso de cido nitroso en c. actico-H2O
26
OBTENCION DE AC. 7-AMINOCEFALOSPORANICO (7-ACA) A PARTIR DE CEFALOSPORINA C - Morin, R. B.; Jackson, B. G.; Flynn, E. H. and Roeske, R.W.; J. Am. Chem. Soc., 84, 3400(1962). Ibid.; J. Am. Chem. Soc., 84, 3401(1962
HO2C H2N
O NH H N O S
H3N
O CO2
ONCl, HCO2H
N O
NH
HO2C
CH2OAc H
NH N2 O
H N
cefalosporina C
CH2OAc NaO2C Cefalosporina C CO2H NO
-H2O
catin diazonio
H3N S N
HO 2C
N N O
H2O
O O 2C 7-ACA HO2C
CH2OAc
HO2C O
H CH H2N 2OAc S N O CH2OAc CO2H
NaO2C +
H3O+
O
NO N2
H N
7-ACA
El mtodo comnmente ms usado para remover la cadena lateral, resulta, tal como en el caso de las penicilinas, de tratar la Cefalosporina C protegida con PCl5, conduciendo al iminocloruro, el cual luego de su conversin al iminoter, seguido por hidrlisis y desproteccin conduce al 7-ACA con buenos rendimientos.
H
7
RO 2 C R 1 HN H X
H N
S C H 2 O Ac C O 2R2
O X = Cl X = OR3
27
Conversin de Sulfxido de penicilina en Cefalosporina Los trabajos de Morn y colaboradores en 1963, demostraron que el reagrupamiento trmico del Sulfxido de penicilina, en presencia de cido conduce al sistema de anillos de la deacetoxicefalosporina. Esto ocurre a travs de un intermediario de c. sulfnico, tal como se muestra en el siguiente esquema. Este reagrupamiento conduce a un mtodo muy atractivo para obtener cefalosporinas a partir del 6-APA, un material de partida muy barato, manteniendo la integridad estereoqumica del anillo de lactama. Este mtodo es utilizado par obtener cefalosporinas de inters comercial como la cefalexina y el cefaclor.
O RCONH O H H S N CO 2H 1) H3C OOH RCONH O H H N
O H S CH2
p-Ts,
2) ClCOCH3
CO2R
H N
H S CH2 H+ CO 2R
O-
H OH S CH2 N H
RCOHN O
H H S N
CO 2R
CO 2R
c. sulfnico
Reagrupamiento sulfxido de penicilina-cefalosporina

28
RCONH O
H H S N
H CH2
RCOHN O
H H S N
CO 2R
CO 2R
N-Clorosuccinimida,
RCONH O
H H N
O S
RCOHN Cl SnCl4 RCOHN O CO 2R H H N O S

-
H H S N X
O HO 2C
CO 2R
X=Me; Cefalexina X=Cl; Cefaclor
Cloruro de penicilinsulfinilo
Obtencin enzimtica de 7-ACA
29
30
A diferencia de las penicilinas, en las cefalosporinas tambin existe la oportunidad de realizar diferentes modificaciones moleculares por manipulacin del grupo acetoxymetil presente en la posicin 3.
RNH 7 O N 5
1 S OAc 3 CO 2H 3'
Una gran variedad de estos derivados han sido sintetizados, tal como se presenta en la siguiente figura.
RNH N O CO2R1 Esteres S OAc RCONH N O CO 2H O CO2H R1SH RNH OAc CO2H (R=H, Acyl) S N O CO 2H RNH RCONH N O CO 2H S OCONHR1 O CO2H RNH N S X (X=OH, Cl) N O CO 2R1 S OH NR3 N O CO 2 RNH N O CO 2H S NR3 S OAc N SR1 RNH S
N-Acylderivado
RNH N O
S Br
RNH N
CO2R1
RCONH
S CH3
31
CEFALOSPORINAS 7-SUSTITUIDAS
HO 2C H2N H O O CO2H R = OCOMe R = OCONH2 - Aisladas en 1971 de cepas de Streptomyces (S. lipmanii y S. clavuligerus) Nagarajan, R. et al., J.A.C.S., 93, 2308(1971) - Muy resistentes a las -lactamasas - Colectivamente denominadas CEFAMYCINAS
CH3 O H NH S N R
HO2C H2N H O
NH X H S N O CO 2H O O
NHR (CH2)3R1 OH
Cefabacinas-M ; X = OMe Cefabacinas-F ; X = NHCHO
- De origen bacteriano, aisladas en 1985
32
CH3 O H NH S S O O CO2H Cefoxitin - Primer miembro de este grupo en ser usado clnicamente - Muy estable a las b-lactamasas - Amplio espectro de accin, includo bacterias anaerobias
O O
NH2
Sntesis de Cefalosporinas 7-sustitudas

- W. A. Slusarchyk et al.; J. Org. Chem., 38(5), 943(1973); H. E. Applagate et al.; J. Org. Chem., 44(5), 811(1979)
N H H S N O O CH3 O tBu
1) 1 eq. KOtBu / DME / - 20 C 2) CH3S-SO2CH3 ( CH3S-Cl)
CH 3 N S H S N O O CH 3 O tBu O CH2Cl2 / H2O r.t. / 18 hr Cl
Base de Schiff del 7-metiltio (R = 40 %) CH3 NH S H S

TFA
CH 3 NH S H S O O HO 2C Ac. 7-metiltio-7-fenilacetamidodeacetoxycefalospornico. ( R = 81 %) N CH 3 O
0 C, 20 min
N O O
CH3 O tBu
( R = 43 % )
33
Sntesis de Cefalosporinas 7-sustitudas (continuacin)

CH3 NH S H S O O O Hg(OAc)2 / MeOH CH 3 NH O H S O O O 7-epmero ( 30 % ) N CH3 O tBu Reflujo, 10 min O O O 7-epmero ( 70 % ) N CH3 O tBu CH3 NH O H S N CH 3 O tBu
Sntesis de Cefalosporinas 7-sustitudas (continuacin)

N H H S N O O CH 3 O tBu CHCl3 / MeOH r.t. , 10 min CH3 N O H S N O O CH 3 O tBu 1) 1 eq. KOtBu / DME / - 50 C 2) ClF5
o
N F H S N O O CH3 O tBu
34
VARIACIONES ESTRUCTURALES DEL ANILLO

C-7 a, sustitucin OMe, NHCHO C-1 reemplazo (C,O)
O H
diferentes sustituyentes acilamino
RC N
X H N
C-2 sustitucin o reemplazo (O,N,S)
O CO 2H
C-3 o C-3 variaciones
C-4 steres, prodrogas
Cefalosporinas Primera generacin:

NH S O O CO 2H
O
H S N OAc
H2N H NH O CO 2H H H S N Me
Cefalotina
N N N O NH O CO 2H H H S N N S S N Me
Cefalexina
Cefazolina
35
Segunda generacin:
HO H NH O O CO 2H Me H H S N S N N
N N
Cefamandol
O O NH N OMe O CO 2H H H S N OCONH2
H2N H O
NH O
H S N CO 2H Cl
Cefuroxime
Cefaclor
Tercera generacin:
H2N S N O NH N OMe O CO 2H H H S N S N O Me N N ONa
H2N S N O NH N OMe O CO 2H Cefotaxime H H S N OAc
Ceftriaxona
36
Cuarta generacin:
H2N S N O NH N OMe O CO 2 Cefepime H H S N

-
H2N S N O H H S NH N OMe N O CO 2 Cefpirome

-
Me
Otros ejemplos
37
Tetraciclinas Conjunto de molculas de origen natural o semisintetico con actividad antibiotica, uso oral y amplio espectro Derivados de un sistema linear de 4 anillos de seis miembros condensados: 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidronaftaceno, con un tpico arreglo de dobles enlaces. La molecula de tetraciclina posee 5 centros asimtricos: C-4, -4a, -5a, -6, and -12a.
HO D C B H N OH A
OH 8 9 10 10a 7 6 5a 5 4a 4 3 2
6a
O NH2
OH OH O O tetraciclina
11a 12a 1 12 11
naftaceno
Las tetraciclinas se obtienen por procesos de fermentacin a partir de especies de Streptomices, por simisntesis , a travs de transformaciones qumicas de productos naturales. Son derivadas de un octahidronaftaceno, y poseen varios centros estereognicos cuya estereoqumica resulta fundamental para su actividad biolgica. Son antibiticos de amplio espectro, su mecanismo de accin es la inhibicin de la sntesis de protenas a travs de la unin a la unidad 30S del ribosoma, impidiendo la unin del aminoacil-ARNt al ARNm. Al parecer este mecanismo supone la formacin de un complejo con Mg+2. Desde el punto de vista qumico, se comportan como compuestos anfteros, que existen en solucin neutra, fundamentalmente como ines hbridos, aunque posee tres constantes de disociacin relacionadas con los grupos indicados en la figura,
38
ESTRUCTURA QUIMICA
R1 R3 R2 R4 H N
pK3
pK1
Tetraciclina Clorotetraciclina Democlociclina Oxitetraciclina Doxiciclina Minociclina 3.3 3.3 3.3 3.3 3.4 2.8
PK2
7.7 7.4 7.2 7.3 7.7 7.8
PK3
9.5 9.3 9.3 9.1 9.7 9.3
OH O
OH OH O pK2
Nombre Tetraciclina
OH
NH2 pK1
R1
H Cl H N(CH3)2
R2
CH3 CH3 CH3 H
R3
OH OH OH H
R4
H H H H
Origen
Streptomyces. texas S. aureofasciens S. rimosus derivado derivado
Clortetraciclina Oxitetraciclina Minociclina
Curso de Qumica Farmacutica. Curso de Qumica Farmacutica. Facultad de Qumica. UdelaR. 77 Doxiciclina H CH3 H OH Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
A valores de pH intermedios, se epimerizan en C-4 a epitetraciclinas, mucho menos activas, mientras que en solucin cida bsica, las estructuras que poseen un hidroxilo en la posicin 6, pierden la actividad biolgica. Ver esquema.
H NH(CH3)2 OH O O NH2
H NH(CH3)2 OH O O NH2
tetraciclina
epitetraciclina mucho menos activa
39
Degradacin de Tetraciclinas
HO H N OH O OH OH O
OH
HO epimerizacion OH OH O OH-
N OH O
NH2
OH
NH2
tetraciclina H+ H N OH O OH OH O
OH
epitetraciclina (mucho menos activa)
H O OH O
N OH O
NH2
OH
NH2
anhidrotetraciclina inactiva Curso de inactiva Qumica Farmacutica. Curso de Qumica Farmacutica. Facultad de Qumica. UdelaR. 79 Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
Sntesis parcial de DOXICICLINA a partir de OXYTETRACICLINA

H3C OH OH H NMe2 H H OH NH2 OH OH OH O O O H3C NCS / Et3N DME / H2O 10 min, 10 oC ( 50 % ) OH O Cl OH OH O O O OH H NMe2 H OH NH2
HF liq. 15 min , 0 oC
CH2 OH H NMe2 H H OH NH2 OH O Cl OH O O O
NaHSO3 H2O / MeOH 15 min , r.t. ( 96 % )
CH2 OH H NMe2 H H OH NH2 OH OH OH O O O
40
Sntesis parcial de DOXICICLINA a partir de OXYTETRACICLIN

CH2 OH H NMe2 H H OH NH2 OH OH OH O O O
H2[Pt] HCl / EtOH ( 70 % ) 70 bar, 3.5 hr 28 o C H CH3 OH H NMe2 H H OH NH2 OH OH OH O O O
Doxiciclina + 6-epmero ( : = 1:1 )

Bibliografa recomendada: -The -Lactam Antibiotics, G. Burton, N.F.Osborne, M.J.Pearson and R. Southgate, en Burgers Medicinal Chemistry and Drug Discovery, Fifth Edition, Volume 4. Edited by Manfred E. Wolff, John Wiley & Sons, Inc. 1977. Cap. 41. Pags. 278-349. - Tetracyclines: Chemistry, Biochemistry, and Structure-Activity Relations, Drkheimer, W.; Angew. Chem. internat. Edit.; 14(11), 721(1975).
41

Penicilinas y Cefalosporinas

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Tema 19. Frmacos semisintticos. Utilizacin como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentacin. Antibiticos -lactmicos.

Curso de Qumica Farmacutica. Curso de Qumica Farmacutica. Facultad de Qumica. UdelaR. 1

Docente responsable: Dr. Eduardo Manta

Antibiticos. Conceptos bsicos.

Curso de Qumica Farmacutica. Curso de Qumica Farmacutica. Facultad de Qumica. UdelaR. 2

Docente responsable: Dr. Eduardo Manta

antibiticos Antimicrobiano quimioterpicos

-Lactamicos Glicopeptidos Aminoglicsidos Polipeptdicos Sulfamidas: Sulfadiazina Quinolonas: Ofloxacin Nitrofuranos

Curso de Qumica Farmacutica. Curso de Qumica Farmacutica. Facultad de Qumica. UdelaR. 4

Docente responsable: Dr. Eduardo Manta

Cultivo original de Penicillium

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Principal mecanismo de resistencia

Penicilinas (1940) Ac. 6-acilamino-3,3-dimetil-7-oxo-4-tiaazabiciclo[3.2.0]heptan-2-carboxlico

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b) Cefalosporinas: aisladas en 1950

c) Cefamicinas. Aisladas en 1970. Estables a las -lactamasas

Curso de Qumica Farmacutica. Curso de Qumica Farmacutica. Facultad de Qumica. UdelaR. 9

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d) Nocardicinas (-lactama monocclica), y c. Clavulnico. Aisladas en 1976.

Ac. Clavulnico c. Clavulrico

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e) Penemos y Carbapenemos. Ej. la Tienamicina aislada en 1977

Penemos (X= S) Carbapenemos (X= CH2)

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H NHCHO N NHCHO R CONH

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Cultivos estandar de Penicillium

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Frascos de porcelana para cultivo

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Produccin de penicilina en 1940

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Esquema de extraccin de penicilina

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Degradacin qumica de penicilinas

Condiciones cidas: rearreglo acidico

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ESTABILIDAD EN SOLUCION ACIDA DE ALGUNAS PENICILINAS

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Mecanismo de accin de penicilinas Estructura del peptidoglicano

Reaccin de entrecruzamiento de pptidos

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Docente responsable: Dr. Eduardo Manta

Curso de Qumica Farmacutica. Curso de Qumica Farmacutica. Facultad de Qumica. UdelaR. 27

PBPs insensibles a las -lactamasas

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