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Renovao tecidual, Regenerao e Reparo

Prof. Fernando Henrique.

As dificuldades devem ser usadas para crescer, no para desencorajar. O esprito humano cresce mais forte no conflito.
William Ellery Channing

Leses a clulas e tecidos induzem uma srie de eventos que visam conter o dano e iniciar o processo de cura. Tais eventos podem ser subdivididos em:
Regenerao: proliferao de clulas e tecidos para
substituir, morfolgica e funcionalmente, estruturas perdidas.

Reparo: consiste na combinao entre regenerao e cicatrizao com deposio de colgeno.


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Overview of healing responses after injury. Healing after acute injury can occur by regeneration that restores normal tissue structure or by repair with scar formation. Healing in chronic injury involves scar formation and fibrosis. 4

A ocorrncia de regenerao ou reparo depender: 1- habilidade do tecido em regenerar-se; 2- extenso da leso; se essa afetar a estrutura da matriz extracelular (MEC), formar-se- uma cicatriz.

Role of the extracellular matrix in regeneration and repair. Liver regeneration with restoration of normal tissue after injur y requires an intact cellular matrix. If the matrix is damaged the injury is repaired by fibrous tissue deposition and scar formation.

Controle da proliferao celular normal e crescimento dos tecidos:


Em tecidos adultos, o tamanho da populao celular determinado pelos nveis de proliferao celular, diferenciao e morte por apoptose. Assim, um aumento no nmero de clulas pode ser tanto por aumento proliferativo, quanto por diminuio da morte celular. Em alguns tecidos, clulas diferenciadas no so substitudas, enquanto em outros, a substituio contnua; a partir das clulas-tronco. A proliferao celular amplamente controlada por sinais do microambiente que podem tanto inibir quanto estimular o processo.
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Mechanisms regulating cell populations. Cell numbers can be altered by increased or decreased rates of stem cell input, cell death due to apoptosis, or changes in the rates of proliferation or differentiation.
(Modified from McCarthy NJ et al: Apoptosis in the development of the immune system: growth factors, clonal selection and bcl-2. Cancer Metastasis Rev 11:157, 1992.) 7

Atividade proliferativa dos tecidos:


Quanto atividade proliferativa celular, os tecidos podem ser divididos em trs grupos:
Lbeis: divises celulares contnuas; Ex: epitlios. Quiescentes: baixo nvel de replicao, mas que podem ser rapidamente ativadas quando necessrio; Ex: parnquimas do fgado, rins e pncreas; leuccitos.

Permanentes: sem divises celulares; Ex: neurnios e fibras musculares esquelticas e cardacas.
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Diferentes tipos celulares quanto ao poder de proliferao: clula epitelial de mucosa bucal [A] (clulas lbeis); glndula salivar [B] (clulas estveis); tecido nervoso perifrico [C] (clulas permanentes); tecido muscular [D] (clulas permanentes).

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Importncia das Clulas-tronco:


Clulas-tronco (CT) caracterizam-se por sua capacidade de autorenovao e de diferenciao em distintas linhagens. Para originar essas diferentes linhagens, as CT precisam ser mantidas ao longo da vida do organismo, em nichos. Nos primeiros estgios do desenvolvimento embrionrio, as CTs so pluripotentes (CTs embrionrias), com capacidade para se diferenciar em qualquer tipo de tecido. CTs pluripotentes originam CTs multipotentes, com capacidade diferenciativa mais restrita; so capazes de originar clulas diferenciadas a partir dos trs folhetos embrionrios.

Em adultos, CTs somticas, com capacidade mais restrita de gerar diferentes tipos celulares, tem sido identificadas em diversos tipos de rgos (nichos), tais como: medula ssea, pele, intestino delgado, fgado, crebro, msculo e crnea.
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Gerao e Diferenciao de Clulas-tronco:

The zygote, formed by the union of sperm and egg, divides to form blastocysts, and the inner cell mass of the blastocyst generates the embryo. The cells of the inner cell mass, known as embryonic stem (ES) cells, maintained in culture, can be induced to differentiate into cells of multiple lineages. In the embryo, pluripotent stem cells divide, but the pool of these cells is maintained. As pluripotent cells differentiate, they give rise to cells with more restricted developmental capacity, and finally generate stem cells that are committed to specific lineages. 11

Stem cell niches in various tissues. A, Skin stem cells are located in the bulge area of the hair follicle, in sebaceous glands, and in the lower layer of the epidermis. B, Small intestine stem cells located near the base of a crypt, above Paneth cells (stem cells in the small intestine may also be located at the bottom of the crypt). C, Liver stem (progenitor) cells, known as oval cells, are located in the canals of Hering (thick arrow), structures that connect bile ductules (thin arrow) with parenchymal hepatocytes (bile duct and Hering canals are stained for cytokeratin 7). D, Corneal stem cells are located in the limbus region, between the conjunctiva and the cornea. 12

Ciclo celular e regulao da replicao:


um processo finamente regulado e que envolve grande no de molculas e vias interconectadas; A replicao celular estimulada por fatores de crescimento e por sinalizao a partir da Matriz Extracelular (MEC); Para isso, as clulas passam por uma sequncia rigidamente controlada de eventos, camada ciclo celular;
Que compreende as fases: G1 (pr-sintese); S (sntese); G2 (prmitose) e M (mitose); As clulas quiescentes que ainda no entraram no ciclo esto em G0;

Dada a sua importncia para a homeostase dos tecidos (processos de regenerao e reparo), o ciclo submetido a vrios pontos de controle e checagem.
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Marcos do Ciclo Celular:

Ciclinas/ CDKs

The figure shows the cell cycle phases (G0, G1, G2, S, and M), the location of the G1 restriction point, and the G1/S and G2/M cell cycle checkpoints. Cells from labile tissues such as the epidermis and the GI tract may cycle continuously; stable cells such as hepatocytes are quiescent but can enter the cell cycle; permanent cells such as 14 neurons and cardiac myocytes have lost the capacity to proliferate.

Principais Fatores de Crescimento:


1- Fator de Crescimento Epidrmico (EGF) e Fator Transcricional de Crescimento (TGF-) estimulam a mitose de clulas epiteliais, hepatcitos e fibroblastos; 2- Fator de Crescimento do Hepatcito (HGF); 3- Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF); 4- Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas (PDGF); 5- Fator de Crescimento de Fibroblasto (FGF) estimula a angiognese, reparao de ferimentos e hematopoese; 6- Fator Transformador de Crescimento- (TGF-) inibe o crescimento de muitos tipos epiteliais e de leuccitos, estimula a proliferao de fibroblastos e clulas musculares lisas, agente fibinognico e possui forte efeito anti-inflamatrio. 7- Citocinas. Ex: TNF, IL-1, IL-6.
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Os fatores de crescimento atuam em receptores especficos, de forma autcrina, parcrina e endcrina:

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Regenerao do Fgado:
O fgado tem uma notvel capacidade de regenerao, como demonstrado no seu crescimento aps hepatectomia;
Se 60% do fgado forem removidos, a parte restante dobra de tamanho em 1 ms; A restaurao da massa heptica obtida sem o novo crescimento dos lobos que foram ressecados na operao; Em vez disso, ocorre o crescimento por aumento dos lobos remanescentes, um processo conhecido como crescimento compensatrio.

Quase todos os hepatcitos, que so clulas quiescentes, replicam-se sincronicamente durante a regenerao heptica aps hepatectomia parcial.
Todo o processo coordenado pela ao combinada de citocinas e fatores de crescimento, principalmente de ao parcrina.
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Liver regeneration after partial hepatectomy. A, The lobes of the liver of a rat (M, median; RL and LL, right and left lateral lobes; C, caudate lobe). Partial hepatectomy removes two thirds of the liver (median and left lateral lobes). After 3 weeks the right lateral and caudate lobes enlarge to reach a mass equivalent to that of the original liver without regrowth of the median and left lateral lobes. B, Entry and progression of hepatocytes in the cell cycle . C, Regeneration of the human liver in livingdonor transplantation. Computed tomography scans of the donor liver in living-donor hepatic transplantation. Upper panel is a scan of the liver of the donor before the operation. The right lobe, to be used as a transplant, is outlined. Lower panel i s a scan of the liver 1 week after performance of partial hepatectomy. Note the great enlargement of the left lobe (outlined in the 18 panel) without regrowth of the right lobe.

Importncia da Matriz Extracelular:


Alm dos fatores de crescimento, a regenerao e o reparo dependem das interaes entre as clulas e a MEC;

Ela regula o crescimento, proliferao, migrao e diferenciao celulares; constantemente remodelada e sua sntese / degradao acompanha processos de morfognese, regenerao, cicatrizao, fibrose crnica, invaso tumoral e metstase. Seus principais componentes so: colgeno, elastina, protenas de adeso celular, glicosaminoglicanos e proteoglicanos.

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Principais componentes da MEC:

Main components of the extracellular matrix (ECM), including collagens, proteoglycans, and adhesive glycoproteins. Both epithelial and mesenchymal cells (e.g., fibroblasts) interact with ECM via integrins. Basement membranes and interstitial ECM have different architecture and general composition, although there is some overlap in their constituents. For the sake of simplification, many ECM components (e.g., elastin, fibrillin, hyaluronan, and syndecan) are not included. 20

Importncia da Matriz Extracelular:


Principais Funes:
Suporte mecnico para ancoragem e migrao de clulas;

Controle da proliferao celular (integrinas);


Manuteno da diferenciao celular; Integridade da Membrana Basal e do estroma das clulas parenquimticas regenerao organizada dos tecidos; Estabelece o microambiente dos tecidos; Armazenagem de molculas reguladoras (ex: FGF, HGF).

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Mechanisms by which ECM components and growth factors interact and activate signaling pathways. Integrins bind ECM components and interact with the cytoskeleton at focal adhesion complexes (protein aggregates that include vinculin, αactin, and talin). This can initiate the production of intracellular messengers or can directly mediate nuclear signals. Cell surface receptors for growth factors may activate signal transduction pathways that overlap with those activated by integrins. Signaling from ECM components and growth factors is integrated by the cell to produce various responses, including changes in cell 22 proliferation, locomotion, and differentiation.

Cura por reparao, formao de cicatrizes e fibrose:


Se a leso for grave, crnica e afetar tanto as clulas quanto o estroma, no pode haver regenerao; Nessas condies, o principal processo de cura a deposio de colgeno e outros componentes da MEC cicatriz.

Ao contrrio da regenerao, o reparo remenda, ao invs de restaurar o tecido lesado;


Cicatriz a substituio de clulas parenquimticas por colgeno, em qualquer tecido; Persistindo a leso, a inflamao torna-se crnica, levando a um excesso na deposio de tecido conectivo. Esse processo chama-se fibrose.
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A Cicatrizao pressupe:
"Reposio de tecido destrudo por conjuntivo neoformado no especializado".

1- Induo de um processo inflamatrio em resposta leso inicial 2- Remoo do tecido danificado ou morto 3- Proliferao e migrao de clulas teciduais parenquimatosas e conjuntivas

4- Angiognese e tecido de granulao 5- Sntese de protenas da MEC e deposio de colgeno 6- Remodelao do tecido conectivo 7- Contrao da ferida 8- Aquisio de resistncia da ferida
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Fatores que afetam a cicatrizao:


Idade
Nutrio Temperatura

Distrbios hematolgicos Infeco do ferimento Diabetes Mellitus


Corticosterides Irrigao sangunea

Corpos estranhos
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Angiognese:
Elaborao de vasos de neoformao. Ocorre tanto em reaes fisiolgicas quanto em processos patolgicos.
Pode ocorrer por: Ramificao e extenso de vasos pr-existentes, ou:

Recrutamento de clulas progenitoras endoteliais (EPCs) a partir da medula ssea.

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Angiogenesis by mobilization of endothelial precursor cells (EPCs) from the bone marrow and from preexisting vessels (capillary growth). A, In angiogenesis from preexisting vessels, endothelial cells from these vessels become motile and proliferate to form capillary sprouts. Regardless of the initiating mechanism, vessel maturation (stabilization) involves the recruitment of pericytes and smooth muscle cells to form the periendothelial layer. B, EPCs are mobilized from the bone marrow and may migrate to a site of injury or tumor growth. At these sites, EPCs differentiate and form a mature network by linking to existing vessels. 27

Formao da cicatriz:
Os fatores de crescimento e citocinas liberadas no local da leso induzem os seguintes processos sequenciais:
1- Proliferao e migrao de fibroblastos: (TGF-, PDGF, EGF, FGF e IL-1 e TNF) induzem: vasos neoformados permeabilidade fibrinignio e fibronectina na MEC fibroblastos + cls endoteliais = tecido de granulao. 2- Deposio da matriz extracelular e formao da cicatriz: Cls endotelias e fibroblastos colgeno inicia (3 a 5 dias ps leso) amadurecimento da cicatriz + vasculatura = cicatriz avascular e plida.
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Formao da cicatriz:
3- Remodelao tecidual: a substituio do tecido de granulao por uma cicatriz envolve transies na composio da MEC. O equilbrio entre a sntese e degradao da MEC resulta na remodelao da estrutura do tecido conjuntivo, um aspecto importante na inflamao crnica e reparao da ferida.

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Tecido de granulao sobre a pele aps queimadura. As setas apontam os "grnulos" avermelhados, representativos de brotos capilares recm-formados. Veja que a consistncia desse tecido gelatinosa e a superfcie mida. Com o amadurecimento do tecido de granulao e o incio da fibroplasia, esse tecido se desidrata e vira uma crosta, que se solta espontaneamente.

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Vemos aqui um processo cicatricial em bao aps uma inflamao crnica: PVB - polpa vermelha e branca (parnquima esplnico); ZT - zona de transio, em que se observa ainda a presena de tecido de granulao; ZO - zona de fibrose organizada, correspondendo a ltima fase da cicatrizao (HE, 40X).

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Cicatrizao de feridas cutneas:


geralmente dividida em 3 processos que se sobrepem: 1- Inflamao; 2- Formao de tecido de granulao e reepitelizao; 3- Contrao da ferida, deposio da MEC e remodelagem maturao.

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Fases da cicatrizao de feridas cutneas:

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Cicatrizao de feridas cutneas:


Pode ocorrer por duas vias: 1- Cicatrizao por 1 inteno:
Mnima perda de tecido espao selado por cogulo formao de crosta 24h: migrao de neutrfilos + migrao e hiperplasia de cls. endoteliais sob a crosta 3 dia: macrfagos substituem os neutrfilos forma-se tecido de granulao, que substitui o cogulo (5 dias) abundante angiognese e deposio de colgeno (fibroblastos) 2 semana: estratificao epitelial e infiltrado inflamatrio edema + vascularizao + colgeno Fim do 1 ms: epiderme normal + resistncia elstica da cicatriz. Ex: inciso cirrgica.
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Cicatrizao de feridas cutneas:


Pode ocorrer por duas vias: 2- Cicatrizao por 2 inteno:
Perda importante de substncia grande espao ocupado por material necrtico ou cogulo pernquima regenera, mas no consegue restituir a arquitetura normal tecido de granulao cresce a partir das bordas, preenchendo, pouco a pouco, e espao da leso formao de tecido fibroso cicatricial retrao da cicatriz do volume ocupado pelo tecido perdido cicatriz indelvel. Ex: ulceras, abscessos, infarto do miocrdio.

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Healing of skin ulcers. A, Pressure ulcer of the skin, commonly found in diabetic patients. The histologic slides show: B, a skin ulcer with a large gap between the edges of the lesion; C, a thin layer of epidermal re-epithelialization and extensive granulation tissue formation in the dermis; and D, continuing re-epithelialization of the epidermis and wound contraction. (Courtesy of Z. Argenyi, MD, University of Washington, Seattle, WA.)

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Quelide:
uma cicatrizao cutnea hipertrfica, onde ocorre uma deposio excessiva de colgeno; As leses so fibroelsticas, salientes, rosadas, avermelhadas ou escuras e s vezes brilhantes; Os mecanismos deflagradores so desconhecidos; H um componente gentico envolvido e pessoas de pele escura so mais afetadas que as de pele clara; masi comum entre a puberdade e os 30 anos. Mesmo pequenos traumas, como arranhes, acne, furos para colocao de brincos e piercing, injees; podem resultar em quelides;

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