SECCIN IV: CAPTULO 25: FARMACOLOGA DE LA DIABETES I.INSULINAS II.

HIPOGLUCEMIANTES OR ALES
Malgor-Valsecia FARMACOLOGA DE LA DIABETES La insulina y los hipoglucemiantes orales, son un grupo de drogas de utilidad en el tratamiento de la diabetes mellitus o sacarina. La diabetes es una enfermedad crnica, de etiologa an no claramente conocida: ge neralmente hereditaria, caracteriza da por una predisposicin gentica recesiva, y que consiste, en esencia, en una alteracin global del metabolismo, especialmente demostrable a nivel del metabolismo hidrocarbonado, debido primariamente a una deficiencia absoluta o relativa de insulina. La diabetes, se caracteriza bsicamente por la existencia de hiperglucemia y glucosuria, y en su evolucin provoca tambin importantes alteraciones del metabolismo de las protenas, lpidos y electrolitos. En los ltimos aos, se ha hecho evidente un incremento en la incidencia de la diabetes en el mundo. En la Repblica Argentina se realizaron varias encuestas de prevalencia en varias localidades como: Rosario (1965), Santa Fe (1965), Salta (1969), Avellaneda (1975), San Martn, Pcia. de Buenos Aires (1977). Estas encuestas c oinciden con otras anteriores y posteriores, que demuestran una frecuencia de diabetes del 6%, en mayores de 20 aos, comparable con cifras de otros pases del mundo. Est tambin demostrado que la mitad de los diabticos, ignora que padece la enfermedad, con lo que la prevencin y deteccin de diabticos, adquiere gran trascendencia sanitaria, ya que la aplicacin de un correcto tratamiento, adecuado a la forma clnica de diabetes, controla la enfermedad y permite una expectativa de vida a los individuos norm ales. En cambio, la carencia de una teraputica apropiada, acorta significativamente el tiempo m edio de vida de los diabticos, disminuyendo tambin su calidad de vida. CLASIFICACIN FISIOPATOLGICA DE LA DIABETES (O.M.S. National Diabetes Data Group U.S.A.) La diabetes, se clasifica fisiolgicamente en las siguientes formas clnicas, cuyo conocimiento, es necesario y til, para la aplicacin de una teraputica apropiada. 1-Diabetes Mellitus insulino- dependiente: (DMID), o Tipo I: Antes llamada diabetes infanto- juvenil (1520 % de los casos). Aparece en la infancia y adolescencia (edad mxima en aparecer 11-13 aos), con tendencia a la cetoac idosis, lbil metablicamente, por lo que para compensarla es imprescindible el tratamiento con insulina. Es habitual el comienzo de esta forma clnica de diabetes entre los 10-13 aos, y la mayora tiene un diagnstico confirmado antes de los 20 aos. Frecuentemente los pacientes presentan hiperglucemia extrema, cetosis y sintomatologa alarmante (polidipsia, poliuria, polifagia, prdida de pelos, fatiga, etc.). El pncreas endcrino de estos pacientes, no produce insulina, por lo tanto no hay insulina plasmtica. La ausencia del pptido conector y proinsulina en plasma indican la falta de actividad secretoria de las clulas beta de los islotes de Langerhans. A veces se produce un retorno de las funciones de las clulas beta, con secrecin de insulina y una mejor tolerancia de los hidratos de carbono, pero es siempre un episodio espordico y pasajero. En la DMID, plenamente establecida, las funciones de las clulas beta, terminan por desaparecer totalmente. En todos los casos, solo existe una marcada reduccin de las clulas beta de los islotes, en tanto que la masa de las clulas alfa, clulas D, y clulas PP, de los islotes de Langerhans, no parecen modificarse en la DMID. Esta forma clnica de diabetes podra tambin originarse o relacionarse con infec ciones virales. En las necropsias de pacientes con DMID, suele observarse la presencia de insulitis, con infiltrado in-

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flamatorio del tejido insular. Se ha incriminado el desarrollo de dicho cuadro a virus como el Coxsakie B y al de la parotiditis y existen otros virus diabetgenos como el de la encefalomiocarditis N, varios reovirus que inducen la aparicin de una d iabetes tipo I en roedores. Estos virus tambin infectan directamente las clulas de los islotes, en cultivos celulares, causando lisis y muerte celular. La DMID puede ser tambin una enfermedad autoinmune. En tal sentido se ha demostrado en un alto porcentaje de pacientes (sobre todo al inicio de la enfermedad) la presencia de anticuerpos contra clulas que se fijan a la superficie celular. Estos anticuerpos producen lisis de las clulas en cultivos en presencia de complemento, lo que es compatible con lo que puede ocurrir in vivo. Lo ms importante sin embargo es el fuerte campo gentico-hereditario como causa de la DMID, demostrable en todos los casos. Los componentes extragenticos mencionados demuestran una heterogeneidad en la patogenia de esta forma clnica y su complejidad etiolgica. 2- Diabetes Mellitus NO insulinodependiente (DMNID), o Tipo II: Esta forma clnica, es tambin conocida como diabetes tarda o diabetes estable del adulto. Raramente evoluciona hacia la cetoacidosis, y a menudo se acompaa de obesidad. En los islotes de Langerhans, existen clulas beta funcionales, por lo que en plasma se detecta la presencia de insulina y pptido C. En este tipo de diabetes, en general, existe un aumento de la masa de clulas alfa, y no existen alteraciones de las clulas D, y PP. Las clulas beta, son aparentemente normales, sin embargo la respuesta secretora de insulina ante estmulos normales (administracin de glucosa por ej.), es irregular y generalmente disminuda. Podran existir alteraciones funcionales de los glucoreceptores de las clulas beta, que determinan el funcionamiento anmalo de las mismas. Tambin se ha demostrado el desarrollo de resistencia a la insulina de diverso grado. En la DMNID, existe tambin frecuentemente un aumento de la secrecin de glucagon por las clulas alfa del islote; los mecanismos de autoregulacin de la secrecin de glucagon, tambin se deterioran. por ej., la supresin de la

liberacin de glucagon por la hiperglucemia, no funciona normalmente sobre todo en la cetoacidosis. El criterio para establecer el diagnstico de esta forma clnica se basa en los siguientes hallazgos: 1)Glucemia de ayuno mayor de 140 mg/dl, por lo menos en dos ocasiones diferentes y 2)Curva de tolerancia a la glucosa que, en cualquiera de los tiempos determinados para el control de la glucosa en sangre (30, 60 o 90 minutos), alcanza o excede 200 mg/dl. ltimamente se ha postulado que la alter acin de la curva de tolerancia a la gluc osa pero con glucemia de ayuno normal, tiene solo una relativa importancia ya que muchos de estos pacientes no desarrollan hiperglucemia de ayuno an luego de largos perodos, ni tampoco los signos y s ntomas clsicos de la diabetes. En este tipo de diabetes, se ha detectado frecuentemente, una alteracin de la funcin y nmero de los receptores celulares de la insulina. Por regulacin en descenso (down regulation), el nmero de receptores es dinmico, se autorregula con la insulinemia existente. En general, a mayor cantidad de insulina circulante, hay un menor nmero de receptores. En la DMNID, y tambin en la obesidad, parece haber un menor nmero de receptores asociados a hiperinsulinemia. 3- Diabetes Mellitus NO insulino dependiente en jvenes: Forma clnica poco frecuente de diabetes estable, en jvenes. Se caracteriza por la forma de comienzo con sntomas leves, como una diabetes del adulto, pero que aparece en jvenes. Ante estmulos, el pncreas endcrino responde con secrecin insulnica, aunque retardada y disminuda frecuentemente, de tal manera que existe insulina circulante en plasma. Esta formas clnica, tiene poca tendencia a la cetoacidosis, y puede ser controlada con hipoglucemiantes orales, dieta, terapia, y ejercicios fsicos. Para ser considerada como tal, sta forma clnica de diabetes, debe aparecer antes de los 25 aos, tener ms de 2 aos de evolucin, y ser controlada clnicamente sin insulina. Diabetes Mellitus asociada a genopatas o trastornos genticos: Estas formas de diabetes son consideradas secundarias a una enfermedad gentica- hereditaria, que

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constituye la enfermedad primaria. La alteracin metablica que acompaa a sndromes como el Lawrence Moon - Bield, o a la distrofia miotnica, ataxia de Friedreich, sndrome de Prader - Willi, tesaurismosis y otros padecimientos determinados genticamente . Son poco frecuentes. 4- Diabetes secundaria: Otras formas de diabetes secundaria se presentan como consecuencia de varias pancreatopatas: pancreatitis aguda y crnica, pancreatectomas subtotales, tumores pancreticos. El pncreas endcrino, se altera marcadamente, como consecuencia de la pancreatopata de base. Las diabetes secundarias o endocrinopatas, como la que acompaa a la acromegalia, enfermedad de Cushing, hiperti roidismo, son en realidad diabetes que aparecen en esas circunstancias, ante el tras torno endcrino que acta como factor desencadenante. Se interpreta que la diabetes, se desarrolla en pacientes predispuestos genticamente, y que la endocrinopata solo provoca la eclosin metablica. Lo mismo puede decirse de las diabetes iatrognicas por administracin indiscriminada de frmacos como los glucocorticoides, hormonas tiroideas, diurticos tiazdicos, etc., en la que la diabetes primaria, se desencadena por la administracin del frmaco. Al igual que las endocrinopatas la diabetes solo eclosiona en pacientes predispuestos. 5- Diabetes Mellitus gestacional: Es una forma clnica que aparece en la gestacin, en el segundo, o tercer trimestre, y que debido a las caractersticas tan particulares, de la enfermedad, que afe cta a la madre y al feto, puede ser considerada una forma clnica propia. Se desenc adena en una madre con predisposicin gentica para la diabetes. Ocurre un aumento de las complicaciones perinatales, y mortalidad fetal. Despus del parto, un tercio de las diabticas del embarazo desarrollan una DMNID. TRATAMIENTO DE LA DIABETES Es complejo, e incluye medidas teraputicas, farmacolgicas, y no farmacolgicas.

Los objetivos generales del tratamiento son bsicamente los siguientes: 1. Corregir las alteraciones del metabolismo hidrocarbonado. 2. Corregir el dismetabolismo general, proteico, lipdico e hidroelectroltico. 3. Mantener un correcto estado de nutricin del paciente. 4. Evitar las complicaciones de la diabetes. 5. Facilitar una vida plena. Las medidas teraputicas antes mencionadas, son las siguientes: 1- Tratamiento diettico: Es la base fu ndamental del tratamiento. Se estima, que aproximadamente la mitad de los pacientes diabticos, podran conseguir un c orrecto control metablico simplemente con un r gimen adecuado. La prescripcin del rgimen diettico, debe ser realizada por el mdico, y ajustada a las necesidades metablicas de cada p aciente. El objetivo primordial, es mantener el peso corporal del paciente, muy prximo a su peso terico ideal. El valor calrico total del rgimen, es un dato elemental. Se calcula que la dieta debe proporcionar, 25 caloras por Kg. de peso, para pacientes de vida sedentaria, 30 caloras, para pacientes de vida ligera; 35 caloras para actividad moderada, y 40 caloras por Kg. para pacientes con actividad intensa. En cuanto a la proporcin de los distintos principios al imentarios, la tendencia actual, es la de proporcionar un porcentaje de hidratos de carbono, similar a lo que recibe la persona normal, reduciendo el aporte graso, en especial las grasas saturadas, y el colesterol. El rgimen diettico, y la reduc cin de un excesivo peso corporal, son medidas fundamentales en la diabetes tipo II. 2- Ejercicio fsico: Constituye otra medida no farmacolgica fundamental, en el paciente diabtico. El esfuerzo fsico controlado, incrementa la utilizacin de glucosa por el msculo, y mejora la sensibilidad hstica a la insulina. En enfermos insulino - dependientes, los ejercicios fsicos, mejoran la absorcin de la insulina de los depsitos hsticos subcutneos. La actividad fsica, es importante en todos los diabticos, pero los mismos deben programarse especialmente en forma individualizada para cada enfermo, a fin de evitar posibles

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hipoglucemias que pueden sobrevenir en las prcticas fsicas y deportivas. 3- Educacin sanitaria: Es otra medida de gran importancia, el paciente debe conocer su enfermedad, sus causas, la fisiopatologa de la diabetes, y las complicaciones que pueden aparecer como consecuencia de los descuidos en la teraputica, el mdico tratante, tiene la misin fundamental de informar y ensear al paciente los aspectos mencionados, y como detectar rpidamente signos y sntomas alarmantes referentes a reacciones de hipoglucemia o hiperglucemia. El paciente debe saber como determinar bsicamente una glucosuria, el manejo de la insulina o los hipoglucemiantes orales, los regmenes dietticos, y otras m edidas complementarias a fin de alcanzar el objetivo N 5: Facilitar una vida plena y feliz. 4- Las medidas farmacolgicas: se relacionan bsicamente con las insulinas y los hipoglucemiantes orales . INSULINAS Las acciones de la insulina son complejas, al igual que sus mecanismos de a ccin, an no completamente dilucidados. El d esarrollo de algunos de sus efectos, se lleva a cabo, en solo a lgunos minutos (oxidacin de la glucosa), mientras que otras acciones necesitan varias horas, como la incorporacin de la timidina al DNA, estmulo de la sntesis proteica. Las acciones de la insulina, pueden clas ificarse en dos grandes grupos: a) acciones de crecimiento (estmulo de la sntesis de DNA), y b) Acciones metablicas. Tambin pueden clasificarse estas a cciones, en aquellas que significan : a- Estmulo al transporte de nutrientes (am inocidos, glucosa, iones), a travs de las membranas celulares y b Modulacin de la actividad de enzimas intracelulares que intervienen en los procesos metablicos ms importante QUMICA La insulina es un polipptido de peso molecular 5800, com puesto por dos cadenas de aminocidos, que en total tienen 51 aminocidos. La cadena A, tiene 21 am inocidos, y la cadena B 30 aminocidos. Ambas cadenas se encuentran unidas por

2 puentes de disulfuro ubicados entre los aminocidos A-7/ B-7, y A-20/ B-19. Adems la cadena A, tiene tambin un puente interno de disulfuro entre los aminocidos A-6/ A-11. La integridad de la molcula es indispensable para ejercer las acciones farmacolgicas. Las cadenas A o B, separadas luego de la destruc cin enzimtica de los puentes de disulfuro, carecen completamente de acciones farmacolgicas . Los aminocidos de las posiciones B-22 y B-30, son indispensables para el mantenimiento de las acciones metablicas de la insulina. Las acciones de crecimiento, se relacionan con los aminocidos A-4; A20, A-21, B-10, B-13, y B-26. BIOSNTESIS: La sntesis de la insulina, se lleva a cabo en los islotes de Langerhans, del pncreas. En el islote, se han distinguido, por lo menos cuatro tipos celulares: clulas alfa: secretoras del gl ucagon pancretico (tambin es producido por las clulas argentafi nes de la mucosa gastrointestinal).Clulas beta: productoras de insulina, Clulas D: secretoras de la somatostatina pancretica, que inhibe a la hormona del crecimiento, la secrecin de insulina, glucagon, renina, gastrina, secretina, pepsina, y colecistoquinina. La somatostatina, tambin se produce en hipotlamo, cerebro, mdula, ganglios, y mucosa gastrointestinal. Clulas PP: secretoras del polipptido pancretico.

La insulina se sintetiza en los ribosomas del retculo endoplsmico rugoso de las clulas beta de los islotes, como preproinsulina , que tiene 109 a.a. Este precursor pierde enzimti camente algunos aminocidos, y se transforma en proinsulina de 83 aminocidos de cadena nica en espiral. La proinsulina, se transforma en insulina en el aparato de Golgi de las clulas beta, por un proceso enzimtico,

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dando lugar a la insulina y a un pptido conector o pptido C de 32 aminoc i, dos, que se acumula en grnulos secretorios ligados al Golgi, en el citoplasma celular. Los grnulos que contienen cantidades equimoleculares de ins ulina y pptido C, son liberados por emi ocitosis, con participacin del calcio como activador de los microtbulos y K, y Zn. La proinsulina posee una serie de acciones similares a la insulina. El pptido C, en cambio carece de acciones, desconocindose su rol fisiolgico. Tanto la proinsulina (en pequeas cantidades), como el pptido C, circulan en el plasma sanguneo. La insulina circ ula en plasma formando dmeros o hexmeros, los que se separan en molculas individuales para La glucosa es el activar el receptor.secretagogo ms importante de la insulina , activa un receptor de membrana en la clula beta, glucorreceptor. En general, todos los agentes que activan el AMPc intracelular, ya sea por activacin de la adenilciclasa (glucagon, e stim. beta), o por inhibicin de la fosfodiesterasa (sulfonilureas, teofilina), estimulan la secrecin de insulina. Receptores de la insulina El receptor de la insulina (R), es una glucoprotena de la membrana celular, de PM 360 000, cuya funcin primaria es el reconocimiento e interaccin con la insulina. Tienen una estructura s imilar a las inmunoglobulinas, y estn constitudas por dos subunidades alfa (PM 125. 000) y dos subunidades beta (PM 90. 000 aproximadamente). Estas subunidades se disponen en forma simtrica. Las subunidades alfa se ligan entre s por puentes de disulfuro, en tanto las subunidades beta, tambin , a travs de puentes de disulfuro, se unen a cada subunidad alfa. En el R de insulina existira un componente de elevado PM, regulador de la afinidad (o dominio de la afinidad), que estara dado por la subunidad alfa y un componente de bajo PM constitudo por la subunidad beta, responsables de la eficacia o la actividad intrnseca del complejo R insulina. Luego de la interaccin de la insulina con las subunidades alfa, ocurre una movilizacin o desplazamiento lateral de los R, que conduce a una agregacin de los mismos, fenmeno indis pensable para el desarrollo de la accin biolgica de la insulina. En la agregacin, se unen tam-

bin algunos receptores libres, no ligados a insulina, posiblemente activados por la hormona por un contacto previo. Si no se produce la agregacin, la unin de la insulina al R, es lbil, reversible, puede ser desplazada por competicin. En cambio luego de la agregacin, la unin se vuelve irreversible. Aunque el mecanismo ntimo de la agregacin de R, no se conoce bien, parece ser evidente que ocurre un gasto de energa.

Luego de la agregacin el complejo R- insulina sufre la INTERNALIZACIN o e ndocitosis. Este proceso ocurre solo en lugares especiales de la clula, llamados hoyos tapizados o revestidos (coated pits), con una protena llamada cla trina. Estos sitios de la membrana carecen de colesterol lo que disminuye la rigidez de la membrana. En el interior, el complejo Rinsulina (complejo agregados), que incluso incluye un trozo de membrana celular, forma una unidad citoplasmtica llamada receptosoma, que se liga al aparato de Golgi, el que luego se convierte en lisos oma. En el proceso, la insulina desencadena su accin fisiofarmacolgica, y es degradada por protelisis, el R, libre de insulina, es devuelto a la membrana celular. Los R de insulina, son sintetizados en el retculo endoplsmico celular, son organizados en el aparato de Golgi y mediante mecanismos similares a protenas liberadas por clulas, se desplazan y ubican en la membrana celular. Otros, como vimos, vuelven tambin a la membrana, manteniendo su nmero y funcin apropiados. Se ha postulado que las acciones de la insulina podran desarrollarse gracias a la activacin o participacin de un mediador intracelular. As se sugiri que la insulina podra causar una inhibicin de la adenilciclasa y disminucin de AMPc intrac elular. Algunas acciones de la insulina podran tener este origen . Tambin el GMPc (guanosina monofosfato cclico), fue considerado como un posible mediador de la insulina, y el catin Ca++, desencadenante de numerosos procesos biolgicos por su entrada o salida de las clulas. Pero an no fue posible demostrar con certeza la participacin de los media-

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dores mencionados en el mecanismo de accin de la insulina. Recientemente fue aislado un pptido pequeo de PM 1000- 1.500, que aparece en las clulas como un producto de la protelisis parcial del R de insulina. En los procesos de internalizacin, movilizacin y posterior reinstalacin del receptor en la membrana, se produciran tambin la reparacin del R, con recuperacin del pptido perdido. Este pptido sera el mediador de varias funciones intracelulares de la insulina como estmulo a desfosforilaciones (activacin de ciertas fosfatasas, o a fosforilaciones (activacin de kinasas) de sustratos especficos.
insulina

SS

S S SS

Seal transmembrana
Sntesis de protenas

El ayuno prolongado produce un aumento de afinidad de los receptores de la insulina y tambin aumento del nmero de los FACTORES QUE REGULA LA S ECRECIN DE INSULINA ESTIMULAN INHIBEN Glucosa Diureticos tiazdicos Fructuosa diasxido Aminocidos Beta bloqueantes Acidos grasos Estimulantes Estimulantes alfa Beta 2 adrenr- adrenrgicos: Noragicos (salbuta- drenalina, etilfedrina mol) Sulfonilureas somastotatina Agonistas coli- Colchicina nrgicos Estimulacin Manoheptulosa vagal Teofilina Insulina Pancreatina Vagotomia Secretina Deoxiglucosa Glucagon Prostaglandinas mismos.

Transporte de glucosa

Fosforilacin/ defosforilacin de protenas

Activacin e inhibicin de enzimas

Sntesis de ADN Crecimiento celular

De cualquier manera no todos los efectos de la insulina necesitan la presencia de un mediador especfico. As por ej. el ncrei mento del transporte de hexosas, glucosa en particular, a travs de la membrana ocurrira por estmulo de transportadores de glucosa ubicados en el interior de la membrana, por la insulina. La oxidacin de la glucosa tampoco necesita de un mediador especfico. Regulacin de los receptores de Insulina La actividad de los receptores y su interaccin con la insulina son en general regulados por la misma insulina. Por ej. el aumento de la concentracin plasmtica de insulina disminuye el nmero de receptores a la insulina, como ocurre en la obes idad; (down regulation) mientras que el descenso produce el fenmeno inverso (up regulation).

Cuando los cambios del nivel plasmtico de insulina ocurren rpidamente (administracin de glucosa i.v.) se producen modificaciones en la afinidad del receptor a la insulina. Si los cambios se producen lentamente, se modifican parcialmente el nm ero de R celulares. Factores Insulino-smiles de crecimie nto: Insulin-like Growth Factors (ILGFs): Son un grupo de polipptidos similares a la insulina que interaccionan con recept ores especficos, propios, desencadenando acciones relacionadas con el crecimiento, como aumento de la sntesis de DNA. Tambin son capaces de interaccionar con el R de insulina, aunque con menor afinidad. Los diferentes factores han sido individualizados: -ILGF-1(insulin-like growth factor -1) -ILGF-2(insulin-like growth factor-2) Somatomedina A y C NGF (nerve growth factor) EGF (epidermal growth factor)

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La insulina segn se ha sugerido, producira acciones de crecimiento interaccionando con los receptores especficos de los ILGFs y a su vez stos reproduciran los efectos metablicos de la insulina interaccionando, no con sus propios receptores, sino con el receptor de insulina. Resistencia a la insulina. Se define como tal a la situacin por la que un paciente requiere 200 U.I. de insulina o ms para controlar su metabolismo. Es un fenmeno complejo, frecuentemente multicausal, cuyo lmite (200 UI) fue establecido emprica y arbitrariamente. En tal sentido se ha estimado que un adulto normal produce 30-40 UI de insulina d iariamente para cubrir sus necesidades. Por eso es necesario aclarar que dicho lmite no es racional farmacolgicamente ni fisiolgic amente, ya que la resistencia a la insulina ocurre en situaciones variadas y con mayor y menor intensidad. La resistencia a la insulina puede ser primaria , es decir aquella relacionada exclusivamente con alteraciones de la insulina, de su produccin o por dificultades con los receptores o en los efectos post-receptor intracelulares. Tambin puede ser secundaria, provocada en tal caso por otras patologas concurrentes. La diabetes tipo II del adulto, no insulino dependiente, se caracteriza por la presencia de resistencia primaria a la i nsulina y por una alteracin funcional de las clulas beta de los islotes, que ocasiona una respuesta menor, disminuda, ante el estmulo secretor de la gluc osa. La resistencia primaria a la insulina puede ocurrir a su vez por mltiples causas como ser: a) Alteraciones de los mecanismos pre -receptor: Presencia de anticuerpos anti-insulina (cuya incidencia ocurre por el uso de insulinas no humanas, bovinas o porcinas); por metabolizacin acelerada o anormal de la insulina, o por la secrecin de una insulina qumicamente anormal. b) Alteraciones a nivel del receptor : Como autorregulacin negativa anormal y disminucin marcada del nmero de r e

ceptores, o la existencia de anticuerpos antirreceptor. c) Alteraciones de los mecanismos postrreceptor: Que producen modificaciones de los mecanismos efectores o de las vas metablicas desencadenadas por la insulina. La resistencia primaria a la insulina es aceptada actualmente como el principal mecanismo fisiopatolgico de la diabetes tipo II. La resistencia secundaria a la insulina aparece como consecuencia de la existencia de enfermedades graves, que interfieren con una funcin metablica normal o con las acciones o la produccin de ins ulina. La resistencia puede ser aguda o crnica y estar originada en graves infecciones como TBC miliar, gangrenas, e ndocarditis bacterianas, septicemias, pielonefritis crnicas y otras. Tambin puede observarse resistencia a la insulina en varias endocrinopatas que cursan con niveles secretorios elevados de hormonas hiperglucemiantes: acromegalia, Cushing, hipertiroidismo, feocromocitoma, hepatopatas graves, como cirrosis o hemocromatosis, tambin desarrollan una resistencia insulnica, lo mismo que situaciones de stress intenso como politraumatismos graves, angustia, ciruga o depresin intensa. En ste caso se produce tambin una elevada secrecin de hormonas contrarreguladoras hiperglucemiantes como cortisol, glucagn o adrenalina. La diabetes lipoatrfica es una rara enfermedad metablica, que cursa con hiperlipemia, xantomas cutneos, cirrosis heptica, y ausencia de los depsitos grasos normales del organismo. Tambin desencadena resistencia a la insulina. Normalizacin de la insulina La estandarizacin de la insulina, se realiza por titulacin biolgica en animales de laboratorio, principalmente el conejo, o ratn . La unidad internacional (u) de insulina, consiste en la cantidad de insulina del Standard Internacional de Referencia , capaz de reducir la glucemia de ayuno de un conejo de 2 kg de peso, al nivel capaz de desencadenar convulsiones (glucemia: 45 mg por 100 ml.), en 5 hs. Los prepara-

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dos puros de insulina Zn cristalina, tienen una potencia de 25 a 30 U/mg. Preparados de Insulina. Fuentes de e laboracin. Insulina Bovina y Porcina: Clsicamente las insulinas que se utilizan tienen un origen bovino o porcino. La pureza de estas preparaciones es en la actualidad aceptable pero qumicamente difieren en algunos constituyentes de la secuencia de a.a.. La insulina bovina posee 3 diferentes componentes en la secuencia, los a.a. 8 y 10 en la cadena A y el a.a. 30 en la cadena B. La insulina porcina es mucho ms parecida a la humana ya que solo se diferencia en el a.a. 30 de la cadena B de la molcula. Las diferencia constitutivas mencionadas frecuentemente originan alteraciones inmunolgicas o de la accin farmacolgica.
RESISTENCIA A LA INSULINA I) PRIMARIAS INMUNOLGICAS: Anticuerpos antiinsulina(1/1000 pacientes) Anticuerpo antirreceptor insulina. NO INMUNOLGICAS: Insuli na anormal Metabolismo acelerado de la insulina. Disminucin del N* de R de insulina (auto rregul acin nega tiva). Disminucin de la afinidad de los R por la ins ulina. Alteraciones post-receptor de los mecanis mos efectores intracelulares. II) SECUNDARIAS a. Endocrinopatas: Hipertiroidismo Acromegalia - Gigantismo Enf. de Cushing Feocromocitoma b. Infecciones crnicas: TBC Septicemia (ej.estafilococcias) Endocarditis bacteriana Pielonefritis crnica. c. Hepatopatas graves Cirrosis Hemocromatosis Diabetes lipoatrfica d. Stress intenso: Gran ciruga

Politraumatismo grave Gran angustia, intensa depre sin endgena Grandes quemados.

Insulinas humanas: La insulina hum ana recombinante: es producto de la ingeniera g entica. El gen responsable de la sntesis de insulina ha sido aislado y clonado para su incorporacin al genoma de la E.coli. En cultivos este microorganismo produce y libera al medio proi nsulina humana, precursor que se purifica para la elaboracin final de grandes cantidades de insulina. La insulina humana tambin se prepara a partir de insulina porcina, reemplazando el a.a. 30 de la cadena B, alanina en el cerdo, por treonina, componente de la ins ulina humana. Este tipo de insulina se llama insulina humana sinttica o semisinttica . Las insulinas humanas sintti cas o recombinantes son esencialmente idnticas a la insulina producida endgenamente por el pncreas endcrino, no solo en su estructura sino tambin en su farmacologa. Adems son sustancialmente menos antignicas que las insulinas de origen animal y administradas por va subcutnea se absorben ms rpidamente, actan en menor perodo de tiempo y son de menor dur acin total. Estos parmetros farmacocinticos deben ser considerados cuando se efecte el cambio del tipo de insulina en los pacientes. La tecnologa DNA -recombinante ha sido tambin utilizada para producir anlogos de la insulina como la insulina monom rica (no forma dmeros ni hexmeros) dems rpida accin, distribucin y menor vida media y las insulinas de dura cin prolonga da, que se obtienen sustituyendo los a.a. terminales de la cadena B. Estas insulinas, tienen una vida m edia de ms de 24 hs. y no son ms antignicas. Los anlogos de la insulina an no tienen difusin en la teraputica clnica.

TIPOS DE INSULINA 1. Insulina Zinc- cristalina: Tambin llamada regular o de uso corriente, es de accin r pida y de corta duracin es la nica que puede usarse por va intravenosa , ya que se trata de cristales puros de insulina , muy solubles. Se obtiene con el agregado de cloruro de zinc a la solu-

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cin de insulina amorfa, al extracto inicial impuro. La insulina precipita en el medio buffer de fosfato adecuado. La solucin posterior, se realiza con el agregado de agua destilada. La insulina zinc- cristalina, se puede administrar por va S.C., o I.V. Produce una casi inmediata reduccin de

la glucemia, y su d uracin total es de 6 hs. aproximadamente.

Comienzo accin
1. Insulina duracin corta Insulina Zn cristalina Insulina semilenta 2. Insulina duracin interme dia Insulina isofnica o NPH Insulina Zn- globina Insulina lenta 3. Insulinas duracin prolongada Insulina Zn- protamina Insulina ultralenta

Mxima accin

Duracin Total

30 m 30 m
2 hs. 2 hs. 2 hs.

1h 1-2hs
6-8 hs 6-8 hs 6-8 hs.

6hs 12-16hs
18-24 hs 18-20 hs 24-30 hs

4-6 hs. 4-6 hs.

16 hs 16 hs

16 hs 16 hs

36 hs 36-48 hs

Como todas las insulinas (salvo la insulina humana r ecombinante), se obtiene a partir

de preparados de pncreas de animales, principalmente del bovino y del porcino.

2. Insulina Zinc-protamina: La insulina Zinc- cristalina pura, tiene el inconveniente de su corta duracin de accin, lo que obliga a realizar varias inyecciones en el da. Para obviar ste inconveniente se han preparado insulinas de accin prolongada usualmente insolubles, se administran en suspensin, y estn precipitadas al pH de los tejidos. La insulina zinc-protamina se prepara combinando la insulina inicial, amorfa, con una solucin de protamina en la proporcin de 1,25 mg de protamina por cada 100 U de ins ulina, fue desarrollada por Hagedon en 1936. Al pH de los tejidos (7.3) forma un precipitado floculento, una suspensin fina, se absorbe lentamente (a medida que las molculas de insulina entran en solucin) por lo que la duracin de la a ccin es prolongada y ms uniforme. Sus efectos metablicos se observan claramente a las 6 horas de su administracin y duran 36 hs. aproximadamente. Como este efecto puede ser demasiado prolongado y no controlar adecuadamente las necesidades dinmicas y cambiantes del metabolismo hidrocarbonado originado en las ingestas alimentarias, se propuso la utilizacin de mezclas de insulina de a ccin corta (zinc-cristalina) y de accin prolongada (zinc -protamina) que puedan a dministrarse en forma conjunta o separada.

La insulina Zc-protamina provee as de un nivel insulnico permanente y la insulina zinc-cristalina de los niveles nec esarios ante las ingestas ocasionales. 3. Insulina isofnica o NPH (Neutral protarine Hagedorn).: Es tambin una insulina zinc -protamina modificada, que contiene menos protamina que la anterior, 0,40 mg de protamina cada 100 U de insulina. El producto es una insulina de accin intermedia cuya duracin de accin es de 18-24 hs. Es una insulina muy til, de gran utilizacin, que tambin puede mezclarse con Zn-cristalina. 4. Insulina Zinc-Globina: Esta insulina se forma por la unin de insulina+globina y cloruro de Zinc: 38mg de globina y 0,3mg de cloruro de Zn por cada 100 U de insulina. Tiene una duracin intermedia de 1820hs. Aunque posee algunas ventajas, su uso fue reemplazado poco a poco por la insulina isofnica. 5. Insulinas lentas: (suspensiones de insulina Zinc) Estas insulinas son de mayor duracin de accin que la insulina regular, pero sin el agregado de ninguna sustancia proteica como la globina o protamina. La insulina zinc-cristalina se emplea en solu-

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cin cida (pH3.2). Las insulinas lentas se preparan a partir de la nsulina amorfa, i precipitadas con zinc y suspendidas en un pH 7.3, en un medio buffer diferente de acetato en vez de fosfato. Esto permite la obtencin de cristales de un tamao mucho mayor, que una vez inyectados s.c. se absorben lentamente. Se determin por otra parte que el tamao de los cristales es un factor que se relaciona directamente con la duracin de la accin. Cuando mayor es el tamao de los cristales, ms tarda en entrar a los tejidos en solucin y ms lenta es la absorcin. Existen dos v ariaciones del tamao de los cristales de la insulina que se denominaron respectivamente insulina semilenta e insulina ultralenta . La insulina semilenta: es una solucin de partculas finas de 2 micras de tamao y de accin algo ms lenta que la insulina zinc-cristalina. Su comienzo de accin es de 30 min. y la duracin total de 12 a 16 hs. La insulina ultralenta: consiste en una suspensin de cristales de un tamao mucho mayor de 10 a 40 micras con un alto contenido de Zinc. La suspensin que se obtiene, se absorbe muy lentamente por va s.c., de all la denominacin de ultralenta, con una duracin total de 36-48 hs. La insulina lenta: es una mezcla de dos insulinas precedentes en una proporcin de 30% de insulina semilenta y 70% de insulina ultralenta. Es un preparado de accin intermedia con una duracin de a ccin de 24-30 hs. FARMACOCINTICA La insulina solo puede administrarse por va parenteral (s.c. o i.v.) ya que tratndose de un polipptido se degrada en el aparato digestivo. La insulina Zinc-cristalina es la nica que puede administrarse por i.v. Los preparados insulnicos de accin intermedia o prolongada que en realidad no son soluciones sino suspensiones, nicamente pueden administrarse por va s.c., nunca por va i.v. La insulina circula en plasma enlazada a betaglobulinas. La vida media es de pocos minutos (10 min.aproximadamente) aunque sus efectos duran 4 hs. en general, ya

que las molculas de insulina se fijan a las clulas efectoras que poseen receptores especficos. La mayora de los tejidos, principalmente hgado y rin, metabolizan la insulina. El hgado produce un efecto metabolizador intenso en el primer paso de la droga. De un 20% al 50% de la insulina es metabolizada en el hgado en el primer pasaje. La enzima metabolizadora es la glutation-insulina-transhidrogenasa que produce la inactivacin de la insulina por reduc cin de los puentes de disulfuro y separacin de las dos cadenas polipeptdicas. En el hombre hay una produccin diaria de 40-50U de insulina. Se estima que en todo el pncreas endcrino existe habitualmente 200U. La concentracin plasmtica es de 20uU/ml pudiendo llegar a 50150 microunidades/ml despus de una estimulacin.

ACCIONES FARMACOLGICAS DE LA INSULINA 1. Metabolismo hidrocarbonado: La insulina estimula el trans porte de la glucosa desde el medio extracelular al interior de las clulas, a travs de las membranas celulares. Esto ocurre en msculo y tejido adiposo (adipocitos) pero no en hepatoc itos y por difusin facilitada. Al penetrar en las clulas, la glucosa se fosforila inmediatamente por accin de la glucoquinasa o hexoquinasa formndose glucosa-6fosfato, primer paso obligado del metabolismo. La insulina incrementa, posiblemente por induccin sinttica, el nmero de transportadores especficos de la glucosa y hexosas, necesarios para el mecanismo de la difusin facilitada, aumentando el ndice mximo de transporte. Tambin se ha postulado que la insulina produce una rpida translocacin de transportadores especficos de glucosa de un pool intracelular hacia la membrana celular En los hepatocitos las concentraciones intra y extracelulares de glucosa son similares y la insulina no influye significativamente en el transporte. La insulina estimula adems la actividad de las enzimas que interviene en la snte-

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sis de glucgeno (sistema glucgenosintetasa) en el msculo, tejido adiposo e hgado, incrementndose la glucogenognesis, el consumo de glucosa y la gluclisis. El aumento de la glucogenognesis ocurre tambin por un estmulo que produce la insulina de la actividad y de la sntesis de las enzimas glucoquinasa, piruvatoquinasa y fosfofructoquinasa. En el adipocito, la glucosa, cuyo transporte al medio intracelular fue incrementado por la insulina, se transforma en lpidos, glucgeno, o entra en el proceso glucoltico formando finalmente CO2. El estmulo del transporte de la glucosa en las membranas celulares parece ser s electivo ya que existen clulas como algunas neuronas cerebrales, glbulos ojos, r leucocitos, y clulas medulares renales que transportan la glucosa y en forma independiente de la insulina. La insulina inhibe tambin los mecanismos enzimticos responsables de la gluconeognesis disminuyndose as, la produc cin de glucosa. Ello ocurre principalmente en hgado (hepatocitos). Por todos estos mecanismos metablicos, el efecto neto de la insulina es de disminucin de la glucemia y de inhibicin de la glucosuria. 2. Metabolismo proteico y mineral: La insulina inhibe la gluconeognesis por inhibicin de las enzimas piruvato - carboxilasa, glucosa-6 fosfatasa, y fructuosa1-6- difosfatasa. La insulina estimula el transporte ac tivo de aminocidos a travs de las membranas celulares con un efecto final de tipo anablico, ya que tambin promueve la sntesis proteica e inhibe su degradacin matablica. La insulina favorece el ingreso de potasio a las clulas, e inhibe la salida de calcio. Tambin se demostr un aumento intracelular de magnesio y fosfatos inorgnicos. Aparentemente el estmulo de la incorporacin del potasio a las clulas ocurre por un estmulo de la Na+K+ ATPasa. El calcio y el potasio intracelular modulan el transporte de glucosa y aminocidos en la membrana celular y la actividad de las enzimas responsables de la glucogenognesis y la lipognesis. 3. Metabolism o lipdico:

Ha sido claramente demostrado que la insulina inhibe la lipasa especfica que interviene en la movilizacin de los cidos grasos e incrementa la sntesis de triglicridos. Por eso tiene un efecto lipognico e inhibidor de la liplisis. Por eso la insulina disminuye rpidamente la h iperlipemia de los estados diabticos y la produccin de cuerpos cetnicos en el hgado. En la diabetes, por el dficit de insulina, el hgado capta grandes cantidades de cidos grasos libres, que se producen por la accin lipoltica de las hormonas contrarreguladoras, como el glucagon o las catecolaminas y los oxida a acetilcoenzima A. Como la acetilCoA no puede seguir su camino metablico normal, por el desequilibrio hormonal, aumenta finalmente la fo rmacin de los cuerpos cetnicos: acetona, acetoacetato, y betahidroxibutirato, capaces de llevar a la acidosis (cetoacidosis), y a la c etonuria. Todos estos procesos metablicos alterados, presentados en la diabetes, resultan corregidos por la administracin de la ins ulina al inhibir de entrada la liplisis. 4. Otras acciones: La insulina disminuye los niveles de AMPc, por inhibicin de la adenilciclasa e incremento de la actividad de la fosfodiesterasa. Adems aumenta los niveles de GMPc. Acciones sobre aparato cardiovascular: Cuando a raz de los efectos de la insulina, se produce una hipoglucemia, el stress resultante origina una descarga de adrenalina que puede producir taquicardia y efectos cardiovasculares de tipo estimulante cardaco. Entre otras acciones parece provocar vasoconstriccin coronaria, pudiendo ocurrir angina de pecho, en pacientes con patologas coronarias. Acciones sobre el aparato gastrointest inal: La hipoglucemia puede desencadenar una estimulacin vagal, con aumento de la secrecin gstrica y de la activi dad motora. Estos efectos son bloqueados por la atropina. Resumiendo: Los efectos teraputicos de la insulina, que resultan en hipoglucemia, y mejora del metabolismo, se deben a los siguientes mecanismos.

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1- Incremento del transporte y consumo celular perifrico de glucosa. 2- Incremento de la glucogenognesis (estimula glucgeno sintetasa). Aumento de la gluclisis. 3- Inhibicin de la gluconeognesis. 4- Incremento de la lipognesis, e inhibicin de la liplisis, disminuyendo la cetognesis y la acidosis. 5- Incremento del anabolismo proteico, transporte e incorporacin celular de am inocidos y estmulo a la sntesis de protenas. Inhibe degradacin metablica. 6- Incremento de la concentracin celular de K, Ca, y Mg. 7- Inhibe la actividad y los niveles del AMPc y aumenta los de GMPc (el AMPc, activa las lipasas, las fosforilasas, e inhibe la glucgenosintetasa). 8- Estimulan la sntesis de DNA y RNA. Indicaciones de la insulina Las insulinas deben utilizarse teraputicamente en los siguientes estados diabticos: Insulinas de accin corta: ( insulina Zncristalina) Acidosis clnica diabtica, coma diabtico o hiperosmolar, en el postoperatorio inmediato e intraoperatoriamente, en pacientes diabticos, en mezclas con ins ulinas de accin intermedia o de accin prolongada. Insulinas de accin intermedia y prolongada: Diabetes infanto juvenil, (DMID o tipo I), diabetes del adulto (DMNID o tipo II), forma lbil, con tendencia a la cetosis; diabetes y embarazo; diabetes y variadas situaciones de stress, politraumatismos, infecciones graves ciruga, etc. Diabetes secundarias a pancreatopatas o endocrinopatas; Fallas primarias y secundarias a los hipoglucemiantes orales en pacientes diabticos tipo II. Efectos adversos de la Insulina a)Hipoglucemia: es el efecto adverso ms frecuente, sus consecuencias pueden ser muy graves por lo que todo p aciente que est bajo teraputica con insulina debe llevar una tarjeta o medalla que contenga la informacin de su tratamiento con insulina. Adems el paciente debe ser especialmente alertado sobre los sntomas y

signos prodrmicos o iniciales de la hipoglucemia, a fin de que rpidamente los reconozca y adopte las medidas pertinentes (ingestin de azcar o de alimentos muy dulces). En casos graves puede administrarse glucosa por va intravenosa. La hipoglucemia ocurre en el 10% de los pacientes que reciben insulina y en el 2530% de pacientes en regmenes intensivos de insulina. El 5% de las muertes de los diabticos puede ser atribudo a hipoglucemia. Las principales causas de hipoglucemia son: -1) Ejercicios fsicos excesivos e intensos. -2)Omisiones en las comidas, ayuno. -3)Dosis excesivas de insulina. Tambin los procesos de absorcin pueden ser variables en el tiempo en el mismo individuo o entre diferentes individuos con la misma dosis de insulina. As la absorcin es ms rpida y completa di la inyeccin de insulina se ejecuta en el tejido celular subcutneo de la piel del abdomen, que en otras regiones. Si se usan los miembros, la absorcin es ms rpida si se realizan ejercicios fsicos por mayor fl ujo sanguneo. El flujo sanguneo subcut neo tambin puede variar con la temper atura ambiente, el hbito de fumar (vasoconstric cin), masajes locales y la funcin muscular. El paciente tiene que saber que si no tiene apetito, o practic deportes con mayor intensidad que lo habitual, debe disminuir la dosis de insulina o sino ingerir alimentos aunque no los quiera. Los signos ms comunes son: hambre, debilidad, sudoracin, taquicardia, visin borrosa, cefaleas y temblores. Si el descenso de la glucemia es muy profundo, se observa mayor confusin e incoherencia, prdida del conocimiento, shock hipogl ucmico y coma. A veces, si la hipoglucemia es de rpida instalacin, puede aparecer convulsiones. La hipoglucemia puede afectar, sobre todo si es prolongada al SNC. El cerebro depende casi exclusivamente de la glucosa para su metabolismo oxidativo, por lo que pueden desarrollarse fenmenos neurotxicos permanentes por la hipoglucemia; hemiparesias, confusin permanente, ata-

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ataxia, corea, parkinsonismo, entre otros efectos. El coma hipoglucmico puede ser profundo, las pupilas estn dilatadas pero el reflejo fotomotor puede estar conservado. A veces el paciente no presenta sntomas prodrmicos de hipoglucemia, quizs por la falta de una adecuada reaccin adrenrgica individual o por estar recibiendo betabloqueantes, por ejemplo. Algunas drogas pueden potenciar la a ccin hipoglucemiante de la insulina: betabloqueantes, anestesia general, alcohol, salicilatos, tetraciclinas, EDTA y manganeso. La disminucin de la dosis de un glucocorticoide (como prednisona por ejemplo) que se administra concomitantemente, puede tambin desencadenar la hipoglucemia. Tratamiento de la hi poglucemia: El paciente que recibe insulina debe tener siempre acceso a unos gramos de azcar ante los sntomas prodrmicos de hipoglucemia, la ingestin de azcar neutralizar el cuadro inmediatamente. En el coma hipoglucmico el tratamiento de eleccin es la administracin i.v. de 20-50 g de glucosa. Si no fuera posible la alternativa puede ser 1 mg de glucagon por v.s.c.. Ante la rec uperacin de la conciencia, el paciente puede seguir con glucosa por va oral de acuerdo al monitoreo de la gluc emia. Si la reaccin hipoglucmica ocurre en pacientes que rec iben insulina de accin intermedia o prolongada, debe continuarse con la regulacin de la glucemia por largo tiempo, ya que pueden ocurrir recadas, e incluso nuevo coma. A mayor duracin del coma, el pronstico es peor. El estado de coma persistente , an despus del tratamiento puede deberse a edema cerebral y encefalopata. En estos casos puede indicarse manitol y glucocorticoides i.v. Los pacientes ancianos son particularmente susceptibles a padecer hipoglucemia como complicacin de la teraputica insulnica. b)Alergia: Un grado mnimo de alergia local se presenta en el 20% de los pacientes que reciben insulina. Se presenta luego de la primera semana de tratamiento, y usualmente desaparece en unas pocas semanas ms, aunque el tratamiento no se suspenda. Las reacciones consisten

en: prurito, enrojecimiento, tumefaccin ligera, calor y dolor en el lugar de la inyeccin, raramente aparecen reacciones ms graves. En el 1% de los pacientes pueden observarse urticarias generalizadas, edem a angioneurtico y ocasionalmente, ha sido descripta una reaccin anafilctica. Las reacciones alrgicas pueden ser evitadas con el uso de insulinas purificadas de bovino o porcino en vez de las mezclas de preparados o sustituyendo las suspensiones de zinc-insulina, por las que contienen protamina o globina. Puede ser necesaria la aplicacin de procedimientos de desensibilizacin por el alergista. c) Trastornos locales: Las inyecciones subcutneas repetidas de insulina en el mismo lugar, pueden producir reacciones en el tejido celular subcutneo, consistente en hipertrofia (lipomatosis), o atrofia del tejido graso (lipodistrofia), siendo sta ltima situacin ms frecuente. Para evitar estos efectos es conveniente rotar perm anentemente el sitio de la inyeccin, utilizando el mismo lugar solamente cada cuatro semanas. d) Otros efectos indeseables: Edema insulnico: sobre todo en cara y miembros. Desaparece espontneamente en 2-3 semanas y su causa no es conocida. Presbicia insulnica: Prdida de la acomodacin visual que se produce cuando la hiperglucemia es rpidamente controlada. Se le atribuye a cambios en las propiedades fsicas del cristalino, como resultado de la reduccin de los niveles de la glucemia. Usualmente desaparece en pocas semanas. e) Interacciones con beta bloqueantes: Un efecto adverso poco conocido puede ocurrir por interaccin de la insulina con beta bloqueantes, en caso de hipogluc emia. En esa situacin, una respuesta regulatoria es la secrecin de adrenalina por la mdula suprarrenal, que actuando sobre los receptores beta 2 de los hepatocitos, desencadena el proceso de la glucogenlisis y un incremento de la glucemia. Si los receptores beta, estn bloqueados por el propranolol o por otro beta bloqueante, esta respuesta no se produce, se incrementa la hipoglucemia, aumenta an ms la liberacin de adrenalina que desarrolla efectos cardiovasculares sobre los receptores alfa, pudiendo terminar en una crisis hipertensiva por vasoconstriccin intensa, va

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va alfa estimulacin. Si la hipoglucemia producida no es muy intensa, los beta bloqueantes pueden producir retardo o dem ora en la recuperacin de la glucemia por el mismo mecanismo. Otros efectos adversos de la terapia insulnica son la retencin de lquidos, el aumento de peso y la induccin de aterognesis. La fisiopatologa de la aceleracin de la ateroesclerosis en diabetes no es conocida claramente, varios estudios d emostraron el aumento de la incidencia de enfermedades macrovasculares aterognicas en diabticos y tambin se demostr una relacin de esta patologa con hiperinsulinemia. Ello, unido a las complicaciones microvasculares en diabticos const ituye un desafo a vencer en teraputica. HIPOGLUCEMIANTES ORALES El tratamiento d la diabetes fue favorae blemente modificado con el advenimiento de los hipoglucemiantes orales. Fue en el ao 1942, cuando Janbon u col., demostraron que ciertas sulfonamidas provocaban hipoglucemia en pacientes que padecan fiebre tifoidea.
CLASIFICACION DE LOS DERIVADOS DE LAS SULFONILUREAS I) De duracin corta: Tolbutamida (Artosin) *Glibenclamida (Daonil, Euglucon) Glipizida ( Minodiat) Gliquidona (Glurenor) Gliciclamida (Diaboral) II) De duracin intermedia: Acetoexamida (Dimelor) Glibormurida (Glutrid) *Glicazida (Diamicron) III) De duracin prolongada: *Cloropropamida (Diabinese) * Prototipos

miantes orales de mayor utilizacin clnica, designados como sulfonilureas

Otro tipo de sustancias, derivados de biguanidas , demostraron tambin importantes efectos hipoglucemiantes. La Fenformina , prototipo de este grupo, fue iintroducida en el ao 1957 en la teraputica farmacolgica. En los ltimos 10-15 aos, este grupo de drogas fue prcticamente dejado de lado, o utilizado con muchas restricciones, por el difcil manejo de su ms importante efecto adverso, la acidosis lctica. I) HIPOGLUCEMIANTES DERIVADOS DE LA SULFONILUREA Son compuestos sintticos derivados de las sulfonilureas, con sustituciones en los grupos urea y benceno. Mecanismo de accin de las Sulfonilureas: (SU) Los derivados de las sulfonilureas, son agentes que desarrollan efectos sobre el pncreas endcrino, estimulando la secrecin de insulina, efectos que parecen ser los ms importantes y una serie de acciones extrapancreticas, sobre las clulas que responden a la insulina, que resultan en una potenciacin o mayor eficiencia de la insulina. a. Efectos pancreticos: Los agentes sulfonilureas promueven una mayor secrecin de insulina por las clulas beta de los isl otes Langerhans. Para ello es evidente que debe existir en el paciente pncreas endcrino funcional, situacin que solo ocurre en pacientes diabticos tipo II.

La utilizacin prctica de este hallazgo no fue sin embargo aplicado hasta el ao 1955, poca en la que comienza una nueva era teraputica para la diabetes mellitus. En ese ao, se comenz a utilizar la sulfonilurea Carbutamida, para el tratamiento de la diabetes por sus acciones hipoglucemiantes. Sus efectos hepatotxicos, limitaron su uso, hasta que fue sintetizado el agente Tolbutamida, derivado, sin actividad antibacteriana, buena accin hipoglucemiante, y mucho menos txico que la Carbutamida, popularizndose su uso teraputico, como antidiabtico. Pertenece al grupo de drogas hipogluce-

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En estos pacientes la secrecin de insulina ante el estmulo del secretagogo ms importante, la glucosa, se encuentra alterada. Existe una prdida total de la primera fase de la secrecin de insulina, o respuesta insulnica rpida ante el estmulo i.v. con glucosa en las clulas b eta. Es decir que en sta forma clnica de la diabetes, la ms comn, se observa una inercia bioqumica inicial del pncreas endcrino en respuesta al estmulo con glucosa. En la diabetes tipo II, existe adems una resistencia perifrica a los efectos de la insulina, pero se conserva la respuesta insulnica tarda o de la segunda fase en la secrecin de insulina. Las drogas SU, desencadenan un estmulo en la liberacin de insulina en la primera fase o respuesta insulnica rpida, y no acta o lo hace escasamente en la s egunda fase o respuesta insulnica tarda. Este efecto insulinotrfico de las SU, s obre las clulas beta, fue demostrado tanto in v ivo como in vitro. El mecanismo insulino-secretor de las SU, parece haber sido determinado en la a ctualidad. Se demostr que las SU se unen a la membrana de las clulas beta e inhiben el eflujo o la salida del potasio de las clulas. El transporte de K al exterior se bloquea por inhibicin de la K ATP asa por las SU. En estas condiciones, las clulas beta, tienden a despolarizarse, y el Ca++ extracelular ingresa a la clula provocando la secrecin de insulina. El i n cremento del Ca++ intracelular y del C++, ligado a calmodulina, produce una contraccin de los microtbulos y microfilamentos, induciendo un movimiento (emiocitosis) de los grnulos secretorios de insulina, al espacio extracelular y capilares sanguneos . Este efecto es muy evidente en las administraciones iniciales agudas de las SU, observndose un incremento de la insulinemia y de la concentracin sangunea del pptido G. En los pacientes diabticos tipo II, luego de 6 semanas de tratamiento con SU, ya no se observa, al contrario del perodo inicial, un incremento importante de la insulinemia, pero los efectos hipogluc emiantes persisten. En este perodo, se observa una potenciacin o incremento de los efectos perifricos de la insulina, es decir, alcanzan su desarrollo los efe ctos extrapancreticos de las SU.

b. Efectos extra pancreticos: El tratamiento crnico, con cloropropamida y otras SU, resulta en una normalizacin del test de tolerancia a la glucosa, aunque los niveles plasmticos de la insulina no se incrementan en la misma proporcin inicial. Por eso es razonable pensar en la existencia de acciones extrapancreticas de las SU. c. Efectos sobre los receptores de insulina: En tratamientos crnicos con SU, se demostr un aumento del nmero de receptores de insulina en las clulas blanco. Este efecto puede ocurrir por mecanismos indirectos relacionados con los niveles plasmticos de insulina, tal vez de regulacin celular, y tiende a explicar el aumento de la eficiencia perifrica de la insulina. Se ha postulado, p ara explicar este fenmeno celular, que las SU, inhiben la enzima transglutaminasa, que se e ncuentra ligada a la superficie interna de la membrana celular. La inhibicin de esta enzima, disminuye o previene la internalizacin de los receptores (posiblemente de aquellos no ligados con insulina), evitando la disminucin del nmero de receptores en la superficie celular. La transglutaminasa, no es una enzima especfica de los receptores de insulina, tambin existe en receptores de otras hormonas polipeptdicas que pueden alterarse en su respuesta celular. d. Efectos sobre los mecanismos post receptor: A consecuencia de la administracin de SU, se observa una nhibicin i de la liplisis celular con disminucin del nivel de cidos grasos libres y cuerpos cetnicos y aumento consecutivo de la ox idacin de la glucosa. Este efecto podra ocurrir por inhibicin de la trigliceridolipasa. Tambin se observ una inhibicin de los mecanismos de la gluconeognesis y una potenciacin de los efectos de la insulina sobre el transporte de glucosa a las clulas (principalmente en la clula muscular), aumentando la captacin y la oxidacin de la glucosa. Se ha postulado, adems, que las SU, pueden producir un desplazamiento de la insulina de su unin con las protenas plasmticas transportadoras, aumentndose la porcin libre de la insulina circulante. Otro efecto sugerido en pacientes diabticos tipo II, es lasupresin o inhibi-

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cin de la secrecin del glucagon y somatotrofina, hormonas hiperglucemiantes. Farmacocinetica de las sulfonilureas: Absorcin: Se absorben rpidamente en los tramos altos del intestino delgado. Hay, sin embargo, diferencias sustanciales interindividuales en la velocidad de absorcin de los distintos agentes, y para algunas SU, como la Glicazida, se observ tambin diferencias intraindividuales. De ello depende en parte, la biodisponibilidad de las SU, y la concentracin plasmtica mxima (tiempo para alcanzar la concentracin plasmtica ms elevada, luego de su adminis tracin oral). Circulacin y distribucin: Todas las SU, se ligan en alto porcentaje a las protenas plasmticas, principalmente las albminas (70 % al 99%). Pueden ocurrir interacciones entre drogas que usan el mismo transportador, sulfas antibacterianas, por ejemplo, provocndose un desplazamiento e incremento de la fraccin libre de SU, y la posibilidad de una hipoglucemia. Metabolismo: Las SU sufren un importante metabolismo heptico,excepto la cloropropamida que se metaboliza escasamente. Algunas SU se metabolizan por acetilacin, otras por oxidacin, carboxilacin o hidrlisis. Por ejemplo la glibenclamida es convertida en hgado en 2 metabolitos hidroxilados con poca o ninguna actividad hipoglucemiante. En cambio el cloropropamida se metaboliza en menor proporcin por oxidacin e hidroxilacin. Excrecin: La mayor v a de excrecin es la renal, tanto de los metabolitos como las SU *inalteradas, con excepcin de la gliquidona que es principalmente excretada con la bilis. La cloropropamida es la SU de mayor duracin de accin y de mayor vida media plasmtica y de eliminacin. Eficacia clinica, dosaje y esquemas de administracion De acuerdo con su mecanismo de accin y la farmacocintica, es razonable y por lo tanto recomendado, administrar los SU 30 a 45 minutos antes de las comidas. De esa manera el estmulo de la secrecin de insulina ocurrir al mismo tiempo que el aumento de la concentracin de glucosa en plasma. Es una prctica habitual la

administracin de 2 o 3 dosis di arias para las SU de corta duracin (glibenclamida) y de una dosis diaria, o de da por medio para la cloropropamida, que es la de accin ms intensa por su efecto prolongado. Es por eso que el efecto colateral hipoglucemia, se observa con mayor frecuencia con cloropropam ida. Pueden existir fallas primarias o secundarias en la respuesta farmacolgica a las SU. Las mismas dependen de la correcta seleccin de los pacientes a recibir sulfonilureas (diabticos tipo II, estables, sin tendencia a la cetoacidosis). La falla secundaria ocurre cuando existiendo de entrada una buena respuesta a la SU, posteriormente el efecto desaparece reapareciendo la hiperglucemia con agravacin del cuadro diabtico, que no mejora aunque se incrementen las dosis. El mecanismo ms aceptado de este fenmeno es el de la falta de respuesta de las clulas beta a la accin de la insulino secretora de las SU, aunque tambin pueden existir otros mecanismos (Induccin enzimtica y metabolismo acelerado de las SU, incremento de su excrecin renal, entre otros). Efectos adversos de las su lfonilureas Como para todas las drogas que deben administrarse crnicamente, con las SU debe considerar se la posibilidad de desarrollo de efectos adversos.
PARAMETROS FARMACOCINETICOS DE LAS SULFONILUREAS C.max t hs %unin hs prot.pla sm Glibenclam i1-2 1.5-3 99 da Glipizida 1.5 1-5 98 Tolbutamida 3-4 3.20 96 Glicazida 2-8 6-15 90 Glibornurida 2-4 5-12 95 Gliquidona 2-3 10-20 99 Acetohexa1-5 2-8 75 m ida Cloropropa2-8 30-48 70 m ida

1. Hipoglucemia: es un efecto predec ible, frecuente en diabticos tratados con SU, que puede ser muy grave. Ocurre por un exceso de accin farmacolgica (estmulo de la secrecin de insulina) por sobredosis o falta de ingesta o ejercicios fsicos intensos. El riesgo de que la aparicin de una hipoglucemia severa se ni

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crementa con la edad y debe ser tratada enrgicamente ya que la mortalidad es alta (11%). La hipoglucemia se puede presentar con cualquier sulfonilurea pero es ms frecuente con los de accin prolongada o intermedia, cuya accin puede continuar y la hipoglucemia repetirse despus de ser tratada. La hipoglucemia por exceso de accin farmacolgica tambin se observa con frecuencia en p acientes con insuficiencia renal o heptica, por razones farmacocinticas (alteraciones en la excrecin o el metabolismo).

2. Diabetes y embarazo. 3. Diabetes tipo II con tendencia a la cetoac idosis. 4. Acidosis y coma diabtico. 5. Diabetes y cir uga mayor. 6. Diabetes y stress intensos: politraumatismos, infecciones graves, excitacin ps icomotora.

7. Otras reacciones.: Como las sulfonilureas atraviesan fcilmente la barrera placentaria tienen potencialidad teratognica. Tambin se observ un incremento de la incidencia de hipotiroidismo clnico y alteraciones o vicios de refraccin, tambin observados con el tratamiento insulnico posiblemente debido a modificaciones osmticas del cristalino.
INTERACCIONES ENTRE SULFONILUREAS Y OTRAS DROGAS FARMACOS Mecanismo Diurticos tiazdiInhiben liberacin cos, de eficacia y de insulina diazxido. Glucocorticoides Actividad hipe rglucemiante intrnse ca Rifampicina Aumenta metabolismo heptico (induc.enzim.) Fenobarbital Idem (induccin enz) beta adrenrgicos aumenta glucoge (adrenalina, efedrinlisis y na, terbutalina, salgluconeognesis butamol) Hidantonas Inhiben la libera cin de insulina

2. Hipersensibilidad y ale rgia: Consiste en erupciones urticarianas, eritematosas o pruriginosas en piel. Alguna vez se observ el sndrome de Lyell, epidermlisis txica hiperergica con SU, un cuadro sumamente grave. Ocasionalmente se ha descripto fotosensibilizacin. 3. Trastornos gastrointestinales: Posiblemente por irritacin local, nuseas, vmitos, diarrea y raramente hemorragias digestivas. 4. Trastornos hepticos (hepatotoxicidad): Puede haber movimientos de enzimas hepticas, fosfatasas, as ociados a reacciones de hipersensibilidad hasta ictericia de tipo mixto (hepatocelular y colestsica). Parece ser ms frecuente con cloropropamida. 5. Reaccin disulfirmica: Se produce en algunos pacientes tratados con sulfonilureas, especialmente con cloropropamida, luego de la ingestin de alcohol, (an con pequeas cantidades). Consiste en palpitaciones, cefaleas, hipotensin, rubicundez de la cara, opresin precordial. Puede durar una hora o ms y su mecanismo sera similar al que desarrolla el disulfiram, es decir inhibicin de la enzima aldehdo deshidrogenasa y acumulacin de acetaldehido que es txico. 6. Reacciones hematolgicas: Se ha observado el desarrollo de agranulocitosis, reacciones ms graves con el uso de hipoglucemiantes orales. Tambin anemia aplstica, aplasia medular, anemia hemoltica y prpura tromboc itopnica.
CONTRAINDICACIONES SULFONILUREAS 1. Diabetes mellitus insulino dependiente o tipo I.

I-,HIPOGLUCEMIANTES DERIVADOS DE LA BIGUANIDA Son un grupo de hipoglucemiantes, no relacionados con las sulfonilureas. Provienen de la unin de dos molculas de guanidina. Los ms importantes agentes son: a. Fenetilbiguanida o fenformina (DBI) b. Butilbiguanida o buformina c. Dimetilbiguanida o metformina. En la actualidad la metformina es la biguanida en uso ms frecuente, la fenfo rmina y buformina han sido retiradas del mercado farmacutico en muchos pases. Mecanismo de accin: Estas drogas, no actan a travs de las clulas del pncreas endcrino. No ejercen efectos en personas normales, y parecen requerir la presencia de alguna concentracin de insulina para ejercer su accin.

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Se han sugerido varios mecanismos para explicar los efectos hipoglucemiantes : a) Inhibicin del transporte y absorcin de los azcares, a nivel intestinal. b) ncreI mento de la utilizacin de glucosa e inhibicin de la gluconeognesis, lo que produce un aumento en la sangre de alanina, glicerol, y ac. lctico. El ac. lctico, es transportado al hgado para su transformacin en glucosa a travs del ciclo de Cori. Las biguanidas compiten en este proceso, ocasionando mayores aumentos del ac. lctico, en sangre. c) Incremento de gluc lisis anaerbica: este fenmeno ocurrira por, o , coincidentemente con una inhibicin de la respiracin celular, bloqueo de
DR OG AS Q UE P OTEC IAN LA A CCI N HIP OGLUC EM IA NTE D E LAS S ULFO NILURE AS FARMACOS Mecanismo Sulfonamidas. compiten por la unin a prot. plasm. y des plazan SU Fenilbutazona idem adems inhiben excrecin r enal Cloramfenicol Inhibe metabolismo heptico cumarnicos Idem beta bloqueantes Inhibe respuesta adre nalnica, inhibe metab hepatico Antidepresivos tric- no bien conocido clicos Ketoconazol Inhibe citocromos hepticos cimetidina idem + disminucin flujo sanguneo

La concentracin normal del ac. lctico en sangre es 1.0 mM. por litro y se considera que existe una acidosis lctica con niveles de 7 mM/l, o ms. Farmacocintica: La fenformina, se absorbe adecuadamente en el tracto gastrointestinal. Su vida media es de 3 hs, se metaboliza en el hgado por hidroxilacin (el metabolito es la hidroxifenetil-etilbiguanida). Tambin por eliminacin del grupo fenetil. Una fraccin importante se excreta por orina en forma inalterada. Efectos adversos: Son relativamente fr ecuentes, sobre todo los de tipo gastrointestinal, anorexia, nuseas, vmit os, gastritis, diarrea, sabor metlico, dolores clicos. El efecto ms peligroso, es la ac idosis, que alcanza una mortalidad de hasta el 50%, ello determin que las b iguanidas fueran prohibidas en numerosos pases. En presencia de acidosis debe suspenderse la administracin de biguanidas, tratar la acidosis, incluso aplicar hem odilisis si fuera necesario para controlar el pr oblema. Los sntomas clnicos de comienzo son naseas, v mitos, diarrea. La metformina es la droga que produce menos acidosis lctica entre las biguanidas. Por esta razn, las biguanidas estn absol utamente contraindicadas en caso de insuficiencia heptica y/o renal. Las biguanidas tambin deben contraindicarse en pacientes con funcin cardiovascular alterada, en caso de insuficiencia coronaria e infarto de miocardio.Bien controlada su administracin por un diabetlogo, ampliamente conocedor del mecanismo de accin de estos agentes, las biguanidas pueden todava ocupar un lugar en el arsenal teraputico de la diabetes, sobre todo en diabticos obesos, aunque la tendencia actual, es de abandonar su utilizacin clnica-farmacolgica.

la fosforilacin oxidativa, y del trasporte de energa (disminucin del ATP), esto trae como consecuencia un aumento de los mecanismos metabl icos de la gluclisis anaerbica, y aumento paralelo del ac. lctico. Como puede observarse, la accin hipoglucemiante es multifactorial, no bien conocida y coincidente con un aumento del ac. lctico en sangre, que suma importante efecto adverso.

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