QUMICA FARMACUTICA I 2007 LISTA DE EXERCCIOS - RESPOSTA

1 Explique o princpio usado para planejar frmacos antineoplsicos seletivos? Os antineoplsicos so em sua maioria frmacos anticrescimento, planejados na suposio de que as clulas cancerosas multiplicam-se (sofrem mitose) sempre mais rapidamente do que todas as clulas normais. Entretanto, eles atingem tambm clulas normais, tais como clulas do sistema hematopoitico, mucosa interna, mucosa oral, folculos capilares e pele. Devendo-se a isso a toxicidade. 2 Cite e explique os problemas da quimioterapia antineoplsica: Objetivo = erradicar todas as clulas malignas sem afetar as clulas normais Problemas: A - As diferenas bioqumicas e morfolgicas entre as clulas normais e cancerosas so mnimas. Toxicidade B As clulas neoplsicas no so verdadeiramente estranhas ao hospedeiro. Geralmente, no suscitam respostas imunolgicas. Exceo em certos casos. C As clulas cancerosas desenvolvem resistncia muito rapidamente aos antineoplsicos. Uso da terapia combinada. D Alguns tumores so pobremente irrigados pelo sangue, dificultando o aceso dos frmacos. Uso de tcnicas de infuso e perfuso regionais. E Dificuldade em avaliar a utilidade teraputica de frmacos potenciais. Resultados de animais no podem ser extrapolados pata os seres humanos. F Os antineoplsicos produzem efeitos colaterais muito graves. G Sob certas condies, os agentes antineoplsicos conhecidos, se no todos, so tambm carcinognicos

3 - Classifique os frmacos antineoplsicos segundo sua estrutura qumica, citando um exemplo de cada classe Agentes alquilantes mostardas nitrogenadas - Ex: ciclofosfamida nitrosurias Ex: carmustina sulfonatos de alquila Ex: bussulfano triazenos Ex: dacarbazina Antimetablitos anlogos do cido flico Ex: metotrexato anlogos de pirimidinas Ex: fluoruracil anlogos de purinas - Ex: mercaptopurina Compostos de platina Ex: cisplatina Antibiticos - Ex: bleomicina; dactinomicina; daunorrubicina; doxurrubicina; mitomicina Produtos vegetais alcalides da vinca Ex: vincristina, vinblastina podofilotoxinas Ex: etopsido , tenipsido taxanos Ex: paclitaxel, doxetacel Hormnios e anlogos Adrenocorticides- Ex: dexametasona, prednisona Estrognios Ex: dietilestilbestrol, fosfestrol Progestagnios- Ex: acetato de medroxiprogesterona, megestrol Antiandrognios- Ex: flutamida, nilutamida, bicalutamida Antiestrognios e inibidores da aromatase Ex: anastrazol, letrozol Anlogos de gonadorrelina Ex: acetato de leuprolilda, acetato de gosserrelina Anlogos da somastatina Ex: lanreotida, octreotida Diversos tretinona e aliltretinoina (Inibe proliferao celular de clulas hematopoiticas, incluindo as leucemias mielides humanas) 4 Considerando o agente alquilante abaixo, explique a importncia de sua estrutura para a ao antineoplsica. Esquematize a ativao e o mecanismo de ao.
Cl O P N NH Cl

Ciclofosfamida (alquilante antineoplsico) Os alquilantes so doadores de radicais alquila. So frmacos que aps ativao formam ligao covalente cruzada com a dupla hlice do DNA, RNA e inibem a sntese protica.

Esquema da ativao:

O mecanismo geral de ativao destes frmacos envolve ciclizao intracelular para formar um carboction que pode transferir um grupo alquila para um constituinte celular. Em adio a alquilao, um mecanismo secundrio pode ocorrer com as nitrosourias, o qual envolve carbamoilao de resduos de lisina de protenas atravs da formao de isocianatos. O carboction reage com uma base, tal como o N7 da guanina no DNA, produzindo uma purina alquilada. Alquilao de um segundo resduo de guanina, resulta em ligao cruzada entre alas do DNA. Agentes alquilantes

Metabolismo da ciclofosfamida

5 Com relao ao metotrexato, justifique a atividade antimetablica, com base em sua estrutura. Explique a seletividade de ao e a afinidade enzimtica.
H2N N N

N N

R N H N O HO O O OH

X
cido flico X = OH R = H R = CH3 metotrexato X = NH2

ANTINEOPLSICO ANTIMETABLITO (ANTAGONISTA METABLICO) -

O metotrexato um antimetablito do cido flico, tendo a estrutura muito parecida, um anlogo estrutural, que interrompe a sequncia de reaes, na via de sntese do cido flico, inibindo a diidrofolato redutase e a timidilato sintase. A seletividade se deve ao fato de que a clula cancerosa, por estar em diviso mais acelerada, tem avidez pelo cido flico. O metotrexato tem tambm afinidade 3.000 a 100.000 vezes maior pela enzima. 6 - Os derivados de platina exercem sua ao aps ativao de sua estrutura. Explique onde e como eles se ligam ao receptor.

H3 N H3 N

Pt

Cl Cl

H 3N H 3N

Pt

O O O

cisplatina

carboplatina

Complexos de platina Aps ativao ligam-se ao DNA, particularmente ao N7 da guanina, formando ligaes cruzadas intra e inter no DNA. Como resultado ocorre inibio da replicao e transcrio do DNA e quebras na hlice O stio principal de interao o N7 da guanina, mas interao covalente tambm pode ocorrer com adenina e citosina. Os complexos de platina parecem apresentar interao sinrgica com outros antineoplsicos. 7 Os frmacos abaixo so de primeira linha no tratamento de cncer da
prstata , como adjuvante ou na terapia de metstase. Com base em sua estrutura, explique o mecanismo de ao a nvel molecular.
F O HN CH3 CH3 CF3 NO2 flutamida NO2 bicalutamida HN CH3 CF3 NO2 nilutamida O OH SO2 H3C O N CH3 H N O

CF3

Antiandrognios Inibidores competitivos dos estrgenos, ligando-se ao seu receptor e induzindo tambm mudanas na forma tridimensional do receptor e inibindo sua ligao ao elemento responsivo de estrgenos no DNA. Consequentemente, inibem o crescimento autcrino de clulas tumorais, capturando-as em G1 e diminuem a produo local de fator de crescimento pelos tecidos circundantes. Flutamida aprovada pelo FDA, e, 1989, para tratamento de carcinoma da prstata metasttico. O tratamento mais eficaz quando usada simultaneamente com agonistas de LHRH, tais como acetato de leuproida.