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GnRH
La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), tambin conocida como hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), es una neurohormona peptdica responsable de la liberacin de (FSH) y de (LH) de la pituitaria anterior. La GnRH es sintetizada y liberada en las neuronas del hipotlamo.
Estructura GnRH
La GnRH es secretada en el torrente sanguneo portal hipofisiario, en la eminencia media de manera pulsatil (Core, 2002).
La sangre portal lleva la GnRH a la glndula pituitaria, que contiene clulas gonadotropas donde la GnRH activa su propio receptor.
Los receptores a la GnRH se encuentran exclusivamente en membranas citoplasmticas. El principal sitio blanco de esta hormona es la celula gonadotropica de la adenohipfisis.
El receptor de la GnRH (GNRHR) es un receptor con siete dominios transmembrana acoplados a una protena-G, que estimula la isoforma beta de la fosfolipasa C (la cual moviliza el calcio y la protena quinasa C) (Sealfon et al 1997). Esto resulta en la activacin de protenas implicadas en la sntesis y secrecin de las gonadotropinas LH y FSH.
La GnRH es degradada por proteolisis en pocos minutos.
Hombres: de manera constante cada 1-2 hrs. Mujeres: varan los pulsos a travs de ciclo reproductivo. (cada hora en la fase folicular temprana ) con una fuerte oleada de GnRH en la ovulacion.
PULSOS DE GnRH
PULSOS HIPOTALMICO?
Hormonas sexuales (pubertad, climaterio) Amamantamiento Estacionalidad, Ciclo luz/oscuridad Dieta y peso corporal Estimulacin vagino-cervical Factores sociales
GnRH
pGlu - His Trp - Ser - Tyr - Gly - Leu Arg - Pro - Gly NH,
La GnRH es producida junto con un pptido de 56 aa conocido como pptido asociado a la GnRH (GAP) . Sin embargo mientras que la GnRH es un estimulante fuerte de la liberacin de LH y FSH , GAP tiene slo una capacidad dbil en este sentido. GAP tambin es capaz de inhibir la secrecin de prolactina
Estas hormonas LH y FSH se liberan de una manera pulstil a la circulacin general y se unen a los receptores especializados en las clulas de los ovarios o los testculos para estimular la esteroidognesis, la espermatognesis en los machos, y la ovognesis en las hembras.
La baja frecuencia de pulsos de GnRH conduce a la liberacin de FSH, mientras que la alta frecuencia de pulsos de GnRH estimula la liberacin de LH.
A pesar de la liberacin pulstil de LH parece ser impulsado en su totalidad por los pulsos de GnRH, la regulacin de la FSH pulstil tambin implica la inhibina pptido gonadal. La inhibina es una glicoprotena producida en la gnada que acta selectivamente a la glndula pituitaria para suprimir la liberacin de FSH.
GONADOTROPINAS:
LH y FSH: Glucoprotenas, dmeros formados por 2 unidades de polipipptidos cada uno con un azcar.
Subunidad alfa: 92 aa + subunidad beta que les confiere especificidad biolgica. Hormona luteinizante: LH (subunidad beta: 121 aa). Hormona folculo estimulante: FSH (subunidad beta: 118 aa).
Estimulan la actividad de la clulas del ovario. Inducen ovulacin.
Estas hormonas se unen a sus respectivos receptores LH y receptor de FSH, que estn acoplados a protenas G-receptores que se encuentran en los tejidos del ovario o testculo.
ADENOHIPOFISIS
ESTRADIOL
SINTESIS DE TESTOSTERONA
LA HORMONA LH, al unirse a su receptor de membrana en las clulas de Leydig producir un aumento de la concentracin de AMPc (nucletido mensajero) en el citoplasma, que como consecuencia producir la expresin de unos genes a protenas, las cuales son los enzimas que catalizan las reacciones desde colesterol a testosteron.
OBJETIVO DE LA TESTOSTERONA La testosterona liberada por el testculo acta en objetivos sexuales tales como:
Los rganos genitales internos y externos (prstata, vesculas seminales, pene) desarrollarlos y mantener sus funciones. En el msculo para aumentar la masa muscular. Aumenta la epiglotis, que es responsable de la profundizacin de la voz. Testosterona junto con FSH, actan para coordinar y estimular la espermatognesis
TRABAJO DE FSH Y LH
En el ovario, la FSH estimula el desarrollo folicular durante cada ciclo ovrico. FSH con LH estimula la ovulacin.
La produccin de las hormonas sexuales estradiol y progesterona tambin es estimulada por FSH y LH.
ESTRADIOL Y PROGESTERONA
Estas hormonas ovricas son responsables para el desarrollo de caractersticas sexuales secundarias femeninas, tales como los genitales y el tejido mamario.
ESTRADIOL
La mayora del estradiol en la hembra es producido por las clulas granulosas de los ovarios por la aromatizacin de la androstenediona (producida en las clulas foliculares tecales por la union de la LH) a estrona, seguido por la conversin de estrona a estradiol por 17-ketoreductase
ESTRADIOL
PROGESTERONA
Progesterona: producida directamente de la pregnenolona y secretada del CUERPO LUTEO, -La pregnenolona se convierte en progesterona mediante dos fases enzimticas que implican a las 3-oldeshidrogenasa y 4-5isomerasa.
SINTESIS PROGESTERONA
Estradiol
Estradiol
Estrgenos
Estrgenos naturales
Estradiol ( mas potente) Estrona Estriol
Estrgenos sintticos:
Etinilestradiol Mestranol Quinestrol Dietilestilbestrol Metestrol
ESTEROIDEOS
NO ESTEROIDEOS
Farmacocintica
Absorcin
VIA ORAL VIA TRANSDERMICA TOPICA
INTRAMUSCULAR
La mas comn, debido al efecto de primer paso habr baja biodisponibilidad. Modificaciones de C 17 inhiben efecto de primer paso
Parches de liberacin lenta y sostenida Crema de estradiol y estrogeno. Soluciones Oleosas de estradiol que van de una vez por semana a 1 por mes
Farmacocintica
Distribucin
Estradiol y estrgenos naturales Globulina alfa 2 ( SHBG) (Menor afinidad)
Albumina
Etinilestradiol
Farmacocintica
Biotransformacin
HIGADO
deshidrogenasa
Estradiol
Estrona
Hidroxilacion y cetorreduccion
Estriol
Principal metabolito (G)
Estrona Estriol
2 Hidroxicatecoles
CYp1B1 (extrahepatico)
4 Hidroxicatecoles
Farmacocintica
Excrecin
BILIS
Circulacion enterohepatica
Orina
Metabolitos polares
Usos clnicos
Tramiento postmenopausia
Anticonceptivos
Farmacosologia
Estrogenoterapia=causa mas frecuente de hemorragia. Se debe usar la cantidad mas baja de estrogenos posible y ciclica.
Cancer: Incidencia en tratamientos prolognados. 25% de cancer mamario ( 6 de 100) cuando se usa en combinacion con progesterona. Por si solo tiene tmb incidencia pero menor (G)
Progestgenos
Progestgenos naturales
Progesterona
Progestgenos sinteticos:
Hidroxiprogesterona Medroxiprogesterona Megestrol Dimetisterona Norgestrel Tercera generacin Desogestrel
Farmacocintica
Absorcin
Los progestgenos se absorben por va parenteral y por va oral.
Va oral (eficaz en progestagenos sinteticos) Via parenteral
La progesterona y sus derivados son metabolizados muy intensamente en el primer paso por el hgado, por lo que su administracin por va oral es ineficaz habitualmente.
Farmacocintica
Distribucin
Globulina alfa 2 ( SHBG) Progesterona Albumina
(Menor afinidad)
Farmacocintica
Biotransformacin
HIGADO Glucoronido de pregnandiol
Principal metabolito (G)
Progesterona
Ac glucorinico
Farmacocintica
Excrecin
La eliminacin por lo comn es en la orina (G) (K)
Usos clnicos
Tramiento postmenopausia
Anticonceptivos
Prueba de secrecin de estrogenos
Farmacosologia
Compuestos progestacionales solos o combinados (anticonceptivos) aumento depresin arterial (K)
Progestagenos+Androgenos= disminuye HDL (G) (K) Anticonceptivos en menopausicas aumentan riesgo de cancer(K)
En glandula mamaria
Anticonceptivos
Anticonceptivos orales por combinacin (K)
Son los mas usados Eficacia teorica de 99.9% Existen en pildoras monofasicas bi/trifasicas de 21 dias. La mayor parte de preparados contiene de 30-35 ug
Anticonceptivos
Anticonceptivos solo con progestgenos(K)
Se encuentran frmacos as con eficacia terica de 99%. Orales, se toman en forma diaria sin interrupciones. Hay en implantes ( norgestrel) 216 mg. Dura hasta 5 aos Tambin existen en DIU.
Mecanismos de accin
Anticonceptivos orales por combinacin Evitan la ovulacin. Inhabilitacin selectiva de funcin hipofisaria Disminucin LH y FSH (al actuar en forma sinergica)
Mecanismos de accin
Anticonceptivos solo con progestgenos
Buena eficacia , evitan la ovulacin ( solo 60-80% de los ciclos). Eficacia depende del espesor moco cervical Alteracin de cervix
Importantes
Cancer
Tromboemb olia Ictericia colestasica
A veces Amenorrea
Dilatacin ureteral y bacteriuria
Depresin
Otros
Contraindicaciones
Estos frmacos estn contraindicados en pacientes con:
Fenomenos tromboebolicos Trastornos cardiovasculares Hepatopatias Neoplasias, carcinomas de mama Insuficiencia cardiaca Personas con edema. ( se produce edema) (K)
Mecanismo de accin
Combinacin de estrgenos y progestgenos ejercen su efecto a travs de: Inhibicin selectiva de la funcin hipofisaria que causa inhibicin de la ovulacin. Produce cambios en: Moco cervicouterino Endometrio Movilidad y secrecin de las trompas de Falopio , disminuyendo posibilidad de implantacin.
Efectos
Efectos en el ovario Desarrollo folicular es mnimo , estn ausentes cuerpos amarillos . Folculos mas grandes Edema del estroma Ovarios suelen tornarse mas pequeos
Efectos en el tero El cuello uterino puede mostrar hipertrofia Formacin de plipos Moco cervical mas espeso y menos abundante.
Efectos en la mama Administracin de estrgenos y progestgenos tiende a suprimir la lactancia. Efectos sobre el SNC Difcil valorar algn efecto conductual , sin embargo estn siendo empleadas en el tratamiento del sndrome de tensin premenstrual , depresin puerperal y la depresin climatrica.
Efectos sobre funcin endocrina Inhibe la secrecin de gonadotropinas hipofisarias. Aumenta concentracin plasmtica de globulina alfa2 , la cual se une a cortisol. Actividad de renina plasmtica aumenta , e incremento de secrecin de aldosterona.
Efectos en sangre Hay aumento de factores VII,VIII,IX y X . Decremento de la antitrombina III. Efectos en el higado Retrasan la depuracin de la bromosulftalena Aminoran el flujo de bilis Porcentaje de cido folico en los cidos biliares aumenta
Efectos sobre el metabolismo de carbohidratos Disminuyen la tasa de absorcin de carbohidratos en el tubo digestivo. Efectos sobre el metabolismo de lpidos Aumentan los trigliceridos sricos y el colesterol libre. Concentraciones de HDL aumentan Concentraciones de LDL disminuyen
Efectos sobre el sistema cardiovascular Causa pequeos incrementos en el gasto cardiaco. Efectos sobre la piel Aumenta la pigmentacin cutnea Puede aumentar la produccion de sebo y causar acn , pero algunas pacientes notan disminucin debido a que se suprime los andrgenos ovaricos
Efectos adversos leves: Nuseas Mastalgia Edema Aumento de la tasa de eritrosedimentacin Cefalea leve y transitoria
Efectos adversos moderados Hemorragia intermenstrual Aumento de peso Aumento de pigmentacin cutnea Dilatacin uretral Hirsutismo
Efectos adversos importantes Enfermedad venosa tromboemblica Enfermedad vascular cerebral Trastornos gastrointestinales Cncer se vincula al uso de anticonceptivos orales por mujeres infectadas con virus del papiloma humano , con mayor riesgo de cncer cervicouterino.