Desconexiones Ilógicas C-C, Vía La Desconexión de Dos Grupos Funcionales

Wilbert Rivera Muoz (UATF) 2009
Serie: SNTESIS ORGNICA

Fascculo III
DESCONEXIONES ILGICAS CC VA LA DESCONEXIN DE DOS GRUPOS FUNCIONALES
W. Rivera M
2009
CONTENIDO
1. Compuestos 1,2-dioxigenados (1,2-diO) 1.1. Compuestos -hidroxicarbonlicos 1.2. Dioles 2. Compuestos 1,4-dioxigenados (1,4-diO) 2.1. Compuestos 1,4-dicarbonlicos (1,4-diCO) 2.1.1. Compuestos 1,4-dicetnicos 2.1.2. Compuestos 1,4-cetosteres 2.1.3. Compuestos -hidroxicarbonlicos 3. Otras estrategias que utilizan sintones ilgicos 3.1. Adicin de triple enlace 3.2. Adicin del grupo COOR como grupo activante 4. 5. 6. 7. Compuestos 1,2 y 1,4 difuncionalizados por reconexin Compuestos 1,6-difuncionalizados Oxidacin de Baeyer-Villiger Transposicin de Beckmann
La inteligencia consiste no slo en el conocimiento, sino tambin en la destreza de aplicar los conocimientos en la prctica. Aristteles
Todas las desconexiones estudiadas hasta el momento, han conducido a la formacin de sintones lgicos, consistentes en cationes o aniones, cuyas cargas han estado estabilizadas por grupos funcionales o estructuras totalmente claras. Lamentablemente ello no siempre es as. Existe un conjunto bastante significativo de molculas orgnicas que presentan desconexiones muy especficas, por lo que es difcil encontrar un modelo de desconexin general, razn por la cual se las estudia individualmente.
1.
Compuestos 1, 2-dioxigenados (1,2-diO)
1.1. Compuestos -hidroxicarbonlicos Los compuestos -hidroxicarbonlicos se desconectan en el enlace C-C que une a las dos funciones. Esta operacin conduce a un sintn natural o lgico (el sintn catinico) y a un sintn no natural o ilgico (el sintn aninico). Los equivalentes sintticos pueden ser aldehdos e in acetiluro respectivamente. El grupo acetileno terminal con sales mercricas en medio acido forma una metilcetona. Esta reaccin es tambin til si el grupo acetileno es interno y adems simtrico.
sintones O R CH3 OH H3C O 1, 2-diO logico R ilogico O
+
OH H
CH3
HC
O nBuLi, THF HC CH HC C Li HC H CH3
O Li CH3 H2O
HO CH3
HC HO CH3 Hg(AcO) 2 H2O
O CH3 a-hidroximetilcetona
Un caso especial de -hidroxicetonas son las benzonas o diarilhidroxicetonas, en donde los dos grupos R son aromticos o heterociclos. Las benzonas son resultado de la autocondensacin del benzaldehdo catalizada por iones cianuro. Las benzonas pueden no ser simtricas, por ejemplo uno de los aldehdos, puede ser un aldehdo piridnico. El in cianuro no cataliza a los aldehdos alifticos, los cuales sufren el mismo acoplamiento en presencia de sales de tiazolio.
OH
CHO NaCN, CH3CH2OH 2 H2O Benzoina
(CH2)11CH3 N
+
Br O CH3 CH3
H3C
CHO
S HO
Las -hidroxicetonas alifticas, pueden formarse a partir de la condensacin de esteres carboxlicos con sodio metlico en un solvente inerte y bajo reflujo. Estas hidroxicetonas se denominan acilonas y las reacciones de condensacin pueden formarse de manera intramolecular e intermolecular.
H3C O OMe 1) Na, NH 3, eter 2) H , H 2O
+
H3C H3C
O OH
2 MeOH
La reduccin bimolecular de cetonas a pinacoles, es una de las pocas reacciones radicalarias de utilidad sinttica, debido a la aptitud de estos pinacoles de participar de reacciones de transposicin, denominada transposicin pinacolnica para producir ter-alquilcetonas.
H3C O H3C HO Mg(Hg) benceno H3C H3C CH3 CH3 OH H
+
H3C H3C
CH3
H3C O ter-alquilcetonas
Los compuestos reunidos bajo la denominacin de cidos oxocarboxlicos que comprenden los aldehidocidos y los cetocidos, tienen una gran importancia en la serie aliftica y tanto por su relacin bioqumica con los oxcidos, como por las reacciones de sntesis que pueden producirse a partir de ellos o de sus derivados, constituyen un importante grupo de compuestos orgnicos, sobre los cuales se estn trabajando intensamente en los ltimos tiempos. Los cidos -hidroxicarboxilicos, cuando son desconectados, tambin generan un sintn ilgico, como el in cianuro. El grupo ciano o nitrilo, por hidrlisis bsica, seguida de neutralizacin, genera el grupo carboxlico de los cidos. 1,2-Dioles
. OH H3O HO .
+
O .
ROH .
. HO
.
CH3
OR
CH3I
CH3SCH3
H3C
BuLi I CH3 H3C THF
H2C
S(CH3)2 O
mCPBA
OsO4, FeCl 3 t-BuOH . OH
KMnO 4, H 2O . OH
(CH3)2S
CH3
HO
HO
Los 1,2-dioles, tienen en las olefinas los mejores precursores para su preparacin, slo depender de la estereoqumica del diol en cuestin, para recurrir a una de las reacciones especificas resumidas en el cuadro adjunto. En realidad los epxidos tambin permiten obtener otros compuestos 1,2 dioxigenados, cuando es abierto por un nuclefilo como los alcxidos por ejemplo. Los aldehdos y cetonas, tambin sirven como molculas precursoras para preparar los epxidos, cuando son tratados con iluros de azufre. Electrfilos ilgicos Las molculas 1,2-dioxigenadas, tambin pueden construirse empleando electrfilos ilgicos; los reactivos mas importantes de este tipo son los compuestos carbonlicos alfa-halogenados obtenidos por halogenacin de la forma enlica de un compuesto carbonlico. 4
La halogenacin de cetonas, permite obtener compuestos 1,2 difuncionalizados, debido a que el halgeno es un buen grupo saliente y puede sustituirse fcilmente con otros nuclefilos. El mecanismo de reaccin implica la formacin de un enol termodinmico.
O H3C CH3 Br2 HAc H3C Nu Br O CH3 H3C Nu O CH3
Br
Sin embargo, la halogenacin de aldehdos y cidos no resulta tan simple, debido a los bajos rendimientos, por lo que se han ideado alternativas de halogenacin muy interesantes. Otro mtodo para obtener -hidroxicidos, consiste en la hidrlisis de -halocidos (reaccin de HellVolhar-Zelinsky)
H3C COOH Br2 P4 H3C Br COOH OH H C 3 HO COO H3O
+
H3C OH
COOH
2. Compuestos 1,4-dioxigenados (1,4-diO)

En este tipo de compuestos, la desconexin conduce tambin a un sintn lgico y a otro sintn ilgico (no natural), que puede ser un nuclefilo o un electrfilo, cuyo equivalente sinttico, tiene que ser todava reelaborado adecuadamente, para poder ser utilizado en la reaccin qumica. 2.1. Compuestos 1,4-dicarbonlicos 2.1.1. Compuestos 1,4- dicetnicos La desconexin de estos sustratos puede conducir a: a. Un sintn aninico lgico y un sintn catinico ilgico El equivalente sinttico del anin es el in enolato o el mismo enol del compuesto carbonlico. En cambio el equivalente sinttico para el carbocatin es el alfa
O R1 O R2 1, 4 -diCO R1 O CH2 H2 C O R2
halocarbonilo
b. Un sintn catinico lgico y un sintn aninico ilgico

O 1, 4-diCO R1 O R2 R1 CH2 O R2 O
El equivalente sinttico del sintn catinico lgico es el compuesto carbonlico , insaturado. Un equivalente sinttico para el sintn aninico puede ser un anin o nitroalcano
R1 O
NO2 CH2 R2 , base
2.1.2. Compuestos 1,4-cetosteres Los - cetosteres, los 1,4-disteres y los 1,4- dicidos se pueden desconectar a un sintn catinico natural, cuyo equivalente sinttico es un compuesto carbonlico , insaturado, y al sintn aninico no natural (-) COOR, cuyo equivalente sinttico es el ion cianuro.

O R1 O 1, 4-diCO OR 2 R1 CH2 O OR 2 O
R1 O
CH2
Proponer un diseo de sntesis, a partir de materiales simples y asequibles para las siguientes molculas: MOb 35
O
MOb 36
CH3 O O O
MOb 37
O COOEt
MOb 38
Ph O
CH3
COOH
Anlisis. La MOb 35 puede desconectarse segn el modelo 1,4diCO. La ciclopentanona precursora, deber de controlarse para que su C, sea ms nuclefilo, para una reaccin con alto rendimiento con el .bromoacetona.
O
O
Br C-X H3C CH3 O CH3 O AGF
3 1 4
O Ph
1, 4-diCO
MOb 35
O 1, 3-diO 1
O 1, 4-diCO Br
CH3 3 CHO 4
CH3
CH3CHO
O O H3C CH3 O Br2 HAc Br NHMe 2 NMe 2 H2C CH3 1) EtONa, EtOH 2) H 3O
+
O 1) H 2/Pd,C 2) LDA/THF
OLi 1) Br EtONa 2) H 2O
CH3 MOb 35
Sntesis. Se controla y garantiza la nucleofilicidad de la ciclopentanona, utilizando LDA, para llegar a la Mob 35.
CH3CHO
Anlisis. El modelo 1,4-diCO, que presenta la Mob 35, permite tambin encarar su desconexin, tomando en cuenta la reaccin de
O CH2 Ph HNO2
4
O
Ph IGF
Ph 1, 4-diCO NO2 O CH3 Br O
+
O 2N Mannich O
+
PhCH2Cl
MOb 35 H3C CH3 O
Hofmann CH3 CHO
CH3CHO
Michael, sobre una cetona vinlica, que se puede preparar por la reaccin de Mannich, seguida de la eliminacin de Hoffmann. Sntesis. La ltima etapa, para llegar a la MOb 35, requiere de la utilizacin de la reaccin de Nef.

O H3C CH3 O Br2 HAc Br H3C CH3 O PhCH2Cl HNO2 O 2N Ph O CH3 EtONa EtOH
1) MeONa/MeOH 2) H 2 SO4 /MeOH
O Mannich H2/Pd-C
NMe 2
MOb 35
- 35C
El uso de nitroalcanos o nitroarenos, genera como producto cetonas, por la reaccin de Nef, razn por la cual esta metodologa solo es aplicable a compuesto 1,4-cetosteres, 1,4-cetocetonas y 1,4cetoaldehidos.
HCHO
Anlisis El cido carboxlico de la MOb 36, debe transformarse en un grupo ster estable, luego desconectar por el epxido, se debe entender que el doble enlace del anillo es ms reactivo a la epoxidacin, que el otro grupo. La desconexin ,-insat CO, permite formar una estructura ms fcil de desconectar por los modelo dioxigenados presentes en la la molcula intermedia.
H3C O
O H3C CH2 IGF O
O H3C CH2 C-O
O H3C 1, 3-diO CH2 H3C COOEt
+
O
H3C
COOH MOb 36
H3C
H3C COOEt
COOEt 1, 3-diO
O H3C O OEt H3C H3C COOEt 1, 3-diCO H3C H3C O
O O Br CH3 H3C 1, 4-diCO O 4 H3C COOEt COOEt 1
Sntesis. El nico cuidado que se debe tener en esta sntesis e la epoxidacin del doble enlace anular, ms reactivo que el doble enlace vinlico, luego las reacciones para llegar a la sntesis de la Mob 36, son conocidas en sus altos rendimientos
O OEt H3C H3C EtONa COOEt H3C O H3C COOEt NaH H3C O H3C COOEt O H3C MOb 36 O H3C COOH CH2 MCPBA CH2Cl2 H3C COOH EtONa EtOH H3C 1) NaH 2) HCHO H3C
+
O O H3C O
O H3C
CH3
Br
COOEt 3) H refl. O
CH2

O OEt a MOb 37 O b O CH2 CH3COOEt b O O Br OEt
+
a O
Anlisis: La desconexin de la Mob 37, por (a) requiere que el enolato de la ciclohexanona provenga de una enamina, de lo contrario se corre el riesgo de que se produzca la reaccin de epoxidacin de Darzens. La desconexin por (b), tambin podra generar un electrfilo ilgico, el in CN- . Y la cetona vinlica requerida, puede prepararse por la reaccin de Mannich, seguida de una reaccin de eliminacin de Hofmann. Ambas desconexiones son muy tiles para probarlas en el laboratorio
Br O NEt2 OEt NEt2 Br OEt NHEt2 H

+ +
O OEt
O O
H3O
O MOb 37
Sntesis: Se sigue la desconexin (a). La hidrlisis al final debe ser controlada, para no afectar al grupo ster de MOb 37
Anlisis: La mejor opcin es la funcionalizacin del anillo pequeo de la Mob 38,, para iniciar con la desconexin, que
O IGFs O a,b 1 4 3
CH3 O
1, 4 -diCO Br
MOb 38
CH3
origina un precursor 1,4-diCO y cuyo tratamiento ya se ha estudiado varias veces. Sntesis. Se recurre nuevamente a la enamina de la ciclohexanona, para desplazar el halgeno de la cetona. El compuesto 1,4- diCO formado, se cicla en medio bsico.
O N H H
+
O 1) H3C Br 2) H 2O/H
+
CH3 O EtONa EtOH
MOb 38
Zn(Hg) O HCl
H2 Pd-C
2.1.3. Compuestos -hidroxicarbonlicos Un compuesto -hidroxicarbonlico corresponde al modelo 1,4-diO, razn por la cual, la desconexin del mismo, proporciona un sintn aninico lgico y un sintn catinico ilgico, cuyo equivalente sinttico puede ser un epxido

HO R R CH2 HO R1 O
H2C
R1
R CH2 O enol o enolato
R1 epxido
MOb 39 Como podra sintetizarse la siguiente molcula?

O Ph
OH
Anlisis. La desconexin del modelo -hidroxi carbonlico, Mob 39, origina la ciclohexanona como molcula precursora y un epxido aromtico. Se tiene que buscar el enol o enolato de la cetona, que active su C, para aperturar el epxido por el lado menos impedido.
O
O Ph 1, 4-diO
OSiMe 3
+
O
Ph
OH MOb 39
Sntesis. El silienol ter, es un potente nuclefilo, capaz de atacar a un epxido por el lado menos protegido, en medio cido y catalizado por sal de Ti (IV).
OSiMe 3 NEt3 Me 3SiCl Ph 1) TiCl 4 2) H 3O

+
OH MOb 39
Ph CH2
MCPBA
Ph O
3.
Otras estrategias que utilizan sintones ilgicos
3.1. Adicin de triple enlace La adicin de un triple enlace, como grupo funcional, entre dos funciones oxigenadas en posicin 1,4, permite trabajar con una desconexin basada en la qumica de los acetiluros. Proponer un plan de sntesis para la MOb 40: Anlisis. Una primera IGF en la Mob 40, permite comprender la adicin necesaria de instauraciones hacia un grupo acetiluro central, que tuvo que combinarse necesariamente con dos precursores carbonlicos.

CH3 O 1) IGF H3C O MOb 40 O IGF H3C CH3 H3C CH3 OH Br IGF H3C CH3 H3C CH3 CH3 2) AGF H3C OH OH C-C CH3 H3C CH3 CH3 IGF CN IGF O HC H CH H CH3 O
Sntesis. El diacetiluro o acetiluro por etapas, se combina con molculas de aldehdos diferentes, se hidrogenan la molcula intermedia formada y seguidamente se oxida los alcoholes de la misma al compuesto dicetnico Mob 40.
HO HC CH 1) nBuLi, THF 2) O H3C H H3C CH3 CH3 1) nBuLi, THF CH 2) H CH3 CH3 O CH3 CH3 H2 Pd/C OH H3C OH OH
H3C O H3C CH3 1) NaBH4 2) PBr 3 3) NaCN 4) DIBAL-H MOb 40 HO CrO3/H 2SO 4
CH3
Las -lactonas, pueden tambin prepararse de manera anloga, como se muestra a continuacin:
HO OH COOH R O O R OH O R R O HC H CH
CO2
3.2. Adicin del grupo COOR como grupo activante La adicin del grupo COOR, adems de activar el sintn aninico, facilita la desconexin de una molcula 1,4 diX. Sintetizar la MOb 41, a partir de materiales simples:
H3C O MOb 41
EtOOC H3C O MOb 41 Br IGF H3C O OH AGF H3C O 1, 4-diO EtOOC CH3COOEt OH
Br
Anlisis. La MOb 41, es transformada en un hidroxicarbonlico y se adiciona un grupo ster en el C de la molcula precursora, para luego desconectar como 1,4diO. Los siguientes pasos ya son conocidos.
+ CH3COOEt
1, 3-diCO H C 3
+
O
10
Sntesis. El acetoacetato de CH3COOEt etilo es un CH3COOEt EtONa nuclefilo que abre al epxido en medio bsico. El grupo ster se hidroliza y descarboxila para llegar a la Mob 41.
EtOOC H3C 1) O , EtONa H3C

+
EtOOC OH O 1) H 3O
+
2) H 3O O
2) calor H3C O Br PBr 3 H3C OH O
Proponer un plan de sntesis para las MOb 42 O siguientes molculas:

H3C H3C
MOb 43
H H3C O O
MOb 44
CH2 EtOOC OMe
CH3
MOb 45
CH3 CH3
MOb 46
Ph H H3C O O COOMe
MOb 47
HO OH
O O
OH
O Anlisis. La desconexin O 1,3-diO de la Mob 42, CH3 IGF 1, 3-diO conduce a un precursor H3C 1,4-diCO, que puede CHO desconectarse H3C H3C CH3 convencionalmente o 1, 4-diCO MOb 42 previo un IGF de la O misma, transformarlo en + H3C una estructura precursora, Br H3C que por la CH3 oxidacin de Wacker, forme el compuesto dicarbonilico.
Br CH2 H3C H3C CHO H3C H3C CH2 CHO
CHO
CH3CH2CHO
CH3Br
Oxidacin de Wacker: PdCl2, CuCl2, O 2 , DMF, H 2O Sntesis. El bromuro de alilo alquila el aldehdo, el producto se oxida y luego se cicla en medio bsico, para formar la Mob 42
O CH2 H3C CH2 H3C CHO
H3C H3C
CHO 2) Br
1) EtONa
oxidacion de Wacker H3C H3C
CH3 CHO
EtONa EtOH
MOb 42
11
Anlisis. La lactona, MOb 43, se abre, para originar un hidroxicido, que por IGFs, llega a un 1,4-cetoster, que se desconecta conforme al modelo. La ciclohexenona se forma por la anelacin de Robinsn y la 1,5diCO se prepara a partir de la reaccin de Michael.
H3C
O O
H3C C-O
OH COOH
H3C 1 IGFs 2
O COOEt 4 3
CH3 MOb 43
CH3
CH3 1, 4-diCO
O H3C O
CH3
H3C 1, 5-diCO a a b
O 1
H3C 5
+
CH3 H2C CH3
H3C 1, 3-diO
O COOEt
+
3 b CH3 CH3 1, 5-diCO O CH3
Br
H3C HCHO
H3C
+
CH3
+
CH2 CH3 CH3
CH3
CH3Br
Sntesis. La enamina con carbono secundario, se obtiene utilizando una amina secundaria voluminosa. El compuesto 1,5-diCO, se cicla por anelacin de Robinson y luego en medio bsico se hace reaccionar con el bromo ster, el compuesto dicetnico resultante se reduce con LiAlH4 y luego en medio cido se forma la lactona MOb 431
H3C O 1) EtOH/EtOH 2) HCHO CH3 CH2 H3C 1) EtONa
O
H3C
H3C
O EtONa EtOH CH3
H3C
CH3
N H
2) H 3O
N CH3
CH3 1) EtONa Br H3C OH COOH THF H3C LiAlH 4 O COOEt H

+
CH3
H3C
COOEt
H3C
O CH3 CH3 MOb 43 CH3
1
Georg Wittig (1897-1987) Qumico alemn, naci en Berln y muri en Heidelberg. Estudi en las universidades de Tubinga y Marburgo y se doctor en esta ltima en 1926. Ense en la Universidad Tcnica de Brunswick desde 1932, en la de Friburgo a partir de 1937, en el Instituto de Fsica de Tubinga desde 1944, y en Heidelberg, donde ocup la ctedra de qumica orgnica, desde 1956 hasta su jubilacin. En 1979 fue galardonado con el premio Nobel de Qumica, compartido con el estadounidense Herbert Ch. Brown, por la realizacin de los llamados reactivos de Wittig, empleados en un mtodo de olefinacin por l inventado que permite nuevas posibilidades para sintetizar las sustancias biolgicamente activas.
12
Anlisis. El primer IGF de la Mob 44, lo transforma en el precursor 1,3-diCO, la desconexin de esta ltima molcula, genera un precursor con dos relaciones 1,4-diCO, se contina con la desconexin indicada, que requerir el uso de un bromuro de alilo.
CH2 CH2 OMe EtOOC IGF EtOOC 1 O MOb 44 O CH3 OHC EtOOC O CH3 isomerizacin CH2 O 1, 4-diCO 3 O 1, 3-diO EtOOC 1 2 CH3 CH2 3 O 1, 4-diCO 4 OEt 2 EtOOC 1 CH2 Br O
+
4 CH3
OEt
+
CH3 EtOOC EtOOC Br
+
CH3 O
CH3 CH3 1) EtONa AlCl 3 calor COOEt
CH2 1) NaH 2) H3C COOEt O Br
EtOOC CH2 CH3 Br O 1) EtONa CH2 O COOEt
COOEt 2) CH 3CHO
CH2 OH EtOOC EtOOC
CH2
Sntesis. Es una secuencia de condensaciones del tipo aldlico o la de Claisen. Para llegar a sintetizar la Mob 44.
EtONa COOEt EtOOC CH3
Me 2SO4
O O
MOb 44
Anlisis: La desconexin de la funcin lactona de la MOb 45, inicia la serie de desconexiones La funcionalizacin del grupo oxidrilo al carbonilo, permite luego se proceda con la reaccin de Michael y la anelacin de Robinsn.
CH3 CH3 C-O O O MOb 45 CH3 CH3 H2C 1, 5-diCO
CH3 CH3 COOEt IGF
CH3 CH3
4 COOEt 3 2 1
OH CH3 CH3 3 1 5 O CH3 O CH3 1 1, 3-diO 3 O 1, 5-diCO CH3 5 O CH2 CH3 1, 3-diO CH3 CH3 1, 4-diCO
COOEt
+
O Br
+
O SGF CH3 AGF CH3Br O CH3
CH3 CH3 O
+
O O
+
H3C O
13
Sntesis: Todas las reacciones utilizadas, est vinculadas a las condensacin de Michael, anelacin de Robinson y la reaccin de formacin de steres de Fischer, permite obtener la lactona, es decir la MOb 45.
CH3 CH3 O CH3 O O CH3 CH2 CH3 EtONa EtOH O 1) LDA 2) Br COOEt
CH3 H2/Pd,C
CH3
1) EtONa CH3
EtONa EtOH
H3C
O 2)
O CH3 CH3
O 1) LDA 2) CH 3Br CH3 CH3 1) LDA, THF 2) H2C
CH3 O CH3
CH3 CH3
COOEt
CH3 CH3
CH3 CH3 COOEt H3O

+
LiAlH 4 THF O OH
O O MOb 45
calor
Anlisis. Se sigue la desconexin 1,4-diCO, porque permite dividir en dos partes la MOb 46. Se contina con la desconexin 1,3-diCO, seguido de la desconexin ,insaturado CO, para finalizar con la desconexin retroNef.
Ph
Ph H 1, 4-diCO H3C O O 4 COOMe MOb 46
H 1, 3-diCO H3C
Ph
H3C
1 O 3
COOEt O Br 1, 3-diO COOMe Ph Ph retroNef O H COOEt O
+
O 2N O
+
CH3 O
COOEt Ph 1) EtONa 2) O 2N O O 2N Ph O Ph O H EtONa H3C Ph 1) EtONa H 2) MeOOC Br O O H3C COOEt O H Nef O Ph H CH3 , EtONa
Ph
Dieckmann
H3C
O COOMe MOb 46
Sntesis. El nuclefilo del nitroareno, se adiciona segn Michael a la ciclopentanona ,insaturada. El grupo nitro se transforma en C=O, por la reaccin de Nef. El compuesto dicarbonilico se hace reaccionar con el enolato del propanoato de etilo, se sigue con la reaccin de Dieckmann, y las reacciones necesarias para llegar a la MOb. 46.
14
HO
Anlisis. La MOb 47, es un polialcohol, que por un IGF, se transforma en grupo oxigenados adecuados, para mostrar que existen 2 relaciones 1,4-diCO y una 1,5-diCO, que no es posible aplicarlo por la imposibilidad de ubicar un doble enlace conjugado con un C=O. Se desconecta por ambos 1,4-diCO y se contina con los IGfs necesarios hasta llegar a materiales de partida
OH
1 COOEt 2 IGF 3 4 O 4 COOEt 5 1, 4-diCO 2
COOEt
OH
Br
O MOb 47 OH IGF IGF IGF OH
IGF
O C-C HOOC C-C
+
O
simples, como el benceno y el anhdrido malnico.

O
Sntesis. La sntesis de la O MOb 47, no requiere de c. polifosfrico O + ninguna estrategia extraordinaria, como O puede verse, las reacciones involucradas en la misma son, aquellas CrO3/H 2SO 4 conocidas y para las cuales los mecanismos y 1) LDA/THF rendimientos en el O COOEt 2) laboratorio son 2 manejables Br positivamente. As, se puede partir del benceno y el anhdrido malnico.
HOOC
1) Zn(Hg) HCl 2) HF seco NaBH4 OH
O OH H2SO 4 diluido HO COOEt COOEt LiAlH 4 O THF OH OH POCl 3
MOb 47
4.
Compuestos 1,2 y 1,4 difuncionalizados por reconexiones
Otro mtodo que produce compuestos 1,2 y 1,4-difuncionalizados consiste en la ruptura oxidativa de enlaces dobles por el ozono para generar dos carbonilos, que variarn de acuerdo a las condiciones de reaccin. As, la ozonlisis, seguida del dimetilsulfuro (Me2S) genera aldehdos, del perxido de hidrogeno cidos y del borohidruro de sodio alcoholes. La estrategia, consiste en la reconexin de los carbonos oxigenados (alcoholes, aldehdos, cetonas o cidos), en las relaciones de distancia, 1,2 y 1,4 diO, para formar el correspondiente alqueno del cual se supone derivaron por la reaccin de ozonlisis. MOb 48: Proponer un diseo de sntesis para las siguientes molculas :
H O O
O H3C
MOb 49:
O
Ph
H3C
OH
15

Ph
Anlisis. La MOb 48 es un ter olefnico no simtrico y con el grupo aldehdo en un extremo, razn por la cual, se puede asumir que el mismo es resultado de la apertura de un
O H H O O MOb 48 Ph recon H O O Ph Ph Ph Br C-O OH Ph AGF O
Ph
HO C-C CH2 O O HC CH H2C
Br
doble enlace por ozonlisis seguido de la reaccin con Me2S. El doble enlace del precursor se funcionaliza a un alquino interno etreo simtrico. Los teres son resultado de la aplicacin de la sntesis de Williamson y el diol de la reaccin del diacetiluro sobre aldehdos, como material de partida. Sntesis. El diacetiluro se consigue con un exceso de sodamida, que acta son formaldehdo, para dar el alcohol, que se
HC CH NaNH2 exceso HO Ph Br Ph H2, Pd (CaSO 4 ) Ba(AcO) 2 H H 2 O MOb 48 O Ph 1) O 3 2) Me 2S H O O Ph Ph Na -C
+
C-Na
2 HCHO
OH
1) NaOH O 2) 2 Ph O
eterifica por Williamson. El alquino se reduce a alqueno que es abierto por Ozonlisis, seguido de reaccin con Me2S para formar el aldehdo. Anlisis. El grupo cido O carboxlico de la MOb 49, puede orientar hacia H3C una reconexin O olefnica. H3C MOb 49 La molcula precursora se funcionaliza a un grupo acetileno interno, lo que hace vislumbrar la reaccin de un H3C diacetiluro sobre dos moles de un , O insaturado CO, que se H3C CH2 consigue por la condensacin. aldlica + O del formaldehdo con la acetona en medio bsico.
H3C O O OH reconexion acido H3C H3C IGF H3C O H3C O CH3 CH3
O CH3 C-O OH
CH3
IGF
H3C
CH3
HO C-C O 1, 3-diO HC CH HCHO O
H3C CH3
H2C
CH3
16

O
Sntesis. El acetiluro se puede preparar con nBuLi de manera secuencial, cuando se requiera de dicho grupo para adicionarse segn Michael al compuesto ,-insaturado CO. El intermedio se reduce a alcohol con NaHB4, y el acetileno se reduce hasta el alqueno, que ser tratado por ozonlisis oxidativa, para formar la MOb. 49
O H2C CH3
HC
CH
nBuLi THF
HC
C-Li
HC
CH3
nBuLi THF
Li -C
O
CH3
OH O HO CH3 NaBH4 H3C H2, CaCO 3 Pd(AcO) 2 OH

H2C CH3
CH3
H3C CH3 O O CH3 CH3 1) NaH 2) CH 3Br CH3 CH3 1) O 3 2) H 2O 2 MOb 49 OH O H3C CH3
2 HOOC
CH3
PROBLEMAS
Proponer un plan de sntesis, partiendo de materiales simples y econmicos, para cada una de las siguientes molculas:
O CO2Me
O CO2Me
COOH
H3C
OH
H3C H3C CH3
Ph
H3C CH3
CO2Me
1
CH3 O
2
O H3C Br CH2
3
HO COOH
H3C H3C O
H3C CH3
5
MeO O CH3 CH3 OH COOEt
O O CH3 O
6
H3C H3C
CH3
7
O CH3
COOMe O
MeO
10
11
12
17
5. COMPUESTOS 1,6-DIFUNCIONALIZADOS
Los compuestos 1,6 difuncionalizados, preferentemente utilizan la estrategia de la reconexin para su respectiva sntesis; esta estrategia, puede muy bien combinarse con la reaccin de Diels-Alder, que en general forma como productos, aductos olefnicos de seis eslabones o la reduccin de Birch de anillos bencnicos, que igualmente genera productos olefnicos de seis eslabones
5.1.
R 1
Compuestos 1,6 dioxigenados

O 1, 6-diCO 6 3 5 R1 R1 R
La ozonlisis nuevamente es la reaccin mas adecuada para romper el doble enlace y formar compuestos carbonlicos diversos, en funcin de las condiciones de la reaccin.
Proponer un diseo de sntesis para las siguientes molculas orgnicas:

MOb 50
H
H
MOb 51
OMe
MOb 52
H3C H3C H3C CH3 O
MeOOC
MeOOC MeOOC
H OMe
MOb 53
COOH CH3
MOb 54
CH3
MOb 55
COOH COOH H
O O CH3 O
CHO
H3C H3C
H
COOH
H3C
CH2
Anlisis: Se desconecta por la funcin lactona de la MOb 50, la molcula precursora formada, a su vez, se plantea su formacin a partir del dicido carboxlico en posicin 1-6. Los cuales se reconectan para dar origen al alqueno que los produjo por reaccin de ozonlisis oxidativa
H C - O MeOOC MeOOC O COOMe H H MOb 50 O 1 IGF retro D-A H 6 H HO reconexion H 1 IGF OH 1 HOOC 2
3 4
OH 5 H COOH 6
2 5 3 4
HOOC HOOC
6
H H HO
CH2
H CHO
+
CHO
El alqueno formado es un tpico aducto de de Diels Alder, entre el ciclopentadieno y el crotonaldehido
18

OH
Sntesis: La reaccin de Diels-Alder entre el ciplopentadieno y el aldehdo ,insaturado, proporciona el aducto alqueno, para su correspondiente apertura por ozonlisis oxidativa, previa una reaccin de proteccin del grupo aldehdo, que posteriormente se desprotege, para ser reducido a la funcin alcohol. Este alcohol, reaccin con el grupo
CH2
+
CHO
hv
H H CHO
OH
1) O 3 2) H 2O 2
O O
HOOC HOOC O O
1) Na 2CO3
MeOOC MeOOC
NaBH4 MeOH
MeOOC MeOOC CHO
TsOH H2O
MeOOC MeOOC O O
2) MeI
HO
H H3O MeOOC OH COOMe H H O
+
MeOOC
O MOb 50
ster en medio cido, para formar la lactona deseada, MOb 50 Anlisis: Se proyecta la molcula precursora de la MOb 51, hacia un dicido, el cual pudo haberse obtenido por ozonlisis oxidativa a partir de una molcula olefnica de seis eslabones. El ter por sucesivas IGFs, se funcionaliza a un compuesto
OMe H MeOOC MeOOC H OMe
MOb 51 O CH2 IGF HOOC HOOC H OMe H OMe H OH IGF H reconexin OMe H IGF OMe H OH
O H
H IGF COOH r- D - A
+
CH2
O
COOH
carboxlico, resultado de la hidrlisis cida de una funcin anhdrido Este ltimo, es un aducto tpico de la ciclacin de Diels-Alder. Sntesis. Por la reaccin de Diels-Alder, se forma el aducto anhdrido cclico, que luego de ser hidrolizado es reducido al respectivo alcohol, que por Williamson se transforman en teres. El ciclohexeno se abre por ozonlisis oxidativa y los grupo cidos reaccionan en medio -acido con el alcohol metlico para transformarse en la MOb 51
19

O CH2 H O hv O H3O
+
O H COOH LiAlH 4 THF COOH H
OH
+
CH2
H O
H OH 1) NaH 2) MeI OMe OMe H 1) O 3 2) H 2O 2
OMe H MeOOC MeOOC H OMe MOb 51 MeOH H

+
H HOOC HOOC H OMe
H OMe
Anlisis: Inicialmente se desconecta la MOb 52, siguiendo el modelo ,-insat. CO, originndose as, una molcula precursora con relacin 1,6-diCO, que puede ser reconectado a un hexacicloalqueno disustitudo, que se funcionaliza a otra molcula ,-insat CO para su desconexin y la generacin de un equivalente sinttico con relacin 1,5-diCO. Esta molcula precursora, se contina desconectando y aplicando IGFs relativamente sencillos hasta llegar a los materiales de partida simples y asequibles, como la cetona y el alcohol etlico.
CH3 CH3 H3C CH3 O 1, 3-diCO CH3 MOb 52 CH3 H3C CH3 H3C 1, 5-diCO O CH3 CH3 H3C CHO 1, 3-diCO CH3 H3C CHO H3C CH3 CHO IGF CH3 H3C CN IGF H3C Br H3C CH3 IGF CH3 H3C O CH3 H3C CH3MgBr OH AGF H3C O CH3 3 1 CH3 O 5 CHO 1, 3-diCO H3C CH3 H3C H3C CH3 3 CHO 1 CH3 CH3 6 O reconexin CH3 H3C 3 1 6 CH3 AGF
H3C
+
H3C
Sntesis: La acetona, permite formar el intermediario t-Butilformaldehido, que en medio bsico y etanol, se condensa con el etanal. Al producto, , -insat CO formado, se adiciona el enolato de la butanona, el mismo medio bsico permite la ciclacin intramolecular Luego el C=O se transforma en CH2, por reduccin. El cicloalqueno producido se abre por ozonlisis en Me2S. Y nuevamente se cicla en medio bsico para obtener la MOb 52.
20

O H3C CH3MgBr/THF 2) H 3O CH3 CH3 CH3 EtONa H3C EtOH CH3 O Zn(Hg)/HCl CH3 CH3 CH3 H3C CH3 1) O 3 2) Me 2S CH3 H3C CHO O EtONa EtOH O H3C MOb 52 H3C H3C H3C O H3C CHO
+
H3C
OH 1) PBr 3 2) KCN CH3 CH3
H3C H3C
CN DIBAL-H THF CH3
H3C H3C
CHO 1) CH 3CHO/EtONa CH3 H3C H3C CH3 2) EtOH CHO
H3C
CH3
CH3COCH2CH3 EtONa
CH3
CH3
Anlisis: Se empieza por la desconexin de las lactonas de la MOb 53. El precursor generado presenta varias relaciones di Oxigenadas, se toma la reconexin del 1,6-dicarboxlico y los grupos de esta molcula se estabilizan, como cetona y ster respectivamente.
COOH CH3 C-O O O CH3 MOb 53 EtOOC CHO HC IGF H3C H3C C-C Br
+
5 CH3 1 HOOC HO CH3 3 4
6 COOH
6 1 3 H3C HO 5 4 COOH OH CH3 IGFs CH2
reconx COOH OH
O O lactonas
+
1, 3-diO O H3C
CH2
+
COOEt O
r-D-A COOEt H3C H3C O
H3C
H3C
+
CH3
HC
C-Na
Ahora se procede a una desconexin retro Diels-Alder. En el dienfilo se desconecta por el doble enlace. La butanona se prepara a partir de un acetileno terminal y ste ltimo a partir de un haluro de etilo y acetiluro sdico. Sntesis. Luego de la apertura del ciclohexeno, por ozonlisis oxidativa, La hidrlisis cida del grupo ster que queda y la correspondiente formacin del hidrato cetnico, es suficiente para la formacin de las lactonas y el correspondiente cierre del ciclo, para producir la MOb 53.
21

H3C Br HC CH3 HC COOH CH3 H O O CH3 MOb 53 O O
+
C-Na
HgSO4 H3C H2SO4 H3C
1) H 3PO4 2) EtOOC CHO
COOEt H3C H3C calor CH2 O CH2
COOH CH3 1) O 3 HOOC H3C O COOEt 2) H 2O2 H3C H3C COOEt O
Anlisis: La desconexin por el doble enlace de la MOb 54, permite generar un precursor con relacin 1,6diCO, que puede ser reconectado para formar un ciclohexeno, aducto
CH3 1, 3-diO CHO 3 4 1
CH3 O 5 reconexin CHO 6
1 4
CH3
H2C
6 retro-D-A
CH3 H3C CH2 MOb 54 H2C H3C CH2 CH2 H2C CH3
+
CH3 H2C
tpico en las reacciones de Diels- Alder, por lo cual se ejercita un retro-D-A, para llegar a los materiales de partida simples. Sntesis: La reaccin de DielsAlder entre dos molculas de 2metil butadieno, forma un aducto que con HMCPBA forma un epxido con el centro ms reactivo. Por hidrlisis cida del epxido se forma un diol que es oxidado por cido. peridico, hacia un compuesto 1,6diCO
CH2 H2C H2C CH3 calor H2C CH3 H2C CH3 PhCO3H H2C CH3 O
+
CH3
CH3 H3O CH3 H3C

+
OH
CH3 O N N H HAc
O CHO
HIO 4
OH
H3C HAc CH3 N
CH2 CH3
H3C
CH2
H2C CH3
HAc calor H3C CH2
CHO
MOb 54
H3C
CH2
Se protege el grupo CHO con una enamina, al mismo tiempo de activar su C alfa, para una condensacin en medio cido, se calienta el sistema y se obtiene la MOb 54
22
Anlisis: La sntesis de la MOb 53, permite proponer las desconexiones que se detallan, para la MOb 55.
COOH COOH reconexin COOH H3C H3C O MOb 55 H3C H3C O COOH CH2 H3C CH2 COOH
+
O H3C
H3C
+
H3C O
OHC COOH
Sntesis. Las reacciones que se indican ya fueron estudiadas, en la sntesis de la MOb 53.
H3C 1) H 3PO4 H3C O 2) OHC
H3C COOH COOH H C 3 CH2 SnCl4
CH2 COOH 1) O 3 2) H 2O2 COOH COOH
H3C
COOH MOb 55 H3C O
6. Oxidacin de BaeyerVilliger
Asimismo, otra reaccin asociada a la estrategia de reconexin, es la oxidacin de cetonas por peroxicidos, mas conocida como reaccin de Baeyer-Villiger. En cetonas cclicas, la oxidacin con percidos, genera lactonas. Los grupos unidos a las cetonas asimtricas,, poseen una aptitud migratoria, que permite, en trminos literales, insertar un tomo de oxigeno entre el grupo carbonilo y el grupo migrante, producindose as, un ster o una lactona. Se debe tomar en cuenta, que las enonas (cetonas , insaturadas) no son buenos sustratos para la oxidacin de Baeyer-Villiger, en razn a que el alqueno es mucho mas reactivo que la cetona. Sin embargo hay estructuras especiales donde el alqueno puede ser protegido por un sustituyente cercano por el efecto estrico y orientarse de este modo el ataque del peracido hacia el grupo carbonilo.
O MCPBA CH2Cl2 O
..
O
O CH3 MCPBA CH2Cl2 O O CH3
La aptitud migratoria de los diferentes grupos, en la reaccin de Baeyer-Villiger, es como sigue: H > Ph > alquilo 3 > cicloalquilo > alquilo 2 > alquilo 1 > Me
23
Proponer un plan de sntesis para las siguientes molculas:

MOb 56
HO COOH
. MOb 57
H3C HO CH3
. MOb 58
NH2 HO
HO
BnO
L-Dopa
O
O
MOb 59
O
MOb 60
O O
MOb 61
O O
Ph
H3C
Anlisis. El grupo alfa amino cido, HO COOH O COOH IGF de la MOb 56, es NH2 NH2 posible prepararlo HO HO por la reaccin de IGF (2R)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid CH3 CH3 Strecker y MOb 56 COOH tambin uno de los O CHO Strecker O grupos OH del NH2 benceno o ambos IGF HO HO CH3 pueden ser Br resultado de la CH2OH r-F-C CH2OH O O IGFs hidrlisis de un + ster, formado por HO HO HO la oxidacin de 4-bromophenol 4-(2-hydroxyethyl)phenol Baeyer Villiger, sobre una funcin cetona El resto de IGFs es de fcil ejecucin en base a reacciones bsicas. Sntesis. Para la formacin del Grignard requerido, se protege el OH orto del benceno. La sntesis de Strecker, de alfa amino cidos, seguido de la oxidacin de Baeyer-Villiger y la posterior hidrlisis cida del grupo ster conduce a la formacin de la MOb 56.
CH3 1) Me 2SO4 2) Mg/ter 3) HO 4) HBr/H 2O O HO CH3 COOH O MCPBA H3C O O CH2Cl2 HO NH2 O Strecker HO CHO
Br
CH2OH
CH2OH
CH3COCl AlCl 3
HO CH3 PCC
COOH H3O NH2
HO
COOH MOb 56 NH2
HO
HO
24
Anlisis. La MOb 57 es un alcohol terciario, por lo que puede preparrselo a partir de un ster y un exceso de Grignard, la molcula precursora formada, es un compuesto 1,6-
CH3
OMe 1 CH3 2 3 6 O 3 4 5 4 5 6 OH 2 1 COOMe reconexin de lactona O O
OH IGF
OH MOb 57
OH CH2
Baeyer-Villiger
retro-D-A NO2
IGF
+
NO2
AGF
diCO, por lo que se recurre a reconectarlo en un lactona, que puede formarse a partir de una cetona. Esta cetona bicclica, se funcionaliza con un punto de insaturacin para conseguir una estructura de un aducto de Diels-Alder. El grupo carbonilo se puede formar a partir de un compuesto que contiene un grupo nitro, por la reaccin de Nef Sntesis. Se parte de la reaccin de Diels-Alder de un ciclohexadieno y un nitroetileno. El aducto formado se satura, para proceder a la oxidacin de Baeyer-Villiger, la apertura de la lactona y la esterificacin del grupo cido, forman un intermediario que puede ser luego tratado
CH2 1) calor 2) TiCl 3/H 2O NO2 O CH3 COOMe CH3 OH COOMe 1) 2 CH3MgBr MOb 57 2) H 3O
+
H2/Pd-C
MCPBA CH2Cl2 O O 1) H 3O
+
2) MeOH
OH
OH
OH
con un exceso de Bromuro de fenilmetilo, para obtener la MOb 57.

Bn = Bencil Anlisis. En la MOb 58, el doble enlace, CH2 conjugado con un BnO BnO BnO retro-D-A grupo C=O, puede IGF RGF + O ser atacado por un NO 2 percido para formar BnO C-O NO 2 O O un epxido. Sin MOb 58 embargo cuando IGFs + BnOK existe una proteccin del doble enlace con un grupo CHO Br voluminoso cercano, puede evitarse esta reaccin y slo la oxidacin de Baeyer Villiger, afectar al C=O cetnico.
25
Sntesis. El doble enlace, en el aducto de Diels-Alder, puede ser protegido por la utilizacin del grupo bencilo (Bn). El grupo nitro del dienfilo, se oxida a grupo C=O, por la reaccin de Nef, para
CH2 BnO
1) NaBH4 2) PBr 3 CHO Br BnO BnOK
NO 2
calor Nef
NO 2
cyclopenta-2,4-diene-1-carbaldehyde
BnO
MCPBA
BnO
MOb 58
O
O
CH2Cl2
luego ser oxidado por B-V y as arribar a la MOb 58. Anlisis. Se procede a desconectar la MOb 59 como 1,3-diCO, lo que origina un precursor 1,6-diCO. No es posible reconectarlo, por lo que se adiciona un grupo COOEt, para activar el C, y as desplazar un haluro de un .haloster. Nuevamente se genera un intermedio o precursor 1,3diCO, que al ser desconectado, genera una nueva estructura 1,6diCO, que ahora es posible reconectarla
O 1, 3-diCO O 3 2 4 COOEt 6 AGF COOEt C-C O spiro[4.4]nonane-1,6-dione MOb 59 O COOEt
O COOEt
Br
reconexin EtOOC 1 3 cyclohexene 4
COOEt 6
1, 3-diCO
+
COOEt
ethyl 2-oxocyclopentanecarboxylate
para llegar al ciclohexeno como material de partida. Sntesis. La apertura oxidativa de un ciclohexeno, permite obtener la molcula precursora que luego de reaccionar con el -bromoster, origina una molcula que fcilmente se transforma, luego de una reaccin de Dieckmann, en la MOb 59
O COOEt COOEt COOEt EtONa O COOEt 1) EtONa COOEt O 1) HBr Br 2) EtOH O O PPA MOb 59 O spiro[4.4]nonane-1,6-dione ethyl 4-(2-oxocyclopentyl)butanoate COOEt O COOEt 1) H 3O 2) calor
+
1) O 3/H 2O 2 2) EtOH/H
+
3) EtOH/H
PPA = c. polifosfrico
Anlisis. Se supone, que la formacin de la MOb 60, se da por la reaccin de Baeyer-Villiger. El precursor formado se desconecta por el ciclopropano, lo que genera un equivalente sinttico,insat.CO, que desconectad o forma la molcula precursora con relacin 1,4-diCO. La desconexin de esta ltima, vislumbra los materiales de partida. 26

O O O RGF O C-C -CH21, 3-diO O
+
cyclopent-2-en-1-one
H3C OHC 1, 4-diCO
2-oxabicyclo[4.1.0]heptan-3-one MOb 60 H3C CHO O
H3C Br 1-bromoacetone
Sntesis. El enolato del acetaldehdo se combina con bromocetona, para formar una molcula 1,4-diCO, que en medio bsico y EtOH, se condensa con deshidratacin para formar una ciclopentanona con
O O Br2/HAc H3C CH3 H3C Br O-Na H3C CHO EtONa H2C H O O MCPBA, NaHCO 3 CH2Cl2 MOb 60
+
H3C OHC
EtONa EtOH CH2I 2 Zn/CuCl O
insaturacin ,. Se contina con la reaccin de Simonns-Schmidt, para formar el ciclopropano y una posterior oxidacin de sta segn Baeyer- Villiger produce la MOb 60. Anlisis. Se asume que la MOb 61, fue formada por una reaccin de oxidacin de Baeyer-Villiger de una ciclopentanona. Una funcionalizacin adecuada de esta molcula, permite desconectarla como un , - insat CO, que puede obtenerse a partir de un nitrilo adecuado, lo que orienta a materiales de partida simples y asequibles.
O O O RGF AGF Ph Ph MOb 61 O CH3 IGF HO CH3 Ph C-C PhMgBr Ph O Ph O 1, 3-diO CHO Ph IGF O RGF H2C Ph Ph O
HCHO
1, 3-diO
CN
CH3 H2C
CH3
Sntesis. Se toma el propeno y benceno como materiales de partida, la estrategia pasa por reducir el nitrilo a CHO con DIBAL en hexano, para formar el intermedio que por anillacin (o anelacin) de Robinson y posterior saturacin, proporcione la ciclopentanona adecuada para oxidarla por el procedimiento de Baeyer-Villiger, para formar la MOb 61. 27

H3C CH2 MCPBA CH2Cl2 H3C O 2) H 3O
+
HO CH3 Ph
O CrO3 H2SO 4 Ph 1) EtONa EtOH O O CH3 2) HCHO
1) Br 2/FeBr 3 2) Mg/THF
PhMgBr O
O EtONa Ph O 2/Pd-C MCPBA Ph CH2Cl2 EtOH CHO O
HCN 1) DIBAL Ph 2) H 2O CN Ph H2C Ph
O MOb 61 Ph 6-phenyltetrahydro-2H-pyran-2-one
7. Transposicin de Beckmann.
La transposicin de oximas en medio acido, denominada transposicin de Beckman, produce una amida o latama si la cetona de partida es lineal o cclica respectivamente. Para mejorar el rendimiento de este tipo de reacciones se han estudiado varios catalizadores y medios cidos. As por ejemplo, nuevos medios cidos utilizados como catalizadores, con el propsito indicado, lo constituyen, el TCT/DMF, DAST/CH2CL2 , CF3SO3H, PCl5, HgCl2/MeCN y el ZnO.
TCT:
Cl N N
DAST:
F S
Cl
NEt2 F
Cl
Triclorotriazina
Trifluoruro de dietilaminosulfuro
La aptitud migratoria de los grupos es la misma que en la reaccin de Baeyer Villiger.

MOb 62 MOb 63
NH CH3
O
MOb 64
H N O
Proponer un diseo de sntesis para cada una de las siguientes molculas:

EtO
NH
CH3
Ph
Anlisis. La MOb 62 es una amida que podra prepararse por el reordenamiento de Beckmann de una oxima. Las desconexiones posteriores del la cetona aromtica conducen a materiales de partida simples
N H3C NH CH3 retro-Beckmann O MeO MOb 62 OMe
OH H3C C-N
+
OMe
NH2OH
retro-Friedel-Crafts O Cl
RGF
IGF
+
CH3 OMe
OH
28
Sntesis. La reaccin de la cetona aromtica intermedia con NH2OH y su posterior tratamiento con una solucin acuosa de cido sulfrico y ZnO, permite formar la amida aromtica MOb 62
O O Cl H3C
1) H 2SO 4 conc 2) KOH fusin
Me 2SO 4
CH3 AlCl 3 OMe N H3C OH NH2OH.HCl
OH
OMe
H3C
NH H2SO 4 O OMe MOb 62 OMe ZnO
Anlisis. La estrategia de sntesis de la MOb 63, se inicia tratndola como una lactama formada por la transposicin de Beckmann de una oxima.
HO N NH r-Beckmann CH3
CH3 O
CH3
C-N oxima IGF CH3
NH2OH
7-(4-methylphenyl)azepan-2-one MOb 63 O C-O CH3 C-C Br
OH
El resto de desconexiones sencillas conducen a un ciclohexeno como material de partida para la sntesis. Sntesis. La sntesis de MOb 63, segn la estrategia asumida, no presente ninguna reaccin de cuidado especial. La ltima reaccin, muestra el uso adecuado de la reaccin de reordenamiento de Beckmann, para la formacin de lactamas
OH POCl 3 MCPBA CH2Cl2 CH3 Mg THF BrMg Br HO O N NH2OH NH H2SO4 HgCl2 2-(4-methylphenyl)cyclohexanone CH3 7-(4-methylphenyl)azepan-2-one MOb 63 HCl CH3 O Collins CH3 2) H 2O O CH3 OH
CH3
Anlisis. La estrategia del reordenamiento de Beckmann, para la etapa de desconexin de la MOb 64, simplifica ampliamente la sntesis de la lactama. 29

OH H N N O r-Beckmann IGF AGF a,b-insat.CO MOb 64 Ph 5-phenylazepan-2-one O Ph CHO O Ph O 1, 5-diCO 3 Ph 1 5 CHO CH3 CH2 Ph a,b-insat.CO O CH3 O
C-C Ph
+
H3C CH3
HCHO
Sntesis. El benceno es un material de partida adecuado para la sntesis de la MOb 64. Las reacciones implicadas en el diseo propuesto, son suficientemente claras sobre el alcance de las mismas.
CH2OH 1) Br 2/FeBr 3 2) Mg/THF 3) O

+
CHO PCC CH2Cl2 Ph O CHO EtONa/EtOH O Ph OH N H N O CF3SO3H NH2OH HCl Ph O H2/Pd,C EtONa CH3 O
4) H 3O O
1) EtONa/EtOH H3C CH3 2) HCHO CH2
CH3
MOb 64
ZnO
Ph
Ph
Ph
8. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
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Wilbert Rivera Muoz wlbrtrivera@gmail.com Potos o- Bolivia
31

Desconexiones Ilógicas C-C, Vía La Desconexión de Dos Grupos Funcionales

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Wilbert Rivera Muoz (UATF) 2009

Serie: SNTESIS ORGNICA

DESCONEXIONES ILGICAS CC VA LA DESCONEXIN DE DOS GRUPOS FUNCIONALES

Wilbert Rivera Muoz (UATF) 2009

Wilbert Rivera Muoz (UATF) 2009

Compuestos 1, 2-dioxigenados (1,2-diO)

O nBuLi, THF HC CH HC C Li HC H CH3

HC HO CH3 Hg(AcO) 2 H2O

CHO NaCN, CH3CH2OH 2 H2O Benzoina

Wilbert Rivera Muoz (UATF) 2009

BuLi I CH3 H3C THF

OsO4, FeCl 3 t-BuOH . OH

Wilbert Rivera Muoz (UATF) 2009

2. Compuestos 1,4-dioxigenados (1,4-diO)

b. Un sintn catinico lgico y un sintn aninico ilgico

NO2 CH2 R2 , base

Wilbert Rivera Muoz (UATF) 2009

Br C-X H3C CH3 O CH3 O AGF

Ph 1, 4-diCO NO2 O CH3 Br O

MOb 35 H3C CH3 O

Hofmann CH3 CHO

Wilbert Rivera Muoz (UATF) 2009

O H3C CH2 IGF O

O H3C CH2 C-O

O H3C 1, 3-diO CH2 H3C COOEt

O H3C O OEt H3C H3C COOEt 1, 3-diCO H3C H3C O

O O Br CH3 H3C 1, 4-diCO O 4 H3C COOEt COOEt 1

Wilbert Rivera Muoz (UATF) 2009

Br O NEt2 OEt NEt2 Br OEt NHEt2 H

CH3 O EtONa EtOH

Wilbert Rivera Muoz (UATF) 2009

R CH2 O enol o enolato

MOb 39 Como podra sintetizarse la siguiente molcula?

OSiMe 3 NEt3 Me 3SiCl Ph 1) TiCl 4 2) H 3O

Otras estrategias que utilizan sintones ilgicos

Wilbert Rivera Muoz (UATF) 2009

Wilbert Rivera Muoz (UATF) 2009

EtOOC H3C 1) O , EtONa H3C

2) calor H3C O Br PBr 3 H3C OH O

Proponer un plan de sntesis para las MOb 42 O siguientes molculas:

Br CH2 H3C H3C CHO H3C H3C CH2 CHO

oxidacion de Wacker H3C H3C

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O EtONa EtOH CH3

CH3 1) EtONa Br H3C OH COOH THF H3C LiAlH 4 O COOEt H

O CH3 CH3 MOb 43 CH3

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CH3 CH3 1) EtONa AlCl 3 calor COOEt

CH2 1) NaH 2) H3C COOEt O Br

EtOOC CH2 CH3 Br O 1) EtONa CH2 O COOEt

CH2 OH EtOOC EtOOC

EtONa COOEt EtOOC CH3

CH3 CH3 C-O O O MOb 45 CH3 CH3 H2C 1, 5-diCO

CH3 CH3 COOEt IGF

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O 1) LDA 2) CH 3Br CH3 CH3 1) LDA, THF 2) H2C

CH3 CH3 COOEt H3O

Ph H 1, 4-diCO H3C O O 4 COOMe MOb 46

COOEt O Br 1, 3-diO COOMe Ph Ph retroNef O H COOEt O

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1 COOEt 2 IGF 3 4 O 4 COOEt 5 1, 4-diCO 2

O MOb 47 OH IGF IGF IGF OH

O C-C HOOC C-C