captulo IV

metabolismo de los glcidos

os glcidos constituyen la principal fuente de energa del organismo. El consumo calrico vara con la edad, la estatura, el peso, el sexo y la actividad fsica. Un adulto de estatura y peso normal necesita unas 35 caloras diarias por kilo de peso para una actividad moderada y de 40 a 50 para trabajos intensos o pesados. Del valor calrico total de la racin, el 55 / debe ser suministrado por los glcidos, el 15 al 20 z por los prtidos y el 35 30 s restante por los lpidos. Los glcidos alimentarios estn constituidos por monosacridos (glucosa, fructosa, manosa y galactosa), disacridos (sacarosa, lactosa y maltosa) y polisacridos (almidn y dextrinas). Despus del proceso digestivo, los glcidos son absorbidos en forma de glucosa, fructosa, manosa y galactosa, 1.0s cuales, llegados al hgado, se transforman en un polisacrido de reserva, el glucgeno. El glucgeno heptico puede tambin formarse de fuentes endgenas: los cidos aminados glucof ormadores, la glicerina resultante del desdoblamiento de las grasas y el cido lctico procedente de la actividad muscular, Del 5 al 10 s de los cidos grasos puede tambin transformarse en glucosa. No toda la glucosa absorbida es almacenada por el hgado; ste retiene aproximadamente un tercio y el resto pasa a la sangre. La glucosa y la fructosa o levulosa son los nicos monosacridos utilizados por los te? jidos. Otros monosacridos como la galactosa, la manosa o las pentosas y los disacridos como la sacarosa y la lactosa, cuando son introducidos por va parenteral no son utilizados por el organismo. La lactosuria del embarazo o la lactancia es provocada por la incapacidad de los tejidos para utilizar ese glcido de origen mamario. Los msculos almacenan una cantidad total de glucgeno mayor que la que se encuentra en el hgado. El glucgeno es tambin almacenado por

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DIABETES

MELLITUS

otros tejidos. El tejido nervioso no tiene prcticamente reservas de glucgeno y de ah la sensibilidad que presentan los centros nerviosos frente al descenso de la glucemia. La cantidad de glucgeno heptico disminuye durante el ayuno y aumenta en los perodos postprandiales. La riqueza del hgado en glucgeno oscila normalmente entre el 1 al 5 / de su peso. El sistema muscular, que representa el 50 s del peso del organismo, tiene una reserva de glucgeno del 0,2 al 1 7c de su peso.

m~etabolismo intermedilo de los alcidos E

J---~-- - -

1 metabolismo intermedio de los glcidos es el conjunto de reacciones que se producen en los distintos tejidos para la utilizacin de esas sustancias nutritivas, sea para su depsito en forma de glucgeno, para su oxidacin o para la formacin de cidos grasos y polisacridos. Los lugares en que se almacena y consume la mayor parte de los glcidos son: los msculos, el hgado y el tejido adiposo. La glucosa, al penetrar en las clulas, se fosforiliza en glucosa-6-fosfato, tomando una molcula de cido fosfrico del cido adenosintrifosfrico (ATP), en presencia de una enzima, la hexocinasa o hexoquinasa. La glucosa-6-fosfato (ster de Robison) es el punto de partida de varios procesos: glucogenogenia, liberacin de glucosa y gluclisis.

GLUCIDOS INGERIDOS + HEXOQUINASA + ATP

+ FOSFORILASA <GLUCOGENOGENESIS TRIZAS

->

+ FOSFATASA GLUCOSA SANGUINEA

,->

GLICEROL I

ANABOLISMO

DE <- ACIDO PiRUVICO

--> LIPOGENESIS

\L

LOS PROTIDOS 1 OXIDACION CICLO DE KREBS

FIGURA hgado. 8 . E s q u e m a d e l m e c a n i s m o d e u t i l i z a c i n d e l a ghwosa e n ei

Tal como vemos en el esquema (fig. 8), puede formar, en presencia de la fosfoglucomutasa, la glucosa-l-fosfato (ster de Cori), la cual, en pre-

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METABOLISMO

DE

LOS

GLCIDOS

sencia de la fosforilasa se polimeriza entrando en la molcula de glucgeno. Ese es el mecanismo de la glucogenogenia, que se realiza en la misma forma en todos los tejidos.
LA LIBERACION DE GLUCOSA se produce solamente en el hgado y,

en mucho menor escala, en el rin y en el intestino. Por la accin de una enzima, la fosfatasa, que existe en gran cantidad en el hgado, la glucosa-6-fosfato deja en libertad cido fosfrico y glucosa. Se ha comprobado que la glucosa-6-fosfato est aumentada en el diabtico. En el hgado la glucosa-6-fosfato se forma tambin a expensas de otras hexosas alimenticias, la fructosa y la galactosa, previa fosforilizacin por el ATP y enzimas especficas, la fructoquinasa y galactoquinasa. La glucosa-6-fosfato se forma tambin a partir de fuentes endgenas en el proceso de neoglucogenia y a expensas del cido lctico y del glicerol.
LA GLUCOLISIS constituye el complejo proceso que, inicindose en el

glucgeno o en la glucosa-6-fosfato, termina en la formacin de cido pirvico. Este constituye el otro punto clave en el cual convergen los metabolismos intermedios de los glcidos, lpidos y prtidos, por lo cual se le ha llamado encrucijada metablica. La gluclisis es un proceso anaerobio que se realiza en todos los tejidos, pero que tienen en el msculo y en el hgado mucho mayor intensidad e importancia. El destino final del cido pirvico no es el mismo en el msculo que en el hgado o en el tejido adiposo; en el primero, dicho cido se oxida en el ciclo tricarboxlico o del cido ctrico o de Krebs, para la produccin de energa calrica, o se transforma en cido lctico si persisten las condiciones anaerobias. En el hgado y en el tejido adiposo el cido pirvico se oxida en menor proporcin y es utilizado, en su mayor parte, en la formacin de cidos grasos. Las distintas etapas que constituyen la gluclisis reciben el nombre de proceso de Embden-Meyerhoff. Todas las reacciones de este proceso son reversibles, aunque la resntesis de la glucosa-6-fosfato se realiza solamente en el hgado, efectundose la inversin del sentido de las reacciones, durante los perodos de ayuno o interprandiales, por el mecanismo de la neoglucogenia. Cada paso de la gluclisis exige la intervencin de enzimas y coenzimas. Las enzimas son de naturaleza protenica y actan como catalizadores. Las coenzimas no tienen accin cataltica y facilitan el transporte de tomos o de radicales en los fenmenos de reduccin y oxidacin, cediendo o fijando hidrgeno, o en los fenmenos de fosforlisis, cediendo o transfiriendo cido fosfrico. Las que intervienen en la gluclisis tienen estructura de nucletidos; ellas son el cido adenosindifosfrico (ADP) y el adenosintrifosfrico (ATP); la difosfopiridina nuclebtido (DPN) y la trifosfopiridina nucletido (TPN). El ATP constituye la fuente de energa para la sntesis de la glucosa-gfosfato y de la fructosa-6-fosfato y para la actividad muscular. En esas reacciones se forma ADP, por prdida de una molcula de cido fosfrico. La resntesis del ATP en el msculo se efecta principalmente por medio de la fosfocreatina, que tiene un contenido energtico muy alto y cede al ADP una molcula de cido fos@ric . C: *- 31 w * .\

DIABETES

MELLITUS

El ATP se forma en el hgado en otras reacciones, entre ellas: a partir del ADP por oxidacin de la difosfopiridina nucletido reducida (DPNH), que es la coenzima 1, o de la trifosfopiridina nucletido reducida (TPNH) 0 coenzima II. Estas coenzimas actan como agentes reductores cediendo hidrgeno. Durante la gluclisis cada molcula de glucosa se desdobla en dos molculas de triosa, que finalmente dan cada una, una molcula de cido pirvico (CH,-CO-COOH). La glucosa-g-fosfato puede ser oxidada sin pasar por el proceso de Embden-Meyerhoff, por un mecanismo que se conoce como ciclo de la pentosamonofosfato. La glucosa-6-fosfato se convierte en cido glucnico-6-fosfrico por la accin de una dehidrogenasa en presencia de la coenzima II, trifosfopiridina nucletido. En etapas posteriores se forman una pentosa y anhdrido carbnico, la cual, despus de varias reacciones intermedias, origina una triosa. Esta puede transformarse en cido pirvico o, unindose con otra molcula de triosa, formar una hexosa cerrando el ciclo. Este proceso oxidativo se realiza en el hgado y por medio de l se transforma el 30 % de la glucosa. Segn Sipertein (1958) sera sta una de las vas principales de la lipognesis, tanto en el hgado como en el tejido adiposo. Damos a continuacin una resea de las distintas etapas de la gluclisis muscular resumiendo la descripcin de Deulofeu y Marenzi (1958): la glucosa-6-fosfato se convierte en fructosa-6-fosfato por la accin de una isomerasa. La fructosa-6-fosfato por la accin de la fosfohexoquinasa y en presencia de ATP se fosforiliza y da fructosa-1-6-difosfato que por efecto de la aldolasa da gliceroaldehido-3-fosfato (triosa). Este, a su vez, por accin de una enzima, la fosfogliceraldehido dehidrogenasa y de la coenzima 1 (difosfopiridina nucletido) se convierte en cido glicrico-1-3-difosfrico. Este compuesto cede una molcula de cido fosfrico al cido adenosindifosfrico (ADP) formando ATP y cido glicrico-3-fosfrico. Sobre ste acta una enzima, la fosfoglicricomutasa que origina cido glicrico-Z-fosfrico. Este, a su vez, por accin de la enolasa se hidroliza originando cido enolpirvico-Z-fosfrico. La etapa final se efecta con intervencin de la fosfoquinasa pirvica, que transfiere el cido fosfrico al ADP formando ATP y cido pirvico. Como vemos cada molcula de triosa en su transformacin en cido pirvico da lugar a la formacin de dos molculas de ATP, cuerpo que encierra, como dijimos, un alto poder energtico. Durante el trabajo muscular el cido pirvico es reducido y forma cido lctico, una quinta parte de ste es oxidada formando nuevamente cido pirvico durante la fase aerobia de la actividad muscular o en el reposo, y el resto pasa a la sangre y es llevado por ella al hgado donde forma nuevamente glucosa, cerrando as el ciclo de Cori (1940). La mayor parte del cido pirvico muscular es oxidada en el ciclo de
Krebs.

Se inicia aqu una nueva etapa, esta vez aerobia, constituda por una serie de reacciones durante las cuales se forman dos molculas de anhdrido carbnico y dos de agua. El cido pirvico pierde una molcula de anhdrido carbnico y se convierte en cido actico, el cual se une a la coenzima A, formando la acetilcoenzima A. Durante este ciclo se quema una molcula de cido actico formando las dos molculas de anhdrido carbnico antedichas.

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METABOLISMO DE LOS GLCIDOS

La acetilcoenzima A se une al cido oxalactico para formar el cido ctrico. En la figura 9 damos las distintas etapas de este proceso oxidativo. DUrante el mismo, no slo se oxidan los glcidos sino tambin los cidos aminados procedentes del catabolismo de los prtidos, y el cido actico resultante-del catabolismo de los lpidos.

GLUCOGENO

GLUCOSA

TJ
I

FOSFATO

GI.UCOSA+ INSULINA

SHEXOQUINASA y A T P

GLUCOSA 6 FOSFATO

FRUCTOSA l-6 FOSFATO

FASE

ANAEROBIA

FRUCTOSA

FOSFATO

IT FOSFOPIRUVATO

(TRIOSA)

FASE AEROBIA ACIDO ACIDO SkCINICO T OXALSUCCINICO

ACIDOS

AMINADOS

GLUCOFORMADORES

FIGURA adiposo.

9. E s q u e m a d e l m e t a b o l i s m o i n t e r m e d i o e n e l m s c u l o y t e j i d o L a s b a r r a s n e g r a s i n d i c a n l o s p r o c e s o s q u e p r e d o m i n a n normal-

El metabolismo intermedio de todas esas sustancias energticas no puede ser disociado desde que est ntimamente vinculado. En el hgado slo una parte de la glucosa se oxida en el ciclo de Krebs; la acetilco A formada por decarboxilacin del cido pirvico entra en el proceso de formacin de los cidos grasos con la intervencin de las coenzimas reducidas 1 y II (ver lipognesis) ( fig. 10). La insuficiencia insulnica impide la utilizacin de la glucosa en la sntesis de los cidos grasos y la acetilco A derivada de las grasas forma cido diactico y beta oxibutrico, al no poderse oxidar en el ciclo de Krebs. En el proceso de neoglucogenia el cido pirvico se forma a expensas de los cidos aminados glucoformadores, sea directamente a partir de

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DIABETES

MELLITUS

la alanina, Serina, cistena o por intermedio de algunas de las reacciones del ciclo de Krebs (cido glutmico, asprtico, tirosina, etc.).
GLUCOGENO

GLUCOSA 1 FOSFATO

+ GLUCOSA -3 INGERIDA

HEXOQUINASA t A T P --+ SHUNT HEXOSA

GLUCOSA + SANGUINEA

FRUCTOSA INGERIDA

ACIDOS AMINADOS CETOGENICOS f----$ LACTICO

ACIDO

\LI OXALACETICO ----+

ACIDO

CITRICO

ACIDO 13.HIDROXIBUTIRICO ACETONA

ACIDO MALICO

ACIDO ISOCITRICO

ACIDO OXALSUCCINICO

ARGININA \LT ORNITINA

ACIDO SUCCINICC+.

u ACIDO 4ETOGLUTARICO

+ ACIDOS AMINADOS +ACIDO~Lu~AMICO --+ GLUCOGENICOS -+ Pko,IN A

FIGURA 10. Esquema del metabolismo intermedio en el hgado. Las barras negras indican los procesos que estn aumentados en la diabetes.

La formacin de glucosa, a partir del cido pirvico, se realiza por un proceso inverso al de la gluclisis, con intervencin de dos molculas de adenosintrifosfrico (ATP) y de la coenzima reductora difosfopiridina nucletido reducida (DPNH).

el hgado en el metabolismlo de los glcidos hgado utiliza sea de o distintas a) en la forE 1 endgeno, en la glucosa,formas: origen c)exgeno macin de glucgeno, b) en mantener el nivel glucmico, en la

formacin de substancias grasas, d) en la gluclisis, e) en la sntesis de cidos aminados y glucoprotenas. La glucosa sangunea se mantiene en ayunas y en los perodos interprandiales a un nivel que oscila entre 0,80 y 1,20 g. por litro. Ese nivel aumenta despus de las comidas, no sobrepasando normalmente de 1,40 g., para. descender antes de las dos horas al nivel inicial. Hay distintos factores que influyen en el mantenimiento normal de la glucemia, siendo los dos fundamentales la liberacin de glucosa por el hgado, y

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METABOLISMO

DE

LOS

GLCIDOS

la utilizacin de la glucosa por los tejidos. Algunos de los procesos enzimticos que intervienen en ambos mecanismos son regulados por hormonas.

glucogenognesis

Fuente principal del glucgeno heptico son la glucosa y la fructosa. La galactosa y la manosa se transforman en glucgeno mucho ms lentamente. En la figura 9 vemos que la glucosa se fosforiliza con intervencin de una enzima, la hexoquinasa o glucoquinasa, y del cido adenosintrifosfrico (ATP). Este se convierte, al ceder una molcula de cido fosfrico, en adenosindif osf rico (ADP). La glucosa-6-fosfato forma la glucosa-l-fosfato con la intervencin de la fosfoglucomutasa y este compuesto forma el glucgeno por una reaccin catalizada por la fosforilasa. La fructosa entra en el metabolismo intermedio transformndose en fructosa-l-fosfato por medio del ATP y de la fructoquinasa. A travs de varias etapas intermedias se forma la fructosa-1-6-fosfato y por otras reacciones se-llega a la glucosa-6-fosfato, a partir de la cual, por los procesos ya sealados, se llega al glucgeno. Fuentes endgenas de glucgeno. Ellas son dos: la neoglucogenia o gluconeognesis y el cido lctico. NEOGLUCOGENIA. Es el proceso de formacin de glucosa a expensas de los prtidos y los lpidos. Algunos de los cidos aminados absorbidos son transformados en glucosa; ellos son: la glicina, alanina, serina, treonina, cistina, cistena, valina, cido glutmico, arginina, hidroxiprolina, y prolina. Se ha comprobado normalmente que de 100 g. de cidos aminados absorbidos se forman unos 58 g. de glucosa; esta cantidad puede variar segn la composicin qumica de los alimentos proteicos.
GLUCOGENOLISIS

GLUCOSA--FOSFATO

TRIOSAS 1

\1 1

+ s;;;;;;;A

<p GLICEROL

A C I D O L A C T I C O ->I A C I D O PIRUVICO

ACIDOS
FIGURA ll. Esquema de la formacin p e r o d o s interprandiales. Neoglucogenia.

AMINADOS

GLUCOFORMADORES
Y

liberacin de la g l u c o s a

Durante el ayuno prolongado, los estados febriles o en la diabetes se utilizan cantidades considerables de prtidos tisulares, los cuales son en parte transformados en glucosa y en parte son oxidados en el ciclo de Krebs ( fig. ll > .

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DIABETES

MELLITUS

La exageracin del proceso de destruccin de los prtidos (desaminacin) conduce a la desnutricin nitrogenada. La intensidad de ese proceso se puede medir por el nitrgeno urinario que da un balance nitrogenado negativo. Multiplicando la cantidad de nitrgeno urinario por 6,25 se obtiene en gramos el valor de los prtidos utilizados. En el esquema del metabolismo intermedio (fig. Il) se puede apreciar que los cidos aminados entran en el metabolismo de los glcidos por intermedio del cido pirvico, que constituye la encrucijada metablica, por ser el punto central en que se vinculan los metabolismos de los glcidos, prtidos y lpidos. ltima, despus de fosforilada, entra en el metabolismo de los glcidos. La transformacin de los cidos grasos en glucosa se efectuara tambin por intermedio del cido pirvico, pero este proceso no est suficientemente aclarado.
ACIDO LACTICO. El cido lctico procede de la gluclisis anaerobia LOS LIPIDOS. Las grasas se disocian en cidos grasos y glicerina y esta

muscular y su produccin est en relacin con la actividad muscular. El cido lctico que no es oxidado en el msculo pasa a la sangre y, llegado al hgado, se transforma en glucosa y luego en glucgeno. Se cierra as el ciclo de Cori: Glucgeno muscular Glucosa sangunea 7 Acido lctico J

Glucgeno heptico

Este proceso es activado por la adrenalina.

glucogenlbis

1 a glucogenlisis es el proceso ms importante en la regulacin de la glucemia. La extirpacin del hgado, como lo demostraron Mann y Magath en 1923, produce una cada de la glucemia de consecuencias mortales, que slo puede ser evitada con la inyeccin intravenosa permanente de glucosa. Las reacciones estudiadas anteriormente para la formacin de glucgeno son reversibles. La glucosa-6-fosfato as formada deja en libertad glucosa por la accin cataltica de la fosfatasa. Esta enzima existe en el hgado, rin e intestino, y en muy pequea cantidad en los msculos y dems tejidos, por lo cual la liberacin de glucosa a la sangre slo se realiza en esos rganos, y como fuente de glucosa sangunea, casi exclusivamente en el hgado. La adrenalina y el glucagn son las hormonas que activan la glucogenlisis heptica y aumentan el nivel glucmico.
ADRENALINA. Las descargas de adrenalina y noradrenalina por la

suprarrenal o esas mismas hormonas inyectadas provocan un rpido y pasajero aumento de la glucemia; tienen tambin una accin antagnica de la insulina en la utilizacin de la glucosa por los tejidos. Selye (1946), en su sndrome de adaptacin, ha explicado el papel salvador que tienen estas hormonas en emergencias agudas, movilizando el glucgeno heptico y desdoblando el glucgeno muscular en el proceso de gluclisis anaerobia.

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METABOLISMO DE LOS GLCIDOS

Se ha comprobado que la adrenalina estimula la secrecin a travs de la hipfisis de las hormonas que favorecen la neoglucogenia, contribuyendo a mantener el nivel de la glucemia. GLUCAGON. No se conoce exactamente el papel fisiolgico de esta hormona, porque las experiencias realizadas con ella han sido hechas utilizando dosis muy superiores a las liberadas por las clulas alfa. Anderson y col. (1957), admiten que el glucagn, lejos de tener una accin diabetgena, interviene junto con la insulina en el proceso de homeostasis regulando la glucogenlisis. En los perodos interprandiales el glucagn estimulara la liberacin de glucosa para su utilizacin por los tejidos. Ese aumento de la glucemia provocara, a su vez, la liberacin de insulina por los islotes. En los perodos de absorcin intestinal la intervencin del glucagn no es bien conocida. El glucagn asegura un aporte permanente de glucosa a los tejidos. No se ha comprobado que esta hormona active la neoglucogenia.

mecanismo contrarregulador hormonas hiperglucemiantes ijimos anteriormente que D el nivel de la glucosa en la sangre dependa de un equilibrio inestable entre su liberacin por el
hgado y su consumo por los tejidos. Acabamos de ver que la adrenalina y el glucagn son las hormonas que activan la glucogenlisis y el pasaje de la glucosa a la sangre. El mecanismo contrarregulador contrarresta el descenso de la glucemia producido por la insulina. Pone en juego un dispositivo neurohormonal que tiene su centro regulador en el hipotlamo y que acta por las hormonas del eje hipfiso-suprarrenal-tiroideo. Estas hormonas mantienen la homeostasis de la glucosa: a) aumentando su produccin en el hgado y las reservas de glucgeno en este rgano (neoglucogenia) ; b) limitando su utilizacin por los tejidos.

neoglucogenia_
En condiciones fisiolgicas, existe un equilibrio entre las influencias antagnicas hiper o hipoglucemiantes, el cual tiene por resultado evitar desniveles de la glucemia. La hiperfuncin de *los integrantes del sistema hipfiso-suprarrenal-tiroideo provoca la ruptura de ese equilibrio y puede llegar a la produccin de la diabetes. No se conoce exactamente el papel de la hipfisis sobre el metabolismo glucdico en el hgado. Los datos experimentales le asignan una accin glucosttica que tiende a mantener las reservas de glucosa. La influencia de la hipfisis sobre el metabolismo de los glcidos se ejerce principalmente por intermedio de la corteza suprarrenal, la cual es estimulada por el ACTH (hormona adrenocorticotrfica). El proceso de neoglucogenia es puesto en juego por los glucocorticoides (cortisona e hidrocortisona); ellos actan sobre los cidos aminados produciendo a travs del cido pirvico y siguiendo el camino inverso

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DIABETES MELLITUS

de la gluclisis, su transformacin en glucosa-6-fosfato, Esta libera glucosa 0 se convierte en glucosa-l-fosfato, la que por polimerizacin origina glucgeno. Los glucocorticoides activan el catabolismo protdico en los tejidos y ese proceso se exagera en la diabetes, especialmente en la forma consuntiva, en la cual provoca la desnutricin nitrogenada, con prdidas importantes de nitrgeno por la orina. Los estados de tensin (el stress de los anglosajones) las infecciones, el ayuno prolongado, exageran el proceso fisiolgico de la neoglucogenia, el cual se produce normalmente en los perodos alejados de las comidas y sobre todo durante la noche. En la diabetes severa, la hiperglucemia y la glucosuria aumentan durante la noche debido a la falta de freno insulnico sobre la neoglucogenia. Al hablar sobre la fisiopatologa de la diabetes tendremos ocasin de insistir sobre el papel asignado a la corteza suprarrenal en la teora de la hiperproduccin, as como en la patogenia de la diabetes esteroidea.

utilizacin de la glucosa por los tejidos 1 a hipfisis y la suprarrenal antagonizan la accin de la insulina, por un mecanismo no aclarado an, limitando el consumo de la glucosa por los tejidos, siendo as factores hiperglucemiantes. Es un hecho bien conocido el aumento exagerado de sensibilidad a la insulina en los sndromes de hipofuncin de la hipfisis o de la suprarrenal. Los trabajos de Cori (1937, 1939, 1940, 1941), demostraron in vitro que la hipfisis produce una substancia (factor de Cori) que inhibe la accin de la hexoquinasa, limitando la fosforilizacin de la glucosa dentro de las clulas, hecho que no ha podido ser confirmado en condiciones fisiolgicas. La accin diabetgena, de la hormona de crecimiento, comprobada experimentalmente, como veremos despus, no tiene tampoco significado fisiolgico. En la acromegalia, no se observa produccin de diabetes sino despus de varios aos de evolucin de la afeccin y slo en un 20 % de los casos. La hormona de crecimiento suprime la sensibilidad a la insulina de los animales hipofisectomizados, lo que demuestra su efecto antiinsulnico, independiente del de las hormonas crticoadrenales. Ella provoca disminucin de la tolerancia por los glcidos, la cual se observa en la acromegalia y explica la insulinorresistencia que caracteriza la diabetes acromeglica. Sin embargo, tal como lo ha comprobado Young (1951), la insulina y la hormona de crecimiento tienen una accin sinrgica en lo que se refiere al anabolismo de los prtidos, y la insulina es indispensable para la formacin de las protenas tisulares. Se conoce tambin el efecto estimulante de la hormona de crecimiento en la produccin de insulina por las clulas beta, el cual parece no depender de la accin hiperglucemiante de esa hormona. Es posible que las hormonas hipofisarias y crticoadrenales interfieran en el consumo de glucosa por los tejidos por mecanismos de inhibicin enzimtica an no conocidos.
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METABOLISMO

DE

LOS

GLCIDOS

papel del sistema nervioso F

ue Claude Bernard quien demostr que la excitacin de los centros nerviosos bulbares provocaba glucosuria e hiperglucemia. Se admite que la picadura del cuarto ventrculo practicada por Bernard, produce ese efecto por excitacin del simptico. La extirpacin de las suprarrenales disminuye considerablemente el efecto de esa estimulacin, aunque tambin se ha comprobado que aun seccionando los nervios del pedculo heptico se puede aumentar la glucogenlisis por excitacin del plexo heptico aislado. El ncleo vaga1 y el ncleo simptico del hipotlamo estimulan directa o indirectamente el proceso glucogenoltico. Hay otros centros paraventriculares que influyen en la produccin de la insulina y cuya estimulacin puede provocar hipoglucemia. Morgan, en 1937, ha sealado que la lesin de esos centros puede producir diabetes.

factores hipoglucemiantes

n condiciones fisiolgicas, es el consumo excesivo de glucosa por los tejidos la causa ms importante del descenso de la glucemia. Si no hay un aporte simultneo de glucosa por la alimentacin, el hgado se empobrece en glucgeno y la glucogenlisis es incapaz de compensar el desgaste perifrico de glucosa. Sucede lo mismo en el ayuno prolongado. Salvo en casos de una alimentacin insuficiente es excepcional que el ejercicio fsico provoque trastornos hipoglucmicos en personas normales. Slo despus de ejercicios muy prolongados o muy intensos, como son las competencias atlticas, se han observado hipoglucemias graves. La insulina es la nica hormona con accin hipoglucemiante, pero ella no provoca descensos marcados de la glucemia en condiciones normales, ya que su liberacin por el pncreas est regulada por la propia glucosa circulante. Hay mltiples condiciones patolgicas que inciden en el descenso de la glucemia, siendo las ms comunes el hiperinsulinismo funcional u orgnico o la hipofunci6n de la hipfisis y de las suprarrenales. Las afecciones hepticas que provocan lesiones del hepatocito pueden ser causa tambin de hipoglucemia. , ACCION DE LA INSULINA. Aunque hay suficiente evidencia clnica y experimental sobre el papel biolgico de la insulina, no se ha podido precisar an el mecanismo de su accin en el metabolismo de los glcidos. Se sabe que la insulina tiene un papel sumamente importante en el metabolismo de los lpidos y de los prtidos, actuando como una hormona anablica y que la falta de insulina perturba el metabolismo hidromineral, provocando prdida de agua y sales minerales. En los ltimos aos el empleo de los istopos ha introducido nuevos mtodos para determinar el efecto de la insulina en el organismo.

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DIABETES

MELLITUS

METABOLISMO DE LOS GLUCIDOS. Se ha tratado de determinar el efecto de la insulina utilizando trozos de tejidos, especialmente de hgado y msculos, y estudiando en ellos el glucgeno y otros productos del metabolismo intermedio de la glucosa. Ella acta evidentemente como un catalizador.

Existen diversas hiptesis para explicar los probables efectos en este rgano: por disminucin de la glucogenlisis o aumento de glucgeno, o por disminucin de la neoglucogenia. La glucosa pasa a la clula heptica libremente, sin intervencin de la insulina, transformndose en glucosa-6-fosfato con intervencin, como ya dijimos, de la hexoquinasa y del ATP. La insulina favorece la formacin de glucgeno en los animales diabticos. La reposicin del glucgeno heptico se hace a un ritmo lento (durante varias horas cuando se inyecta insulina), lo que contrasta con la rapidez con que se realiza ese proceso en el msculo (Renold y col., 1955). Se discute si la insulina ejerce un efecto directo o indirecto sobre el metabolismo de la clula heptica [Levine (1956), Stadie (1956)l. La insulina no aumenta el glucgeno heptico en los animales normales. Pese a los datos contradictorios experimentales, la insulina debe tener un papel importante en los procesos metablicos vinculados a la utilizacin de los glcidos en el hgado. Como lo ha comprobado Madison una parte de la insulina que llega por la va porta es detenida en el hgado y posiblemente utilizada alli (Kaplan y Madison, 1959). En cuanto al metabolismo de los prtidos se sabe que la insulina inhibe la neoglucogenia, oponindose a la deaminacin de los aminocidos, fuente de glucosa en los perodos de ayuno o interprandiales. La insulina se opone as a la accin de los glucocorticoides. Una de las acciones ms discutidas de la insulina es si ella influye en la liberacin de la glucosa. La insulina, lo mismo que la glucosa ingerida, tendran un efecto inhibidor transitorio sobre esa liberacin (Bearn, 1951). En el diabtico se ha comprobado un aumento de la glucosa-6fosfatasa que interviene directamente en la liberacin de glucosa. En los ltimos aos se han realizado numerosos trabajos utilizando como istopos el C 14 y el C 12, con resultados contradictorios segn las tcnicas y las condiciones de los animales utilizados. Segn De Bodo y col. (1959), uno de los efectos ms notables observados despus de la inyeccin de insulina es que limita la produccin de glucosa por el hgado, mantenindola a nivel preinsulnico o permitiendo aumentos que no corrigen las hipoglucemias severas postinsulnicas. No se puede afirmar si esta accin inhibidora transitoria es directa o si la insulina interfiere con la accin de las hormonas que provocan l liberacin de la glucosa. Otra de las acciones mejor estudiadas de la insulina es su influencia sobre la lipognesis. Los trabajos de Stetten y Klein (1946) demostraron, en la rata, utilizando glucosa marcada con istopos, que el 3 % de la glucosa ingerida se almacenaba en el hgado, el 30 7; formaba cuerpos grasos, y el 60 y/o era utilizado directamente por los tejidos. Se conoce que la falta de insulina aumenta la cetognesis por un mecanismo que estudiaremos en el captulo de cetosis y acidosis diabtica.
EN EL HIGADO. EN LOS TEJIDOS. La accin ms importante de la insulina se ejerce

en los msculos y en el tejido adiposo. Es evidente que la supresin de

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la insulina disminuye la capacidad de esos tejidos para utilizar la glucosa. La hipoglucemia insulnica est directamente relacionada con esa utilizacin. El mecanismo de accin de la insulina no est an definitivamente aclarado. Existen distintas hiptesis: a) la insulina favorece el pasaje de la glucosa a travs de las membranas celulares, b) favorecera la accin de la hexoquinasa, c) aumenta el glucgeno muscular, d) estimula la oxidacin en el ciclo de Krebs. ACCION SOBRE LOS SISTEMAS DE TRANSPORTE A TRAVES DE LAS MEMBRANAS CELULARES. La idea de que la insulina facilita la entrada de la glucosa a las clulas fue emitida por Hober en 1914 y sostenida tambin por Lundsgaard. Estudios comenzados en 1949 por Levine y Goldstein utilizando perros sin hgados ni riones, han demostrado que la insulina activa el sistema de transporte de la glucosa en ciertos tejidos: msculo esqueltico, msculo cardaco y tejido adiposo. Segn esos autores la utilizacin de la glucosa por el tejido nervioso, el rin, la mucosa intestinal y los glbulos rojos no es influda por la insulina. Se ha comprobado que hay otros factores que activan igualmente ese sistema de transporte, por lo cual la insulina no sera especfica ni indispensable para esa funcin. Ellos son el trabajo muscular y la anoxia. Recientemente se ha demostrado que el trabajo muscular libera un principio que tiene accin hipoglucemiante, el cual puede ser transportado por el plasma (Goldstein, 1959, 1961). Este principio puede ser pasado por circulacin cruzada a otro animal y aumentara el sistema de transporte de la sangre a las clulas igual que la insulina. Levine y col. opinan <que la insulina y el factor hipoglucemiante muscular liberan sistemas de transporte que estn inhibidos en algunos tejidos. La insulina podra tambin favorecer el pasaje a las clulas de otros materiales como los cidos aminados (Levine, 1961). Los hechos sealados han sido comprobados por otros investigadores (Park, 1955), quienes admiten que este mecanismo sea el ms importante en la utilizacin de la glucosa por el msculo. EAVORECERIA LA ACCION DE LA HEXOQUINASA. Segn la teora de Cori, la insulina favorece la accin de la hexoquinasa, liberndola del efecto inhibitorio de un factor hipofisario (factor de Cori). La insulina actuara, pues, como un inhibidor de otro inhibidor, lo cual, si bien ha sido comprobado in vitro no ha podido ser demostrado en condiciones fisiolgicas. AUMENTA EL GLUCOGENO MUSCULAR. Este hecho ha sido,ampliamente demostrado en distintas condiciones experimentales, sea en animales diabticos o en los msculos aislados de animales normales o diabticos. La insulina aumenta rpidamente el glucgeno muscular en los animales diabticos. No se ha podido probar si dicho aumento es secundario al mayor pasaje de glucosa a travs de las membranas celulares determinado por la insulina o a la activacin de la fosforilasa, catalizadora de la transformacin de la glucosa-l-fosfato en glucgeno. ACTIVARIA LA OXIDACION DE LA GLUCOSA EN EL CICLO DE KREBS. Se sabe que la produccin y oxidacin del cido pirvico est i

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perturbada en el diabtico y es probable que ello se deba a la falta de estimulacin por la insulina de algunos de los procesos enzimticos que conducen a la formacin de cido pirvico y a su oxidacin en anhdrido carbnico y agua, en este proceso. Una de las consecuencias de la perturbacin de la oxidacin del cido pirvico es el aumento de la produccin de cido lctico en el msculo y la formacin insuficiente de cido oxalactico, elemento catalizador del ciclo de Krebs. ACCION ANABOLICA DE LA INSULINA. Formacin de prtidos. Una parte de la glucosa que llega al hgado y es transformada en cido piriwico, es ut.ilizada en la sntesis de los prtidos, sea directamente o a travs de las distintas etapas del ciclo de Krebs. En este proceso la insulina activa la accin de la coenzima TPNH (trifosfopiridina nucletido), en la sntesis del cido glutmico. De acuerdo a las ideas de Levine, como ya dijimos, es probable que favorezca la sntesis tisular de los prtidos fuera del hgado, facilitando el sistema de transporte de los aminocidos a travs de las membranas celulares. En la diabetes se produce el proceso contrario, aumentando el catabolismo de los prtidos en los tejidos y el transporte de los aminocidos hacia el hgado para su intervencin en la neoglucogenia. LIPOGENESIS. La lipognesis constituye el proceso por medio del cual el organismo almacena, en forma de grasas, los glcidos alimenticios que no utiliza en la formacin de glucosa, en la actividad muscular y en otros procesos anablicos y los cidos grasos ingeridos. Stetten y col. (1944) y Chernick y Chaikoff (1950), atribuan al hgado el papel principal en la lipognesis, admitiendo que los cidos grasos eran llevados posteriormente por la sangre al tejido adiposo. Estudios posteriores han creado un nuevo concepto sobre este tejido, dndole el carcter de un verdadero rgano activo, en el cual se realiza un incesante proceso de formacin y desdoblamiento de los cidos grasos. Segn Hausberger (1958) y otros investigadores, la mayor parte de la lipognesis se realiza en el tejido adiposo, a partir de los cidos grasos de cadenas cortas derivados del cido pirvico o de los cidos grasos de origen exgeno. La gluclisis se efecta, como hemos visto, siguiendo dos vas: la de Embden-Meyerhoff, la cual es anaerobia, y la de la pentosa monofosfato, prcceso oxidativo. Ambas terminan en el cido pirvico. En la primera se pone en libertad una coenzima, difosfopiridina nucletido reducida (DPNH), mientras que en el proceso de la pentosa monofosfato se libera la trifosfopiridina nucletido reducida (TPNH). . En los tejidos como el adiposo y el heptico, en los cuales la lipognesis es activa, predomina el segundo proceso con formacin de TPNH. En cambio en el msculo este proceso no se realiza. La sntesis de los cidos grasos es un proceso de reduccin y el hidrgeno necesario es suministrado por las coenzimas referidas (Langdon, 1957). El cido pirvico por prdida de anhdrido carbnico, forma con la coenzima A, la acetilco A. Este es el pilar bsico de la sntesis de las grasas y a partir de ella se forma la acetoacetilCo A, la beta hidroxibutilCo A y de sta la butirilco A. Trabajos ms recientes (Bloch, 1960) han demostrado que existen tres sistemas que intervienen en la sntesis de los cidos grasos: el primero, descrito por Seubert (1953), que admite

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la existencia de un proceso inverso al de la betaoxidacin, pero que se realiza en las mitocondrias; el segundo, que corresponde al mecanismo ya referido de transformacin de la acetilco A en cuerpos grasos con el agregado de dos tomos de carbono, formando cadenas largas (Wakil y col., 1960); el tercer sistema, no mitocndrico, en que se hace intervenir al cido malnico y su derivado, la malonilCo A. Esta se condensara con la acetilco A para formar un compuesto con cinco tomos de carbono, que luego por prdida de anhdrido carbnico, dara origen a la butirilco A. A partir de sta se formaran luego, compuestos similares con 7, 9, etc., carbonos, que por decarboxilacin formaran compuestos con nmero par de carbonos (Wakii y Bressler, 1962). Los dos factores fundamentales para la lipognesis son el aporte de glcidos por la dikta y la insulina. Ella no se produce en el ayuno, ni en la diabetes grave o experimental.
CELULA + ADIPOSA HORMONAS I LIPOLITICAS

TRIOSAS Ll I

->

GLICEROL

A G <- A G L <A A G L K TPNH

ACoA

Ej AACoA

/ FIGURA 12. Esquema de la lipognesis en el tejido

adiposo.

glucosa-6-fosfato y en consecuencia sobre la glucosa disponible para la gluclisis, la formacin de cido pirvi,co y del glicerol-fosfato (fig. 12). En el diabtico, hay una produccin insuficiente de enzimas reductoras, TPNH y DPNH, lo que provoca el bloqueo de la formacin de butirilCo A (Shaw y col., 1957) y conduce a la formacin de cuerpos cetgenos, cuyo mecanismo estudiaremos en la parte dedicada a acidosis. La insulina tendra, tal vez, una doble accin: facilitando el pasaje de la glucosa a travs de las membranas celulares (lo que parece innecesario para el hgado) o activando la fosforilizacin de la glucosa. Segn Langdon (1960) los efectos de la insulina sobre el metabolismo de los lpidos seran: a) disminucin de la concentracin de los cidos grasos no esterificados o libres (NEFA) en la sangre; b) disminucin de la oxidacin de los cidos grasos y de su transformacin en acetoacetato y en anhdrido carbnico en animales diabticos; c) aumento de la sntesis de los cidos grasos (triglicridos) a partir de la glucosa, piruvato, acetato y agua corporal en el individuo normal y en el diabtico.

La falta de insulina incide desfavorablemente sobre la formacin de la

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El desdoblamiento de las grasas o lipolisis es estimulado, en gran parte, por la adrenalina y se realiza en el propio tejido adiposo y en el hgado. El transporte de los cidos grasos de los depsitos tisulares al hgado y otros tejidos para su utilizacin se hace en forma de cidos grasos libres no esterificados (NEFA), los cuales se encuentran en la sangre unidos a las albminas sricas (Dole, 1958). Ese proceso es activado por la adrenalina y por los extractos nterohipofisarios. En la diabetes hay un aumento de la lipemia a expensas de los triglicridos. Este se exagera con el ayuno y se reduce con la insulina. El aumento de los cidos grasos en el hgado, producido por la hormona de crecimiento, .se debe a la movilizacin de NEFA que ella provoca. La hormona de crecimiento disminuye marcadamente la sntesis de las grasas y aumenta la cetognesis en el hgado (Campbell, 1962). Es probable que parte de la acetilco A formada en exceso, a expensa de los cidos grasos, entre en el ciclo de Krebs y contribuya al proceso de neoglucogenia siguiendo la misma va que los cidos aminados glucof ormadores. RESUMEN DE LA ACCION DE LA INSULINA. Es la hormona metablica ms importante del organismo. En el metabolismo de los glcidos es la nica hormona hipoglucemiante conocida. Esta accin parece realizarse: a) facilitando el pasaje de la glucosa a travs de las membranas celulares en los msculos y tejido adiposo, b) aumentando el glucgeno muscular, c) favoreciendo la oxidacin de la glucosa. La accin de la insulina sobre los glcidos en el hgado es an poco precisa, pero parece ejercerse sobre los sistemas enzimticos intracelulares. La restauracin del glucgeno heptico en el diabtico se produce mucho ms lentamente que en la del glucgeno muscular bajo la accin de esa hormona. La insulina interviene len el metabolismo de los prtidos inhibiendo la desaminacin y la neoglucogenia heptica. En los msculos favorece el sistema de transporte de los cidos aminados de la sangre a las clulas y la sntesis de las protenas tisulares. En el metabolismo de los lpidos, la accin sobre la lipognesis a partir de la glucosa, la fructosa, el lactato, el piruvato, el acetato, etc., ha sido ampliamente demostrada, siendo una de las funciones ms importantes de esta hormona. Ella permite al tejido adiposo disponer de la glucosa fosforilada necesaria para la sntesis de los cidos grasos y de la glicerina. Ella limita la movilizacin de los cidos grasos no esterificados (NEFA). Es el principal agente anticetgeno. Haciendo un balance de su papel biolgico diremos que la insulina es una hormona anablica, que tiene una funcin de ahorro y almacenamiento en los tejidos de los materiales energticos (glucgeno, prtidos y grasas), facilitando la utilizacin de los que en condiciones fisiolgicas producen liberacin de energa, en condiciones ms favorables. La insulina se opone a la accin de las hormonas hiperglucemiantes contrarreguladoras y tiene, al parecer, una accin sinrgica con el glucagn en la regulacin del nivel glucmico. La insulina favorece la utilizacin del material energtico, cuya combustin es ms fcil y completa: la glucosa y el cido actico procedente de los cidos grasos y de los cidos aminados.

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ACCION IIIPOGLUCEMIANTE DEL TRABAJO MUSCULAR. Factor hipoglucemiante muscular. Como lo comprobaron Levine (1959) y otros investigadores, el trabajo muscular facilita el pasaje de la glucosa a las clulas musculares sin intervencin de la insulina, siendo as una causa de hipoglucemia. Goldstein (1959) y colaboradores seaiaron que el aumento de utilizacin de la glucosa durante el ejercicio, no es un fenmeno limitado al msculo en actividad, sino que se produce tambin en los msculos en reposo del animal en experimentacin. En experiencias de circulacin cruzada: Goldstein (1961) observ descensos glucmicos en el animal en reposo, mientras se provocaba la contraccin muscular en el otro. Esos autores llegaron as a la conclusin de que durante la actividad muscular se desarrolla un factor hipoglucemiante, que tiene una accin general al ser llevado por la sangre a todo el organismo. Han tratado de aislar y determinar la naturaleza hormonal o qumica de ese factor, pero no han obtenido an xito. Dicho factor se conserva poco tiempo y pierde su actividad fuera del organismo, lo que indica su gran labilidad. Este mismo autor (1961) seala el inters biolgico de esa sustancia, la que podra intervenir en la regulacin de Ia liberacin de la glucosa por el hgado, adecuandola a la actividad muscular. Duin y Clark (1961) no han confirmado los resultados de Goldstein, comprobando que el ejercicio aumenta la oxidacin de la glucosa con ms intensidad que la insulina, en los msculos en actividad, pero no en los msculos en reposo del mismo animal. Consideran que la accin hipoglucemiante del ejercicio es un fenmeno local de causa desconocida. Sugieren que ese efecto pueda estar en relacibn con la hipoxia del msculo que, al parecer, aumentara la penetracin de la glucosa en las clulas

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