UNIVERSIDAD PRIVADA ANTENOR ORREGO FCULATAD DE MEDICINA HUMANA ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA ASIGNATURA: GENETICA E HISTOEMBRIOLOGIA Dr.

Jorge Vidal Fernndez

ALTERACIONES CROMOSOMICAS II : MUTACIONES CROMOSMICAS

2. ALTERACIONES ESTRUCTURALES Muchas veces los cromosomas sufren rupturas espontneas o inducidas por agentes mutagnicos. Si bien existen mecanismos de reparacin que renen los segmentos fragmentados, en ocasiones estos mecanismos fallan y dan lugar a alteraciones o mutaciones cromosmicas estructurales. Las alteraciones estructurales son aquellas que se producen por cambios en la estructura o composicin de los cromosomas; afectando por tanto al material hereditario (ADN). Entre los cambios que afectan la estructura de los cromosomas se encuentran las delecciones, las duplicaciones, las inversiones y las translocaciones. Para ilustrar estos reordenamientos, representaremos los cromosomas utilizando colores para designar regiones ordenadas linealmente. Nuevamente, nos referimos en los ejemplos a la especie humana. a) Las delecciones Las delecciones son aquellos cambios que se producen por la ruptura de fragmentos de cromosomas, seguida de la reunin de los fragmentos pero con prdida de un segmento cromosmico (ADN). Las delecciones pueden ser intersticiales, cuando la perdida del segmento cromosmico es interno (comprenden dos puntos de rupturas), o terminales, cuando la perdida del segmento cromsmico es terminal (involucran un slo punto de ruptura). El principal efecto gentico de las deleciones es que producen monosomas parciales, lo cual lleva a un efecto de pseudodominancia debido a que los genes correspondientes al segmento deleccionado se expresan aunque sean recesivos, pues se hallan en una sola "dosis" (la del cromosoma normal, no deleccionado). Por este mismo motivo, los genes letales, generalmente recesivos, se expresan en presencia de una deleccin cromosmica que incluya el alelo normal. Dos ejemplos de delecciones en la especie humana son: una la delecion en el brazo corto del cromosoma 4 que causa el sndrome del Wolff (microcefalia, convulsiones, labio leporino y/o paladar hendidos, retardo de crecimiento prenatal); y la otra la deleccin en el brazo corto del cromosoma 5 que da lugar al sndrome de Cri du Chat (bajo peso al nacimiento, llanto caracterstico similar al maullido de un gato, microcefalia, entre otros signos).

Delecciones terminales b)

Delecciones intersticiales

Las duplicaciones Las duplicaciones cromosmicas producen por la presencia adicional de un segmento cromosmico, lo cual involucra un exceso de material gentico (ADN) y, en general, son ms viables que las delecciones. Ocurre lo mismo que en las anomalas numricas pues, aparentemente, el dficit de material gentico es menos compatible con la vida.

c)

Las inversiones Las inversiones cromosmicas constituyen otro tipo de alteracin estructural y supone dos rupturas y posterior reunin del segmento fragmentado pero de manera invertida. Hay dos tipos de inversiones. La inversion pericntrica, si la inversin involucra al centrmero. Esto sucede cuando los puntos de ruptura ocurren en brazos diferentes. La inversin paracntrica sucede si los puntos de ruptura ocurren en el mismo brazo cromosmico. A diferencia de las delecciones y duplicaciones, las inversiones no involucran prdida o ganancia de material gentico. Por este motivo, los individuos portadores de inversiones cromosmicas no suelen estar afectados en su fenotipo sino en su fertilidad.

Inversin pericntrica

Inversin paracntrica

d)

Las translocaciones Consisten en el traslado de un segmento cromosmico (ADN) de un cromosoma a otro cromosoma no homlogo. Existen diversos tipos de translocaciones cromosmicas (translocacin recproca, translocacin robertsoniana). La translocacin recproca, es la ms frecuente y consisten en la ruptura de dos cromosomas no homlogos con posterior intercambio de segmentos entre ellos. Las translocaciones se les denomina balanceadas cuando no hay perdida de informacin gentica Cuando los individuos son portadores de translocaciones recprocas balanceadas suelen ser fenotpicamente normales ya que no hay exceso ni deficiencia de material gentico. Sin embargo, las translocaciones suelen afectar la fertilidad. Pueden ser familiares o a aparecer de novo Las translocaciones recprocas equilibradas muestran una incidencia de 1 en 1500 personas. En la mayora de los casos no presentan ninguna alteracin clnica para el portador. Si bien se puede observar un mayor riesgo para la descendencia, en forma de abortos y fetos malformados cromosmicamente desequilibrados resultantes de diversas combinaciones durante la meiosis y que pueden generar cualquier translocacin recproca. El individuo puede tener hijos sanos y normales, se estiman en algo ms del 20%, cromosmicamente normales o bien portadores de la misma translocacin recproca.

Translocacin recproca balanceada

Translocacin no recproca

Las translocaciones robertsonianas constituyen otro tipo de reordenamientos cromosmicos que involucran la fusin de dos cromosomas acrocntricos (pares 13, 14 , 15, 21 y 22) que dan lugar a un cromosoma metacntrico o submetacntrico en dos cromosomas acrocntricos.

Translocacin Robertsoniana Al igual que en el caso de las translocaiones recprocas, los individuos portadores de translocacines robertsonianas suelen ser fenotpicamente normales ya que no hay exceso ni deficiencia de material gentico. Dentro de las translocaciones Robertsonianas, las ms frecuentes son las que tienen lugar entre los cromosomas 13 y 14 (un 75%), siguiendo la 14; 21 (un 8%) y menos frecuente es la 14;15 (2.5%) y ms raramente la 13;15. Las translocaciones Robertsonianas pueden ser familiares o aparecer de novo. Las ltimas pueden dar alteraciones del fenotipo por desequilibrio gentico o por disomas uniparentales (un par de cromosomas homlogos heredados de un mismo progenitor) y con un cuadro clnico bien definido. Mientras que en las familiares depender de su comportamiento durante la meiosis. Parece ser que est favorecida la segregacin alternante con lo que los productos de concepcin sern normales o bien sern potadores de la misma translocacin que el progenitor; como en esta caso,por lo que el fenotipo no presentara alteraciones. Las otras segregaciones darn lugar siempre a concepciones con anomalas cromosmicas graves, como por ej. , la trisomia 13 por translocacin . El riesgo es peqeo del 1%. Tambin se pueden producir otro tipo de segregaciones (adyacente 2 y la 3:0) con productos de concepcin no viables. Ahora bien, las translocaciones Robertsonianas equlibradas pueden asociarse, con una disomia uniparental del cromosoma 14 (UDP14) El riesgo a tener hijos con una UDP, es pequeo, menor del 1%. Por lo que refiere, parece tratarse de una forma familiar siendo la madre la portadora. En nuestra opinin, tendran que confirmar de que se trata de una forma familiar, estudiando a otros miembros o de la familia y si existen en la historia familiar casos con malformaciones congnitas y de abortos.

e)

Isocromosomas Se denominan isocromosomas a los cromosomas metacntricos producidos durante la meiosis o mitosis, cuando el centrmero se divide transversalmente en lugar de longitudinalmente. Los cromosomas generados por esta divisin anormal son un cromosoma con los dos brazos largos del cromosoma original sin brazos cortos y un cromosoma con dos brazos cortos, pero sin brazos largos. Cada uno de estos isocromosomas constituye al mismo tiempo una deleccin y una duplicacin simultneamente. Los isocromosomas no se presentan muy frecuentemente. Algunas veces se observan en el sndrome de Edwards.

f)

Cromosomas en anillo Alteracin cromosmica que da lugar a la formacin de un cromosoma de forma circular, que es producido por la deleccin de los segmentos terminales del cromosoma seguido de la fusin de los extremos deleccionados.

CAUSAS DE ANOMALIAS CROMOSOMICAS Las causas de anomalas cromosmicas son varias: Se ha establecido una correlacin entre la edad de la madre en el momento de la concepcin y la aparicin de algunas anomalas cromosmicas. En el caso de la especie humana se han observado trisomas de los pares autosmicos 13 y 18 y de los cromosomas sexuales en gametas o embriones de individuos mayores de 40 aos. La irradiacin del organismo es otra causal de anomalas cromosmicas. Experimentalmente, se han irradiado clulas in vitro durante la etapa G1 del ciclo y las mismas han desarrollado anomalas al llegar a la fase M, es decir, cuando se dividen. Se supone que estas anomalas reflejan alteraciones fsico-qumicas en los cromosomas, que impediran su separacin normal durante la mitosis. Las sustancias qumicas que interfieren en la sntesis de ADN y alteran su estructura producen tambin anomalas cromosmicas. Los virus son capaces de provocar rupturas de cromosomas.

En cuanto a las causas ambientales de malformaciones congnitas, se encuentran las sustancias mutagnicas y estas se clasifican en:

a)

Agentes de tipo fsico, como las radiaciones alfa, beta, gamma, X, ultravioleta, etc., los cuales producen rupturas o lesiones cromosmicas. b) Agentes de tipo qumico, como algunas sustancias del humo del cigarrillo, drogas y componentes vegetales. c) Agentes de tipo biolgico, como ciertos virus que afectan al material gentico de la clula a la que parasitan. d) Agentes nutricionales y metablicos.

e) Reacciones de autoinmunidad. f ) Factores asociados a la edad materna. Entre los agentes teratognicos ambientales, las radiaciones ionizantes se clasifican en dos categoras. 1. las ondas electromagnticas (radiaciones gamma y rayos X) 2. las corpusculares (radiaciones alfa, los neutrones y las radiaciones beta). Se las denomina ionizantes porque, al actuar sobre la materia, producen impactos en los tomos que la constituyen, expulsando de los mismos protones o electrones, alterando as el balance de cargas que normalmente mantiene a los tomos en un estado de neutralidad elctrica. Cuando una radiacin altera alguno de los tomos que constituyen una molcula proteica, determina su ionizacin y la molcula se vuelve extraa para la clula. Los efectos nocivos dependen de la cantidad de radiacin recibida. Si es baja, probablemente afectar a pocas protenas y la clula pondr en accin mecanismos reparadores, siendo el dao reversible. Existe as un "umbral" que deber ser sobrepasado para que el dao sea irreversible. Otro tipo de molcula para cuya alteracin no existe un umbral es el cido desoxirribonucleico (ADN). Si el impacto de la radiacin provoca la ruptura en un cierto lugar de la molcula, esta puede, en ciertos casos, repararse completamente. Pero esa reparacin puede producirse de manera errnea. Por ejemplo, que las dos hlices se unan entre s de manera cruzada, alterndose el cdigo gentico, lo que implicar una alteracin en la protena codificada por ese segmento. Toda alteracin en el cdigo lleva a la aparicin de genes anormales. La trada clsica de las anomalas por radiacin en los animales domsticos incluye: 1- retardo del crecimiento intra o extrauterino, 2- muerte embrionaria, fetal o neonatal y 3- malformaciones congnitas. El sistema nervioso central es la estructura ms afectada en los mamferos. Entre los agentes teratognicos ambientales, los agentes qumicos constituyen el grupo de teratgenos potenciales ms amplios, tanto como agentes teraputicos como ambientales. En general, las dosis teraputicas no ocasionan alteraciones. La exposicin a sustancias txicas como el selenio, la toxina tetnica, las sulfonamidas (antibiticos), producen aumento de anomalas congnitas. Existen vegetales que, al ser consumidos por hembras gestantes, producen anomalas. Por ejemplo el Veratrum californicum produce malformaciones craneales y cerebrales. En bovinos se han observado cras nacidas con deformidades de la columna vertebral y de las articulaciones del carpo y del tarso como consecuencia del consumo de cicuta (Conium maculatum) por sus madres entre los das 55 y 75 de gestacin. Entre los agentes teratognicos ambientales, los infecciosos conocidos como virus son los ms importantes. Los virus pueden afectar a las clulas de dos maneras distintas. Por una parte, pueden proliferar dentro de las clulas produciendo su ulterior ruptura y, por otra, incorporar su informacin gentica, determinando la sntesis intracelular de protenas que conducen a una alteracin del metabolismo. Un requisito para que los embriones resulten afectados por los virus es que en la madre se produzca una "viremia", es decir una generalizacin de la infeccin por virus. Existen casos donde los virus no provocan alteraciones en la madre y, sin embargo, afectan gravemente al embrin. La determinacin del origen viral de una alteracin en los embriones puede hacerse nicamente mediante aislamiento del virus de los tejidos embrionarios o por medio de estudios serolgicos. Otro tipo de infecciones son las parasitarias. El caso ms conocido es el de la toxoplasmosis. Este parsito ocasiona, al afectar a mujeres embarazadas, casos de retardo mental. Entre los factores teratognicos ambientales, los nutricionales y endocrinos son importantes. La nutricin materna tiene un sealado efecto sobre el desarrollo prenatal. La carencia de vitamina A (avitaminosis A), genera labio leporino, defectos oculares, cardiovasculares, urinarios y genitales en cerdo, ratas y conejos. La hipervitaminosis A, produce malformaciones en hamster, conejo, cobayo, rata, ratn y cerdo. La deficiencia de vitamina D ocasiona alteraciones esquelticas y anormalidades dentarias. La carencia de yodo en la dieta causa "cretinismo". La glndula tiroides comienza a acumular yodo hacia mediados de la gestacin. Ese mineral llega al embrin a travs

de la placenta y, si su concentracin es baja en la sangre materna por carencia nutricional, tambin ser deficiente en el embrin. Esto ocasiona carencia de produccin de hormonas tiroideas que determinan retardo mental y enanismo. Muchas alteraciones en el desarrollo se encuadran dentro de las denominadas "malformaciones de causa multifactorial". Esta denominacin indica que no es un nico gen o un cromosoma alterados los responsables de su aparicin, sino la accin conjunta de varios genes diferentes sobre los que actan factores ambientales desencadenantes. Entre otros factores ambientales, la temperatura ambiental es tambin notable. La hipertermia en los animales domsticos preados es causa de anomalas del sistema nervioso central y del ojo. Entre las causas ambientales que conllevan hipertermia est el encerrar a una hembra preada en un auto expuesto al sol. Las enfermedades febriles durante la preez tambin constituyen un riesgo de embriotoxicidad. La hipotermia experimental en ratas, ratones y hamsters gestantes ocasiona defectos en el sistema nervioso central y el desarrollo esqueltico. Por ltimo, la contaminacin ambiental producida por los residuos resultantes de procedimientos industriales, acumulacin de productos de combustin, uso indiscriminado de plaguicidas, etc. se est constituyendo en uno de los problemas principales para todas las especies. Si bien no se han determinado, a causa de las presiones de la superestructura econmica de esta sociedad, para la mayora de los agentes contaminantes un efecto teratognico, no es ilgico suponer