Universidade Severino Sombra Disciplina de Farmacologia 4 perodo Aula gravada + Farmacologia Rang & Dale Farmacologia Diabtica Lusa

sa vila Med 82 Existem dois tipos de Diabetes: Diabetes do tipo 1 e do tipo 2. A diabetes do tipo 1 engloba uma parcela menor da populao, sua fisiologia ainda controversa, pode ser autoimune ou idioptica. H destruio das clulas beta, que so quem produzem a insulina, ou seja, h uma deficincia total de insulina. Acomete pacientes mais jovens, crianas e adolescentes, e quando aparece em adultos, eles so normalmente adulto-jovens. Existe na realidade uma autoagresso imunolgica ao pncreas endgeno. No diabetes do tipo 2, ocorre uma deficincia relativa de insulina e resistncia a insulina, e afeta mais comumente adultos e idosos. A maior parte dos diabticos so do tipo 2. Essa doena mais insidiosa, o pncreas comea a produzir menos insulina do que o normal, principalmente ps-prandial, que uma fase que voc precisa de uma resposta imediata de insulina. Quando terminamos de nos alimentar h um pico da glicemia grande, e o pncreas responsvel por controlar esta glicemia, ento necessrio tambm que haja um pico de insulina. A primeira coisa que ficar alterada no diabtico do tipo 2 o pico de insulina, ou seja, este pico fica mais retardado, demora mais a acontecer. A resposta ser mais lenta. Ento muito freqentemente estes pacientes apresentam uma hiperglicemia ps-prandial, ou ento uma hiperglicemia de jejum (o jejum prolongado no consegue manter o ndice de glicose normal acho que foi isso que eu entendi). No h deficincia absoluta de insulina. Outra coisa que muito relacionado ao diabetes tipo 2 a resistncia a insulina, principalmente em pacientes com sobrepeso e obesos. Na resistncia periferia a insulina, o seu acoplamento aos receptores de insulina e a transduo de sinais est prejudicada, ento no adianta ficar estimulando o pncreas a liberar insulina e nem ficar administrando insulina para o paciente. At porque a insulina estimula a formao de gordura, o depsito de gordura. Geralmente o diabtico obeso tem uma resistncia a insulina aumentada. Enquanto o diabtico tipo 1 um paciente que tem um componente gentico forte, o paciente tipo 2 tem um componente gentico muito forte. Pncreas endcrino: Clulas glucagon Clulas insulina Clulas delta somatostatina Clulas PP Todo esse mecanismo de secreo de insulina um mecanismo que tem uma congratilidade (?) muito grande entre os hormnios intestinais e as ilhotas de Langehans. A resposta dele a ingesto de glicose por por via oral mais eficiente do que quando se injeta por via intravenosa. Quando a glicose ingerida por via

oral o controle da glicemia melhor. Isto porque na via oral voc tem todos os mecanismos de liberao dos hormnios intestinais que estimulam essa poro endcrina do pncreas. ENTO: A GLICOSE POR VIA ORAL ESTIMULA MAIS A LIBERAO DE INSULINA DO QUE PELA VIA PARENTERAL! Esquema da aula segue abaixo: A glicemia alta estimula a secreo de insulina. A funo principal da insulina favorecer a entrada de glicose nas clulas principalmente do tecido muscular e adiposo. Sua funo principal diminuir a glicemia, e ela faz isso diminuindo a quebra de glicognio no fgado, diminuindo assim a mobilizao de glicose pelo fgado e aumentando a captao de glicose pelos tecidos perifricos. O glucagon tem um efeito diferente: ele estimula o fgado a quebrar o glicognio aumentando a glicose na corrente sangunea, com isso ele estimula a secreo de insulina, j que gerou um aumento da glicemia.

A insulina armazenada sobre a forma de grnulos e sintetizada com(o) prodotelina (?) sinceramente foi isso que entendi, mas no livro s achei dizendo assim : que alm da insulina as clulas Beta secretam um peptdeo conhecido como peptdeo amilide das ilhotas .- A insulina um polipeptdeo produzida no retculo endoplasmtico rugoso na forma de um precursor : pr-pr-insulina. A prpr insulina transportada at o complexo de golgi, onde sofrem clivagem proteoltica se transformando primeiramente em pr-insulina e depois em insulina e um fragmento de funo incerta chamado peptdeo C. A insulina e o peptdeo C so armazenados em grnulos nas clulas beta, ento toda vez que a clula beta secreta a insulina ela secreta tambm o peptdeo C. Ento esta uma forma muito interessante de se controlar se a insulina de origem endgena ou exgena, em

casos de hiperinsulinemia. Por exemplo, se um paciente faleceu por uma hiperinsulinemia e essa insulina for exgena haver uma quantidade muito maior de insulina do que de peptdeo C na corrente sangunea. Porque se for endgena a quantidade de insulina e de peptdeo C liberados a mesma. O peptdeo C no tem uma funo importante definida. Ele mais um marcador. A secreo da insulina est relacionada com um canal de potssio que depende de ATP. O canal de potssio libera potssio para fora da clula, a medida que ele bombeia potssio para dentro da clula ele causa uma despolarizao. Quando o canal de potssio ativado no est dando para entender a gravao, no livro est assim e na aula est parecido: Canis de potssio sensveis ao ATP determinam o potencial de membrana de repouso nas clulas beta. A glicose entra nas clulas beta atravs de um transportador de membrana chamado de Glut-2, e seu metabolismo subseqente, atravs da glicoquinase (a enzima limitante que atua como sensor de glicose, ligando a secreo de insulina glicose extracelular) e da gliclise, aumenta o ATP intracelular. Isto bloqueia os canais de Potssio atp, causando despolarizao da membrana e abertura dos canais de clcio dependentes de voltagem, levando ao influxo de clcio. O aumento de clcio citoplasmtico resultante desencadeia secreo de insulina, mas somente na presena de mensageiros amplificadores.

Voltando a aula: Existe uma relao antagnica entre os canais de potssio e os de clcio. O canal de potssio dependente de ATP, e a coisa funciona mais ou menos assim: Existe um receptor na superfcie da clula B chamado Glut-2 e esse receptor capta glicose, ela entra sofre glicolise e existe uma enzima glicoquinase e ativa a formao de ATP, que uma formao energtica. Ele atua inibindo os canais de potssio, e quando esse canal se fecha ele ativa os canais

de clcio, que quando entram na clula ativam o mecanismo clcio-calmodulina que vai estimular a degranulao, ento a insulina que estava nos grnulos vai ser lberada na corrente sangunea para que possa fazer ento os seus efeitos, dentre ele o principal que conhecemos se efeito anti-glicemiante, ela vai reduzir ento os nveis de glicose na corrente sangunea, aumentando a captao de glicose e diminuindo a quebra de glicose pelo fgado. RESUMINDO: QUANTO MAIS GLICOSE ENTRA NA CLULA, MAIS ATP FORMADO, BLOQUEANDO OS CANAIS DE POTSSIO E ABRINDO OS CANAIS DE CLCIO, QUE VO ESTIMULAR A DEGRANULAO DE INSULINA PELAS CLULAS BETA. No Intestino: o alimento digerido cai na corrente sangunea sobre a forma de cidos graxos, aminocidos e glicose, e todos esses trs componentes na corrente sangunea so estmulos para que as clulas beta liberem insulina. Uma coisa extremamente importante a presena desses hormnios no trato gastrointestinal. INFORMAO DIRETA DO LIVRO: muitos hormnios gastrintestinais influenciam a secreo de insulina, incluindo: gastrina, secretina, colecistocinina, polipeptdeo inibitrio gstrica (GIP), peptdeo similar ao glucagon (GLP e GLP1). Eles so liberados pela alimentao. Isso explica porque a glicose oral causa maior liberao de insulina que a mesma quantidade de glicose administrada por via intravenosa. GLP, GLP1 e GIP so produzidos no duodeno e em algum lugar proximal, e elas tem uma ao muito intensa de liberao de insulina pelas clulas beta quanto de diminuio da liberao de glucagon pelas clulas alfa, diminuindo a atividade do glucagon. Tanto o GIP quanto o GLP hoje em dia so alvos da produo de drogas, que estimulam a liberao de insulina e diminuem a atividade do glucagon. O glucagon que um mecanismo regulador antagnico da insulina ele tambm um estimulador da liberao da insulina, pois sua presena na corrente sangunea tambm vai estimular a produo de insulina por feedback positivo, quer dizer, a presena dele estimula a liberao de insulina. Por outro lado, essa clula beta apresenta o chamado(?) receptor de sulfoniluria, que um receptor acoplado a clula beta que estimula a liberao de insulina pelas clulas beta, pois ele aumenta a corrente intracelular de clcio e bloqueia canal de potssio. Ele utilizado na prtica como receptor para substncias exgenas, ento muitas substncias utilizadas como medicamentos como a glibenclamida sulfoniurias so substncias que entram na clula beta e bloqueiam os canais de potssio e do incio ao mecanismo descrito acima. A somatostatina tem efeito antagnico e diminui a secreo de insulina pelas clulas beta. A atividade adrenrgica diminui a liberao de insulina, ela contrarreguladora, estimula a liberao de glicose pelo fgado. (aumenta a secreo de glucagon tambm acho que foi isso) Essa atividade adrenrgica aumenta a quantidade de glicose na corrente sangunea atravs do estmulo de

gliclise do fgado e inibindo a secreo de insulina pelas clulas beta a fim de disponibilizar mais glicose como fonte de energia para o organismo. Quando a gente faz exerccio isso acontece por atividade adrenrgica. Um beta-bloqueador, principalmente no seletivo tipo propanol, pode produzir uma hipoglicemia durante o exerccio, atividade fsica, porque ele bloqueia a atividade adrenrgica beta 2 sobre o fgado diminuindo a liberao de glicose. O paciente pode mascarar uma hipoglicemia porque um dos principais sinais de hipoglicemia a taquicardia, e ai o paciente no ter taquicardia e ainda no estar liberando glicose no fgado. Tem que ter cuidado com isso! Por isso temos que ter cuidado com beta-bloqueador em pacientes diabticos, porque o paciente pode exceder a dose de insulina, fazer uma hipoglicemia e passar despercebido. No est contra-indicado, mas necessrio cautela. Padro de secreo de insulina: Em uma primeira fase h um pico de secreo e em uma segunda fase sua liberao mais gradual, uniforme. No diabetes tipo 2, em que existe tipo uma fadiga das clulas beta, ele perde esse pico normal, ento o paciente se alimenta e h uma liberao retardada da insulina, sendo assim ele faz uma hiperglicemia ps-prandial. Esta a caracterstica do diabtico tipo 2. Uma manifestao inicial do diabtico tipo 2 pode ser uma hipoglicemia tardia, porque ele ingere alimento e no tem o pico, e o pico vem depois, causando uma hipoglicemia. Cuidado com isso tambm!! Muita gente falando no d pra entender... A diferena do diabetes tipo 1 que a insulina dele basal, baixinha, porque ele depende de insulina, ele no faz o pico. Os receptores de insulina so do tipo 3 ligados a quinases e possuem duas subunidades alfa e duas subunidades beta. Essas duas unidades alfa so externas e as duas beta so transmembrana. Essas duas subunidades beta esto sempre prximas as quinases, ao sistema de fosforilaso e isso acaba atuando sobre os fatores de transcrio gnica. Essa subunidade beta, quando a insulina se liga a subunidade alfa este mecanismo ativado, ocorre endocitose do complexo insulina-receptor, ativao da subunidade beta da tirosina quinase, dispero deste peptdeo do domnio SH2, que vai ter efeitos sobre quinases e fosfatases e deste modo, vai haver recrutamento de transportadores de glicose. Vai ter tambm ao sobre o DNA e o RNA levando ao crescimento e expresso gnica. Isto tudo vai gerar um aumento da formao de glicognio, protenas e gorduras, aumento da captao de glicose, aumento da utilizao de glicose, diminuio da formao de glicose a partir do glicognio, gorduras e protenas, sendo os trs ltimos fatores determinantes para a diminuio da glicemia. O diabtico tem, ou uma resistncia aumentada a insulina, ou uma diminuio da insulina, e por isso leva a um aumento da glicemia. Esta glicose captada utilizada para armazenamento: Na clula muscular a glicose utilizada para formao de energia, no tecido adiposo ela utilizada para armazenar lipdeos, ento esta a funo dela.

Funo da insulina nos tecidos , esquema da aula do tirado do livro Rang & Dale:

A insulina causa aumento do tecido adiposo, por isso que pacientes obesos voc faz o tratamento na tentativa de diminuir a resistncia perifrica a insulina, usando, por exemplo, metformina, no usamos as sulfonilurias a princpio porque sua inteno diminuir a resistncia perifrica a insulina, e no estimular o pncreas a produzir mais insulina. Por isso que insulina engorda (?), e ele falou alguma coisa sobre pacientes obesos e usar insulina, no entendi direito, mas acho que assim, em pacientes obesos voc evita usar insulina por causa da sua tendncia de aumentar o tecido adiposo, mas em pacientes diabticos do tipo 1, magros, este paciente candidato a usar insulina, se no isso mais ou menos isso que ele estava explicando. A insulina armazena gordura. O glucagon produzido pelas clulas alfa e aumenta a glicogenlise e a gliconeognese. Os glicocorticides aumentam a gliconegnese e diminuem a captao e utilizao de glicose. A adrenalina aumenta a glicogenlise e diminui a captao de glicose. O hormnio do crescimento diminui a captao de glicose. Eles so acionados quando h uma hipoglicemia, e a tendncias dessas substncias elevar os ndices de glicose na corrente sangunea. (No est dando para entender a gravao nesta parte, mas consegui perceber que o que est escrito no slide, ento vou copiar para vocs). Deficincia de Insulina: A deficincia de insulina vai gerar uma diminuio da captao de glicose, aumento do catabolismo protico, e aumento da liplise. A diminuio da captura de glicose vai gerar hiperglicemia, glicosria, diurese osmtica e perda de eletrlitos.

O aumento do catabolismo protico vai gerar aumento dos aminocidos plasmticos, perda de nitrognio pela urina. O aumento da liplise Aumento de AGL plasmtico, cetognese, cetonemia, cetonria. Estes trs fatores levam a desidratao e a acidose e podem culminar em coma e morte. Terapia com Insulina Existem vrios tipos de insulina disponveis. Entre elas: insulina humana, Insulina Bovina e Insulina suna Elas podem ser classificadas de acordo com a durao da ao em: ultra-rpida, rpida, intermediria e ultra-lenta. A alterao de ph, ph neutro, zinco, hexmero aumenta a estabilidade. Existem algumas variaes como: troca de aminocidos, protamina, concentraes de zinco, pH. OBS: ele falou exatamente assim na aula, eu no entendi muito o que isto quer dizer. Essas variaes alteram sua ao, se ela vai ser ultra-rpida etc. Grfico mostra a Lispro, a NPH: O pico da Lispro de mais ou menos 1 h (?), a regular tem um pico mais demorado por volta de duas horas e meia e depois vai decaindo at mais ou menos umas oito horas. A NPH tem um pico por volta de sexta hora e depois vai caindo. A zinco extendida tem uma ao mais lenta e tem um pico por volta da dcima quinta hora e depois vai decaindo at vinte e quatro horas. A Glargina a mais lenta, tem que ter cuidado porque ela pode causar uma hipoglicemia. O esquema de combinao das insulinas que mais universalmente usado e que d mais controle aquele paciente que usa duas doses de NPH por dia e usa vrias pequenas doses de regular ao longo do dia ( de duas a trs). Ele usa a regular no caf-da-manh, no almoo e no jantar e usou uma dose de NPH de manh e uma a noite. Diabetes tipo 2 raramente usa Insulina, a no ser em fase terminal da doena. Tem um esqueminha bastante simples de fazer: o paciente dosa a glicose quatro vezes ao dia: antes do caf-da-manh, antes do almoo, as cinco horas da tarde e as dez horas da noite. E ele vai usar a insulina de acordo com a glicemia capilar, se ela estiver entre 200 e 250 usa-se 4 unidades, se ela estiver entre 250 e 300 usa-se 6 unidades, se ela estiver entre 300 e 350 usa-se oito unidades. Ao longo do dia ele v quantas unidades ele precisa em cada horrio. Gente eu juro que verdade: ele est falando de um paciente que chega o hospital com cetoacidose, ai voc calcula dose de insulina, mas eu no to entendendo o esquema dele no, porque tem hora que a gravao fica mais baixo que o normal.

i Insulina Ultra-Rpida Lispro e Asparto. Soluo cristalina, pH neutro, hexmeros (aumentar a estabilidade). Anlogo da insulna humana. Rpida dissociao. Troca de aminocido: lispro inverso prolina x lisina Asparto troca de prolina por cido aspartico. Injetada antes das refeies ela controla o pico hiperglicmico ps prandial e tem menor risco de hipoglicemia em um perodo ps-prandial tardio. Maior flexibilidade e liberdade nas atividades dirias. Combinao com insulina intermediria e ultra-lenta. Via de administrao: subcutnea. Insulina Rpida Regular. Soluo cristalina, pH neutro, hexmeros. Maior tempo de dissociao que a ultra-rpida. Administrada em combinao com insulina intermediria e ultra-lenta. Vias de administrao: subcutnea, intravenosa ou intramuscular, sendo as ltimas duas vias usadas em caso de cetoacidose diabtica. Insulina Intermediria NPH e lenta. NPH: suspenso de insulina zinco e protamina (no complexada - isfona) Lenta: mistura 30% insulina semi-lenta (precipitado amorfo de insulina com zinco em tampo de acetato, ao relativamente rpida) e 70% de insulina ultra-lenta (cristal pouco solvel de insulina e zinco, incio tardio e ao prolongada. Dissoluo mais gradual. NPH: administrada em combinao com insulina ultra-rpida e rpida. 1 vez por dia antes do desjejum ou 2 vezes por dia para reposio do paciente DM tipo 1. Paciente DM tipo 2 uma vez antes de deitar para normalizar glicemia de jejum. Via de administrao: subcutnea. Insulina ultra-lenta Insulina-zinco e glargina. Insulina zinco: soluo com grande quantidade de zinco. Glargina: soluo transparente, pH 4,0.Anlogo da insulina humana: acrscimo de de 2 resduos de arginina e substituio de asparagina por glicina.

Proporcionam concentrao basal de insulina por 24 horas. Glargina absoro sem pico. (menor risco de hipoglicemia do que insulina-zinco) Insulina-zinco: combinao com insulina ultra-rpida ou rpida. Insulina-zinco: meia vida longa 1 ou 2 vezes ao dia, ajustado com glicemia basal. Glargina: 1 vez ao dia. Via de administrao: subcutnea. Em 1mL de insulina eu tenho 100 unidades de insulina, ento se eu pegar 99mL de soro e misturar com 1mL de insulina eu terei 100mL. Isso resulta em 1 unidade de insulina por mL. Se eu pegar uma bomba e colocar para gotejar 10mL/hora, teremos 10 unidades de insulina por hora. Calculamos isso colocando 0,1unidade de insulina por kilograma do paciente por hora. Por exemplo, se um paciente tem 60 kilogramas, ento temos que multiplicar: 0,1x60, isso vai dar 6 unidades por hora. Interaes farmacolgicas: - Frmacos com efeitos hipoglicemiantes: Etanol, antagonistas de receptores betaadrenrgicos, salicilatos. - Frmacos com efeitos hiperglicemiantes: Adrenalina, Glicocorticides, Bloqueadores dos canais de clcio. Os antiglicemiantes orais so: secretagogos de insulina, sensibilizadores da ao da insulina, e inibidores da absoro de carboidratos. Nova classe de anti-diabticos orais so as incretinas e os frmacos baseados em incretinas. ( so as drogas mais efetivas atualmente). So as drogas que mimetizam o GLP1 ou que potencializam o GLP1. Como agem os antiglicemiantes orais: 1) Retardam a absoro de carboidratos acarbose 2) Reduzem a produo excessiva de glicose pelo fgado Metformina e glitazonas 3) Estimulam a secreo alterada de insulina sulfonilurias e glinidas. 4) Reduzem a resistncia perifrica a insulina Metformina e glitazona 1) retardam a absoro de carboidratos Essa enzima responsvel pela quebra dos carboidratos, pela absoro da glicose pela mucosa intestinal, ento a acarbose ela diminui a atividade desta enzima, da alfa glicosidase, ela retarda a absoro dos carboidratos, sendo assim ela impede uma hiperglicemia ps-prandial. O que o diabtico no tem o pico de glicose ps-prandial, ento ela empurra a absoro de glicose para uma fase que a concentrao plasmtica de insulina vai estar maior na corrente sanguinea. O efeito colateral est relacionado com a reteno dos carboidratos no intestino, causando flatulncia, diarria, distenso abdominal, etc. proporcional a ingesta de carboidratos. 2) reduzem a produo excessiva de glicose pelo fgado

Algumas drogas como a metformina e as glitazonas. A metformina uma droga que no libera mais insulina, que no interessante nos pacientes diabticos obesos, mas ela diminui a produo excessiva de glicose. Ao mesmo tempo ela diminui a resistncia perifrica a insulina. Outras drogas que compartilham deste mesmo mecanismo so as glitazonas. 3) Estimulam a secreo alterada de insulina A diferena entre as sulfonilurias e as glinidas que as sulfonilurias tm ao mais prolongada, e as glinidas tm ao mais imediata. Todas as duas estimulam a secreo de insulina bloqueando os canais de potssio dependentes de ATP. Ns nunca comeamos o tratamento do paciente direto com as sulfonilurias, estimulando a secreo de insulina, at porque a maioria dos pacientes diabticos esto acima do peso, ento ns sempre comeamos com dieta, com a arcabose ou ento com a metformina. As sulfonilurias de segunda gerao so: glibenclamida, glicazida, glipizida, e as de terceira gerao so: Glimepirida. Elas so drogas que permitem o uso da dose nica diria. Exemplo, paciente usa 10mg dirio e eu vou aumentar a dose para 20mg no necessrio para usar esta dosagem de glibenclamida usar dois comprimidos de manh e dois de tarde, mas sim os 4 de uma vez, porque a meia vida deste remdio proporciona isso, que o de para administrar dose nica diria. O principal efeito destes medicamentos o ganho de peso, , sendo que pode ter outros como taquifilaxia, funo das clulas beta diminudas, hipoglicemia, reclacionada com a potncia e a durao de ao. Pode haver ainda reaes alrgicas como prurido, eritemas, urticrias, alteraes no trato gastrointestinal como nuseas, vmitos. Uso restrito: gravidez, lactao, idosos e pacientes portadores de insuficincia heptica e renal. O mecanismo de ao das glinidas o mesmo das sulfonilurias, so menos potentes que as sulfonilurias, sua ao plasmtica menor que uma hora, incio e trmino de ao rpidos, so rapidamente absorvidas pelo trato gastrointestinal. usada antes das refeies principais, com efeito hipoglicemiante de curta durao e til no controle da glicemia ps-prandial (meia vida de 3h). Baixa incidncia de casos de hipoglicemia. Ela diminui a glicemia ps-prandial sem risco de hipoglicemia por sua meia vida ser curta. Caracterstica marcante do diabetes tipo 2 a resistncia periferia a insulina, ento essa resistncia faz com que a captao de glicose pela clula fique diminuda e a produo heptica de glicose aumentada, sendo assim a metformina a droga ideal para comearmos o tratamento, porque ela no secretagogo, ela no estimula a produo maior de insulina, mas ela diminui a produo excessiva de glicose pelo fgado e diminui a resistncia periferia a insulina.Ela melhora a ao da insulina. Os verdadeiros limitadores do uso da metformina so os efeitos colaterais, que causam nuseas, diarria, flatulncia. Glitazonas hoje em dia tem duas drogas no mercado (ele falou quando elas so usadas, mas eu no consegui entender), so elas: pioglitazona e rosiglitazona.

Elas tem uma estimulao direta dos receptores PPAR-gam, que modulam a expresso dos genes envolvidos no metabolismo dos lipidos e da glicose, na transduo de sinais da insulina e na diferenciao dos adipcitos. Todos s efeitos da insulina so amplificados. Possui como caractersticas absoro rpida, meia vida da droga de origem 7 horas e de metablitos 150h (rosiglitazona) e 24h (pioglitazonas). Efeitos adversos: ganho de peso, reteno hdrica (precipitar ou piorar insuicincia cardaca), cefalia, cansao e distrbios gastrointestinais. A metformina ns sabemos o que ela faz, mas no sabemos como ela faz. A glitazona um remdio caro que no tem no SUS, por isso no SUS ns cabamos usando a metformina mesmo. Ambos so utilizados em dose nica diria. Novos antidiabticos orais: - Mimticos das incretinas -> substncias que mimetizam a ao do GLP1. - Inibidores da enzima dipeptidilpepitidase (DPP4) a enzima que metaboliza o GLP1, se eu inibo a enzima que metaboliza o GLP1 ele fica mais tempo solto e como seus efeitos so efeitos bons que vo contram o estado do diabetes.

Gente, desculpa a demora mas estava muito ruim de ouvir a gravao, mas hoje eu ganhei um fone muito bom que d pra entender tudo que o Professor Ricardo Elias fala, pro prximo perodo acho que vai ficar mais fcil de transcrever.

O fone muito bom mesmo! Boa prova e at o quinto perodo. Esse ltimo quadro importantem foi o que ele ficou falando o final da aula todo. FELIZ NATAL E UM PRSPERO ANO NOVO! (que brega escrever isso, hahaha)